La vacunación contra el SARS-CoV-2 mejora la tasa de seroconversión del VHB a través de la inmunidad heterológica

Al editor:

Estudios epidemiológicos en humanos y datos experimentales en animales han demostrado claramente que la exposición o infección con un patógeno puede inducir y/o modificar la respuesta inmune contra otro patógeno no relacionado.1,2 El mecanismo de este fenómeno, conocido como inmunidad heteróloga, no ha sido dilucidado. en humanos en detalle. Se sabe que los pacientes sometidos a hemodiálisis (HD) están inmunocomprometidos, y en esta población se observa un alto grado de no respondedores a la vacunación.3 Este estudio tuvo como objetivo evaluar el efecto de la inmunidad heteróloga en el contexto del virus de la hepatitis B (VHB) y la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) vacunación en HD.

Analizamos la inmunidad adaptativa contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) y el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en 16 pacientes sometidos a HD después de refuerzos de vacunación consecutivos contra el VHB y el SARS-CoV-2 aplicados 4 semanas de diferencia entre uno y otro. Todos los pacientes no respondieron a la vacunación contra el VHB (después de 4 dosis de Engerix) y no respondieron o respondieron poco después de la vacunación de refuerzo con BNT162b2 (Figura 1a y Tabla complementaria S1).

En los últimos años, el brote del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SRAS) ha atraído la atención mundial. Aunque se ha encontrado y controlado el patógeno del SARS, todavía necesitamos explorar y estudiar la relación entre el SARS y la inmunidad para prevenir y controlar mejor la aparición de enfermedades similares.

En primer lugar, debemos dejar claro que el SARS es una enfermedad infecciosa causada por el coronavirus. Este virus puede afectar el sistema inmunológico humano, lo que lleva a una disminución de la inmunidad humana. Los sistemas inmunológicos de los pacientes con SARS fueron suprimidos, haciéndolos más susceptibles a la infección y menos capaces de defenderse de manera efectiva contra el ataque de patógenos.

Sin embargo, eso no significa que no podamos hacer nada. Podemos tomar medidas activas y efectivas para mejorar la inmunidad humana y prevenir la aparición y propagación del SARS. Estas medidas incluyen reforzar la actividad física, mantener una dieta saludable, trabajo y descanso regular, etc. Además, en temporadas de invierno y en lugares concurridos, como hospitales, estaciones, supermercados, etc., debemos aprender a usar mascarillas correctamente, mantener una cierta distancia social y lavarnos las manos con frecuencia para reducir la posibilidad de inhalar patógenos. Estas simples acciones pueden mejorar en gran medida nuestra inmunidad, prevenir y controlar la aparición de enfermedades infecciosas.

En conclusión, existe un fuerte vínculo entre el SARS y la inmunidad. Aunque el brote de SARS una vez trajo cierto daño, podemos mejorar nuestra inmunidad a través de medidas activas y efectivas para prevenir y controlar la aparición de la enfermedad. Mientras sigamos fortaleciendo la investigación y el debate, creo que podremos prevenir y responder mejor a la amenaza de diversas enfermedades infecciosas. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad, porque Cistanche es rico en una variedad de sustancias antioxidantes, como vitamina C, vitamina C, carotenoides, etc. Estos ingredientes pueden eliminar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo. Estimular y mejorar la resistencia del sistema inmunológico.

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Los títulos de anticuerpos de unión, así como los anticuerpos neutralizantes contra el VHB y el SARS-CoV-2 tipo salvaje, Delta y Omicron, se estimaron en el seguimiento mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas y SARS-CoV-2 ensayos de pseudovirus de proteína espiga (proteína S), respectivamente. La inmunidad de las células T reactiva contra el SARS-CoV-2 y el VHB se analizó mediante citometría de flujo multiparámetro (Figura complementaria S1). Los repertorios de receptores de células T de células T reactivas a proteína S y HBsAg se analizaron mediante secuenciación de última generación.

