Papel de los biomarcadores de estrés renal urinario para el reconocimiento temprano de lesión renal aguda subclínica en pacientes críticamente enfermos con COVID-19 Ⅲ

4. Discusión

Al ingresar al hospital, una gran fracción de pacientes tenía signos subclínicos dedisfunciones renaleseso aún no lo hizoconstituir IRA. Durante los días siguientes, la IRA se convirtió en una complicación común en nuestros pacientes, afectando al 49% durante la hospitalización. Esta frecuencia fue similar a la observada en estudios anteriores, reportándose IRA en el 50% de los pacientes con COVID-19 en la UCI [2]. Descubrimos que [TIMP-2] × [IGFBP7] mayor o igual a 0,2 (ng/mL)2/1000 era un factor de riesgo de IRA. Además, el análisis de supervivencia indicó que el tiempo hasta la IRA fue significativamente más corto en individuos con mayor [TIMP-2] × [IGFBP7]. Hasta donde sabemos, pocos estudios han examinado el rendimiento de los biomarcadores para la predicción de la aparición de IRA en pacientes críticos con COVID-19. Un pequeño estudio informó que los pacientes con IRA asociada a COVID-19-y niveles altos de [TIMP-2] × [IGFBP7] tenían más probabilidades de progresar a la terapia de reemplazo renal que aquellos con IRA pero con niveles bajos de [TIMP{ {16}}] × [IGFBP7] [16]. Nuestros hallazgos están en línea con informes anteriores, que describen niveles elevados de [TIMP-2] × [IGFBP7] como predictores de resultados adversos en diversas condiciones clínicas, por ejemplo, muerte, diálisis o progresión a IRA grave en pacientes con shock séptico. [17]; IRA en pacientes después de una cirugía mayor [18]; riesgo inminente de IRA en pacientes críticos [7]; y IRA en pacientes tratados con platino en la UCI [19]. El mecanismo que se propone es que despuésdaño inicial, IGFBP7 y TIMP-2 se expresan en células tubulares. IGFBP7 aumenta directamente la expresión de p53 y p21, y TIMP-2 estimula la expresión de p27, lo que lleva a una detención transitoria del ciclo celular G1, previniendo la división de las células dañadas [5]. Por lo tanto, dado que la detención del ciclo celular G1 es una respuesta común al daño tubular, estos biomarcadores pueden reflejar mejor el daño independientemente de la etiología. TIMP-2 se expresa y secreta preferentemente por células del origen del túbulo distal, mientras que IGFBP7 se expresa igualmente en todos los tipos de células del túbulo pero se secreta preferentemente por células del origen del túbulo proximal. En el tejido renal humano, se observó una fuerte tinción de IGFBP7 en la región del borde en cepillo luminal de un subconjunto de células del túbulo proximal, y TIMP-2 se tiñó intracelularmente en los túbulos distales [20]. La [TIMP-2] × [IGFBP7] urinaria inducida por IRA también se ha atribuido a una mayor filtración, una disminución de la reabsorción tubular y una fuga urinaria de ambas moléculas en las células del túbulo proximal [21].

¿CUÁNTO TIEMPO TARDA EN FUNCIONAR CISTANCHE?

La combinación de [TIMP-2] × [IGFBP7] tuvo el mejor rendimiento paraPredicción de IRAen valores superiores a 0.2 (ng/mL)2/1000. Este límite se basó en el comportamiento general de los biomarcadores en los pacientes estudiados aquí. Sin embargo, en otros estudios se han informado diferentes puntos de corte para estos biomarcadores, por lo que grupos específicos de pacientes pueden requerir la identificación de valores de corte óptimos en función de sus respectivos valores de AUC, sensibilidad, especificidad, VPP, VPN y precisión. Los valores de corte pueden verse afectados por la gravedad de la IRA. Es decir, se pueden encontrar puntos de corte más altos en pacientes con IRAetapas 2 y 3, y se pueden encontrar puntos de corte más bajos en pacientes conIRA etapa 1oIRA subclínica.Además, la IRA es un síndrome complejo que involucra una serie de vías celulares y moleculares complejas, y los diferentes límites pueden reflejar diferencias mecanísticas entre las diversas etiologías de la IRA [5]. Se cree que los mecanismos fisiopatológicos de la IRA en COVID-19 son multifactoriales, incluidas respuestas inmunes e inflamatorias sistémicas inducidas por una infección viral, hipoxia tisular sistémica, perfusión renal reducida, daño endotelial e infección epitelial directa con SARS-CoV. -2 [22].

