Seguridad de la lubiprostona en pacientes pediátricos con estreñimiento funcional: un ensayo abierto, no aleatorizadoⅠ

ABSTRACTO

Objetivos:

El estreñimiento funcional pediátrico (CPF) afecta hasta al 30% de los niños. Los tratamientos actuales a menudo no mantienen el alivio sintomático. La lubiprostona es un activador del canal de cloruro de acción local que promueve la secreción de líquido en el intestino delgado sin afectar las concentraciones séricas de electrolitos. Evaluamos la seguridad y tolerabilidad de la lubiprostona oral como tratamiento para la CPF en un estudio de 24-semanas.

Métodos: Este ensayo de seguridad abierto de fase 3 se llevó a cabo en abril y noviembre de 2016 en 13 sitios de EE. UU., incluidos pacientes (de 6 a 17 años) diagnosticados con PFC (criterios de Roma III). Pacientes<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs. 

Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 paciente. Los EAAT fueron en su mayoría de intensidad leve, siendo los trastornos gastrointestinales (diarrea, vómitos) los más frecuentemente reportados. No se encontraron problemas de seguridad en los signos vitales, los exámenes físicos abreviados ni las pruebas de laboratorio. Los análisis de subgrupos evaluaron el impacto de las categorías de edad, sexo y raza en los TEAE y los eventos adversos relacionados con el tratamiento. Las evaluaciones medias de la eficacia del tratamiento realizadas por los investigadores (escala de 0–4) para los grupos de lubiprostona 12- y 24- mcg, respectivamente, fueron de 2,8 y 2,9 en la semana 12, y de 2,7 y 2,2 en la semana 24.

Conclusiones: La lubiprostona fue bien tolerada en la población pediátrica. La incidencia de TEAE fue comparable a la observada en ensayos clínicos previos y en adultos.

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El estreñimiento funcional pediátrico (CPF) es un trastorno común que afecta a entre el 0.7 % y el 29,6 % de los niños en todo el mundo y representa el 95 % de los casos de estreñimiento infantil (1,2). Se asocia con evacuaciones intestinales dolorosas o duras, retención de heces e incontinencia fecal (3), y sigue siendo un desafío para los pacientes, las familias y los proveedores de atención médica, ya que causa una angustia significativa al niño y tiene un impacto significativo en los costos de atención médica (3,4). Cuando el estreñimiento continúa hasta la edad adulta, la calidad de vida disminuida tiene consecuencias sociales negativas en el 20% de los pacientes (5).

Una revisión sistemática mostró que se observaron síntomas prolongados en aproximadamente el 40% de los niños estreñidos después de 6 a 12 meses de tratamiento (6). Aunque los laxantes se usan comúnmente para el tratamiento del estreñimiento crónico infantil, hay escasez de datos que aborden su eficacia, seguridad y tolerabilidad (7). El polietilenglicol, laxante de uso común, ha sido objeto de escrutinio y se han informado eventos adversos gastrointestinales (GI) y neuropsiquiátricos (EA) (8,9). A pesar de la naturaleza crónica de la enfermedad, ningún ensayo ha examinado los beneficios a largo plazo del tratamiento farmacológico en la CPF (7).

La prucaloprida, un agonista del receptor 4 de hidroxitriptamina 5- de alta afinidad, generalmente es segura y bien tolerada, pero sólo es comparable en eficacia al placebo (10,11). La lubiprostona es un análogo de la prostona de acción local que activa los canales de cloruro. Al promover la secreción de líquido en el intestino delgado, acelera el tránsito colónico general sin afectar las concentraciones séricas de electrolitos (12,13). Los ensayos de lubiprostona han confirmado su seguridad y eficacia en el tratamiento del estreñimiento (12,14–16), incluido un ensayo en pacientes con PFC (14).