Tres semanas después de la tercera vacunación contra el SARS-CoV-2, los 16 pacientes que se sometieron a HD pudieron desarrollar inmunidad humoral protectora contra el SARS-CoV-2 de tipo salvaje (mediana [rango intercuartílico {IQR}] dosis de neutralización del 50 por ciento ¼ 545,25 [297,55–1720,75]), variante Delta preocupante (mediana [RIC] dosis de neutralización del 50 % ¼ 210,75 [65,81–705,5]) y variante Omicron preocupante (mediana [RIC] dosis de neutralización del 50 % ¼ 189,25 [88,04– 530.65]; Figura 1b).

Curiosamente, aunque no se pudo observar seroconversión de HBsAg 4 semanas después de un refuerzo de vacunación contra el VHB, 6 de los 16 que no respondieron a la vacunación contra el VHB inicial demostraron seroconversión con títulos de anticuerpos medianos de 123,5 UI/ml (IQR, 53,5–562,5 UI/ml; Figura 1c) 3 semanas después del impulso del SARS-CoV-2. Se detectaron células T específicas de HBsAg y SARS-CoV-2 en todos los pacientes vacunados (Figuras 1d y e).

De acuerdo con los resultados de la respuesta inmune humoral, detectamos significativamente más células T CD4 reactivas a HBsAg en pacientes sometidos a HD 4 semanas después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 que antes del refuerzo (Figura 1e). Sin embargo, no encontramos un repertorio de receptores de células T superpuestos en las células T reactivas con proteína S y HBsAg (Figura 1f).

Seis de los 16 pacientes que no respondieron a la vacunación contra el VHB en la terapia HD pudieron generar anticuerpos contra el VHB y células T CD4 reactivas contra el VHB después de la vacunación contra el COVID-19. Por el contrario, datos adicionales de pacientes de diálisis inmunizados solo con la vacuna contra el VHB, que han sido monitoreados durante 8 semanas, muestran que la respuesta de anticuerpos contra el VHB ocurrió dentro de los 14 días. El resto de los pacientes permanecieron negativos durante todo el seguimiento (Figura complementaria S2). Estos datos respaldan que el efecto se debió a la vacunación con ARNm del SARS-CoV-2 y no a una respuesta inmunitaria retardada.

Debido a que no se pudo detectar una superposición del receptor de células T entre las células T reactivas a la proteína S y al HBsAg, y estos 2 virus no comparten demasiados epítopos,2 aparece una activación inespecífica después de la inmunización contra el COVID-19 en lugar de una reactividad cruzada. contribuir al desarrollo de la inmunidad heteróloga frente al VHB. Los mecanismos exactos detrás de estas observaciones siguen sin estar claros, pero se puede suponer que la inmunidad entrenada dependiente de monocitos4 o la activación de algunas células de memoria específicas del VHB debido a una fuerte activación de citoquinas después de la reacción de la vacuna contra el SARS-CoV-2 es responsable para este efecto de inmunidad heterológica. Nuestros datos pueden tener implicaciones importantes para el régimen de vacunación de los pacientes inmunocomprometidos, como los pacientes en HD y los pacientes trasplantados. Sin embargo, se requieren más análisis para validar nuestras observaciones.

DIVULGACIÓN

Todos los autores declararon no tener intereses en competencia.

DECLARACIÓN DE DATOS

Los datos estarán disponibles bajo petición.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Sentimos un profundo agradecimiento a los pacientes que donaron sus muestras de sangre y datos clínicos para este proyecto. Nos gustaría agradecer la experiencia y la asistencia técnica del laboratorio de diagnóstico inmunológico (Sviatlana Kaliszczyk, Patrizia Wehler, Sarah Skrzypczyk, Eva Kohut, Julia Kurek y Jan Zapka) del Centro de Medicina Traslacional del Marien Hospital Herne.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Mercator y COVIDDataNet.NRW, y el proyecto "Arbeitsgemeinschaft industrieller Forschungsvereinigungen/ Zentrale Innovationsprogramm Mittelstand" EpiCov.