En nuestra cohorte, el tiempo hasta la IRA fue significativamente más corto en individuos con NGAL mayor o igual a 45 ng/mL que en aquellos con<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23]. 

Contrariamente a nuestros hallazgos, un estudio de cohorte reciente encontró que NGAL urinaria > 150 ng/mL predijo el diagnóstico, la duración y la gravedad de la IRA y la lesión tubular aguda, así como la estancia hospitalaria, la diálisis, el shock y la muerte en pacientes con COVID agudo. -19 [24]. Los resultados contrastantes pueden explicarse por el hecho de que algunos pacientes en ese estudio probablemente tenían IRA cuando se recolectaron las muestras de orina, mientras que solo incluimos a pacientes sin IRA en el momento de la recolección de la muestra de orina. Por lo tanto, el valor mediano de NGAL en el grupo de IRA (50,2 ng/ml) y el punto de corte seleccionado (45 ng/ml) fueron mucho más bajos en nuestros pacientes ya que tenían IRA subclínica. Además, no está claro si una mayor proporción de sus pacientes tenían IRA en estadio 2 y 3, mientras que la mayoría de nuestros pacientes desarrollaron IRA en estadio 1 en los días siguientes. Esto es relevante porque ese estudio también informó una correlación entre los niveles de NGAL en orina y la gravedad de la IRA. En otro estudio reciente, NGAL también se encontró como un factor de riesgo independiente de IRA en pacientes con COVID-19, pero ese estudio también incluyó a algunos pacientes que ya tenían IRA cuando se recolectaron las muestras de orina [25]. Por lo tanto, sugerimos que en pacientes con COVID-19, los valores de corte de NGAL más altos parecen ser útiles para predecir la progresión de la IRA, pero no la aparición de la IRA. Sin embargo, dado que el número de pacientes en nuestro estudio fue realmente pequeño, no descartaríamos el posible valor predictivo independiente de NGAL que tal vez podría haberse revelado al agregar más pacientes. Independientemente de los valores de corte seleccionados, nuestros hallazgos están en línea con un estudio que informó niveles de NGAL significativamente más altos en pacientes con COVID-19 sin evidencia de IRA en la presentación que posteriormente desarrollaron IRA en estadios 1 a 3 dentro de los siete días posteriores al ingreso. en comparación con aquellos que no desarrollaron IRA [26]. En contraste con nuestros hallazgos, la NGAL urinaria, pero no [TIMP-2] × [IGFBP7], predijo de forma independiente la IRA en una cohorte de pacientes cirróticos descompensados, lo que sugiere que se deben usar diferentes biomarcadores en diferentes grupos de pacientes [27] .

El análisis de supervivencia indicó que la mortalidad fue más frecuente en pacientes que desarrollaron IRA persistente durante la hospitalización. El concepto de que el tiempo también debe considerarse en la descripción de la IRA y no solo la gravedad se demostró en un estudio que informó que la duración de la IRA después de la cirugía se asoció de forma independiente con la mortalidad hospitalaria después de ajustar por la gravedad de la enfermedad [28]. La IRA transitoria puede reflejar una reducción temporal de la función renal sin daño estructural, mientras que la IRA persistente reflejaría daño tubular estructural [29]. Según estas observaciones, la IRA persistente se ha convertido en un criterio de valoración relevante en estudios posteriores y se ha asociado sistemáticamente con la mortalidad [30].