La lubiprostona fue aprobada para el estreñimiento crónico idiopático en adultos en 2006 en los Estados Unidos (17). Este ensayo investigó la seguridad de la lubiprostona como tratamiento para niños y adolescentes con CPF; sin embargo, cabe señalar que la lubiprostona no está aprobada para su uso en esta población. Este estudio se realizó para proporcionar 24-datos de exposición semanal y complementar los datos de seguridad de un ensayo de fase 3 controlado, aleatorio y separado con extensión de etiqueta abierta (SAG/0211PFC-1131 y SAG/0211PFC-11 S1) en esta población.

MÉTODOS

Diseño del estudio

Este fue un ensayo de seguridad de fase 3, multicéntrico y abierto, realizado del 12 de abril de 2016 al 4 de noviembre de 2016, en 13 sitios en los Estados Unidos para evaluar la seguridad y tolerabilidad de las cápsulas orales de ubiprostona a 12 o 24 mcg dos veces al día (BID). administrado durante 24 semanas en pacientes con PFC. El ensayo incluyó un período de detección de 1-día, un período de tratamiento de 24-semana y un período de seguimiento de 1-semana.

Población de estudio

Los pacientes fueron reclutados de una combinación de consultorios de atención primaria y consultorios especializados en gastroenterología. Los criterios de elegibilidad incluyeron lo siguiente: edad de 6 años a<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility. 

La junta de revisión institucional de cada centro de estudio revisó y aprobó el protocolo del estudio y otros materiales antes de su uso. Todos los aspectos del estudio fueron realizados por el Código de Regulaciones Federales (CFR) de EE. UU. que rigen la protección de pacientes humanos (21 CFR 50), juntas de revisión institucional (21 CFR 56) y las obligaciones de los investigadores clínicos (21 CFR 312). El estudio se registró en Clinicaltrials.gov (NCT02766777). Una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad revisó los datos de seguridad regularmente durante todo el estudio y se siguieron las pautas de buenas prácticas de publicación.

Evaluaciones de estudio

Las visitas del estudio incluyeron: selección, visita telefónica provisional, examen clínico provisional, visita de final del tratamiento y visita de seguimiento el día 1 y las semanas 1, 12, 24 y 25, respectivamente. Los EA fueron informados por el paciente y/o el padre/tutor legal desde el momento del consentimiento informado hasta el final del período de seguimiento. La aparición de cualquier EA fue proporcionada verbalmente por el paciente o el padre/cuidador durante las visitas al sitio en respuesta a preguntas abiertas del personal del sitio. Para los EA que estuvieron en curso en cualquier momento durante el estudio, el personal del sitio siempre solicitó una actualización sobre el resultado durante visitas o llamadas telefónicas posteriores. Los EA se siguieron hasta que se resolvieron, estabilizaron o hasta 30 días después del final de la exposición al tratamiento. Consulte el Protocolo del estudio, texto de contenido digital complementario para obtener detalles adicionales sobre los procedimientos del estudio.

Dosificación

Los pacientes recibieron lubiprostona en una dosis basada en el peso en el momento de la inscripción: 12 mcg dos veces al día para<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.

Puntos finales de seguridad

Los criterios de valoración de seguridad fueron la incidencia de EA agrupados por el Diccionario Médico de Actividades Reguladoras (MedDRA) versión 19.1, la clasificación de órganos del sistema y el término preferido; cambios con respecto al valor inicial en los parámetros de laboratorio clínico (hematología, química sérica, análisis de orina); cambios desde el inicio en un examen físico abreviado; y cambios desde el inicio en las mediciones de los signos vitales, incluida la altura y el peso.

Exploratorio

Las evaluaciones de Endpoint Investigators sobre la efectividad del tratamiento fueron recopiladas por los investigadores en las semanas 12 y 24 (visitas 3 y 4) usando una 5-escala de calificación de puntos: 0 ¼ nada efectivo; 1 ¼ un poco efectivo; 2 ¼ moderadamente efectivo; 3 ¼ bastante efectivo; 4 ¼extremadamente eficaz.