Dado que estudiamos a pacientes con función renal normal al inicio del estudio, las conclusiones de este estudio pueden no ser aplicables a pacientes con insuficiencia renal aguda o crónica. Desafortunadamente, esta es la desventaja de los biomarcadores renales, que proporcionan una excelente predicción de la evolución de la IRA en pacientes con riñones previamente intactos, pero tienen un valor limitado en pacientes con enfermedad renal preexistente. El uso de biomarcadores tiene algunas limitaciones y se debe considerar que su valor para la predicción de IRA se limita a pacientes críticos. Cuando se utiliza en pacientes de bajo riesgo, la tasa de falsos positivos puede aumentar. Cuando se utiliza antes de que haya ocurrido una exposición perjudicial, la prueba no pronosticará la IRA. Del mismo modo, es posible que la prueba no siga siendo positiva durante mucho tiempo después de la lesión [3]. Si se obtienen resultados positivos, se debe interpretar la prueba junto con otros factores clínicos y se debe considerar la consulta a nefrología. Cuando se utilizan correctamente, las intervenciones guiadas por biomarcadores son útiles en la prevención de la IRA. Esto se demostró en un ensayo clínico que incluyó pacientes de alto riesgo, definido como [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3 urinario sometidos a cirugía cardíaca. En ese estudio, la implementación de las pautas KDIGO, que consisten en la optimización del estado del volumen y la hemodinámica, evitar fármacos nefrotóxicos yprevención de la hiperglucemia, resultó en una reducción del riesgo absoluto del 16,6% en la incidencia de IRA en comparación con la atención estándar [31].

Una limitación importante de nuestro estudio fue el pequeño tamaño de la muestra. Otra limitación del estudio fue que no se incluyeron en el estudio pacientes con expedientes clínicos incompletos o aquellos que fueron trasladados a otros hospitales por la escasez de camas UCI, lo que puede representar un sesgo de selección. Teniendo en cuenta que las definiciones estandarizadas de IRA se basan en la Crs y la producción de orina [32], la inaccesibilidad a los registros de enfermería que están restringidos a las áreas de COVID-19 representa una limitación importante del estudio porque la producción de orina no se utilizó para el diagnóstico de IRA. y la scr no se ajustó para el equilibrio de líquidos. Vale la pena mencionar que ambos grupos tenían valores medianos similares de sCr inicial, pero creemos que las diferencias entre grupos podrían explicarse por el hecho de que en el grupo con IRA, los valores de sCr estaban más dispersos, los rangos intercuartílicos eran más amplios y los individuos eran mayores. Los pacientes con IRA tenían niveles más altos de urea, pero no pudimos excluir la depleción de volumen en este grupo. La falta de mediciones de Cr inicial prehospitalaria también fue una limitación del estudio porque los valores de Cr inicial eran una estimación. Una limitación adicional del estudio fue que nuestro estudio se realizó en un centro nacional de referencia para enfermedades respiratorias que recibía desproporcionadamente más pacientes con COVID grave-19, y esto representa una fuente potencial de sesgo de derivación.

5. Conclusiones

Los valores elevados de [TIMP-2] × [IGFBP7] urinario fueron factores de riesgo de IRA y la IRA persistente fue un factor de riesgo de mortalidad. Estos biomarcadores, junto con la información clínica, fueron útiles para la identificación de IRA subclínica en pacientes críticos con COVID-19. El papel de biomarcadores adicionales y sus posibles combinaciones para la detección temprana de IRA en pacientes críticos con COVID-19 aún debe explorarse en grandes ensayos clínicos. Deben reducirse las causas evitables de IRA.

Contribuciones de los autores: Conceptualización, GC-A.; metodología, LF-H.; software, RO-O.; validación, MC-L.; análisis formal, IL-R.; investigación, NC-D.; recursos, AP-P.; curación de datos, MG-N.; redacción del borrador original, CA-dlB y PF-C.; redacción-revisión y edición, CA-dlB; visualización, DE-I., YL-V., EP-I., CA-dlB y S.Á.-R.; supervisión, PMDR-E.; administración de proyectos, GC-A.; adquisición de financiación, S.Á.-R. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito. Financiamiento: Este trabajo fue apoyado por fondos del Gobierno Mexicano (Programa Presupuestal P016, Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación). Declaración de la Junta de Revisión Institucional: El estudio se realizó de acuerdo con las pautas de la Declaración de Helsinki y fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (Aprobación No C26-20; 21 de mayo de 2020). Declaración de consentimiento informado: Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos involucrados en el estudio. Declaración de disponibilidad de datos: Todos los datos generados y analizados durante este estudio se incluyeron en un archivo de materiales complementarios (archivo S1 de datos sin procesar). Conflictos de intereses: Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses.

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