Análisis estadístico

Se realizaron análisis estadísticos para la población de seguridad, que consistía en todos los pacientes inscritos que tomaron 1 dosis del medicamento del estudio. Se calculó que el tamaño de la muestra tenía al menos 100los pacientes completan el período de tratamiento de 24-semana completa (según el desgaste esperado). Los datos demográficos de los pacientes y las evaluaciones de la exposición real al estudio se resumieron con estadísticas descriptivas. Los términos originales utilizados por los investigadores para identificar EA se codificaron en la clasificación de órganos del sistema MedDRA como términos preferidos y se resumieron por incidencia.

Los resultados de los parámetros de laboratorio clínico se resumieron con los cambios medios desde las visitas previas al tratamiento hasta las visitas posteriores al tratamiento utilizando estadísticas descriptivas; También se realizaron análisis de tabulación cruzada para los parámetros de laboratorio utilizando los rangos de referencia normales proporcionados. Se proporcionaron estadísticas descriptivas para evaluar los cambios desde el inicio en los signos vitales, incluida la altura y el peso, durante el estudio.

Medicina herbaria natural para aliviar el estreñimiento-Cistanche

Cistanche es un género de plantas parásitas que pertenece a la familia Orobanchaceae. Estas plantas son conocidas por sus propiedades medicinales y se han utilizado en la Medicina Tradicional China (MTC) durante siglos. Las especies de Cistanche se encuentran predominantemente en regiones áridas y desérticas de China, Mongolia y otras partes de Asia Central. Las plantas de cistanche se caracterizan por sus tallos carnosos y amarillentos y son muy valoradas por sus potenciales beneficios para la salud. En la medicina tradicional china, se cree que Cistanche tiene propiedades tónicas y se usa comúnmente para nutrir los riñones, mejorar la vitalidad y apoyar la función sexual. También se utiliza para abordar problemas relacionados con el envejecimiento, la fatiga y el bienestar general. Si bien Cistanche tiene una larga historia de uso en la medicina tradicional, la investigación científica sobre su eficacia y seguridad está en curso y es limitada. Sin embargo, se sabe que contiene varios compuestos bioactivos como glucósidos feniletanoides, iridoides, lignanos y polisacáridos, que pueden contribuir a sus efectos medicinales.

Wecistanche'scistanche en polvo, tabletas de cistanche, cápsulas de cistanchey otros productos se desarrollan utilizandodesiertocistancheComo materias primas, todos los cuales tienen un buen efecto para aliviar el estreñimiento. El mecanismo específico es el siguiente: Se cree que Cistanche tiene beneficios potenciales para aliviar el estreñimiento según su uso tradicional y ciertos compuestos que contiene. Si bien la investigación científica específicamente sobre el efecto de Cistanche sobre el estreñimiento es limitada, se cree que tiene múltiples mecanismos que pueden contribuir a su potencial para aliviar el estreñimiento. Efecto laxante:cistancheSe ha utilizado durante mucho tiempo en la Medicina Tradicional China como remedio para el estreñimiento. Se cree que tiene un efecto laxante suave, que puede ayudar a promover las deposiciones e inducir el estreñimiento. Este efecto puede atribuirse a varios compuestos que se encuentran en Cistanche, como los glucósidos y polisacáridos de feniletanoide. Humedecer los intestinos: según el uso tradicional, se considera que Cistanche tiene propiedades humectantes, dirigidas específicamente a los intestinos. Promover la hidratación y lubricación de los intestinos puede ayudar a ablandar las herramientas y facilitar el paso, aliviando así el estreñimiento. Efecto antiinflamatorio: el estreñimiento a veces puede estar asociado con inflamación en el tracto digestivo. Cistanche contiene ciertos compuestos, incluidos glucósidos feniletanoides y lignanos, que se cree que tienen propiedades antiinflamatorias. Al reducir la inflamación en los intestinos, puede ayudar a mejorar la regularidad de las deposiciones y aliviar el estreñimiento.