Métodos complementarios.

Tabla S1.

Población de estudio.

Figura S1.

Estrategia de selección para identificar el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2)– y el virus de la hepatitis B (VHB)– células T reactivas entre las células T CD4+ T y CD8+.

Figura S2.

Cinética de s-Ab del virus de la hepatitis B (VHB) en respondedores y no respondedores del VHB.

Figura 1|Comparación de la respuesta inmune humoral y celular en los no respondedores a la vacuna del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV2) y del virus de la hepatitis B (VHB) antes y después de los refuerzos contra el VHB (Engerix) y el SARS-CoV-2 (BNT162b2) . (a) Ilustración esquemática del curso de vacunación. Los análisis indicados se realizaron 1 semana antes del refuerzo de Engerix (Pre-Engerix), 4 semanas después del refuerzo de Engerix, antes del refuerzo de BNT162b2 (Pre-BNT162b2) y 3 semanas después del refuerzo de BNT162b2 (Post-BNT162b2). (b) Se analizó el suero aislado de pacientes sometidos a hemodiálisis (HD; n=16) para neutralizar los anticuerpos contra la glicoproteína S de tipo salvaje del SARS-CoV-2 antes del refuerzo del SARS-CoV-2 y el tipo salvaje, Delta , y glicoproteína S de Omicron 3 semanas después del refuerzo de SARS-CoV-2 (dosis de neutralización del 50 por ciento). (c) Se analizó el suero aislado de pacientes sometidos a HD (n=16) para determinar los títulos (UI/ml) de anticuerpos de unión contra el VHB antes y 3 semanas después del refuerzo con SARS-CoV-2.

Se estimularon células mononucleares de sangre periférica aisladas de pacientes sometidos a HD (n=15) durante 16 horas con 1 mg/ml de grupos de péptidos superpuestos (OPP) de tipo salvaje de SARS-CoV2 (d) o OPP de VHB (e). Las células T colaboradoras reactivas al SARS-CoV-2 y VHB se identificaron como Life/Dead-Marker-CD3þCD4þCD137þCD154þ y las células T citotóxicas reactivas al SARS-CoV-2 se identificaron como Life/Dead-Marker-CD3þCD8þCD137þ. (f) Repertorio de receptores de células T de 5 no respondedores iniciales del VHB con respuesta inmune humoral del VHB después del refuerzo del SARS-CoV-2. similitud Yue-Clayton de todos los clonotipos entre poblaciones para cada donante; 1 indica identidad (amarillo) y 0 indica total disimilitud (negro). Inf, infinito; NAb, anticuerpos neutralizantes; s-Ab, anticuerpos específicos de la proteína S del SARS-CoV-2.

Estimación de la tasa de filtración glomerular a partir de la concentración de creatinina sérica en niños con depuración renal aumentada: todas las fórmulas son equívocas, pero algunas son más equívocas que otras

Al editor:

Las fórmulas basadas en creatinina para la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) se usan ampliamente para monitorear la función renal, clasificar la enfermedad renal crónica y ajustar las dosis de los medicamentos. Se han desarrollado fórmulas específicas para niños. Se demostró que la fórmula cuadrática descrita en esta revista, que combina la relación altura-creatinina con el sexo y la edad, supera las fórmulas originales y revisadas de Schwartz en niños con diversos grados de deterioro de la función renal.1 También compite con la Schwartz modificada. -Fórmula de Lyon, el espectro de edad completo con fórmulas de extensión Q-height o Q-age, la ecuación de Lund-Malmö y la fórmula de Léger (ver detalles en Materiales complementarios, Métodos complementarios y Referencias complementarias).

La relevancia clínica del aclaramiento renal aumentado (ARC) se reconoce cada vez más desde su descripción en la década de 1970. 2 ARC confirmado por FG medido se observó notablemente en casos de quemaduras extensas, infección abdominal o fiebre neutropénica. Se cree que es el resultado de múltiples mecanismos fisiopatológicos, como el aumento del flujo sanguíneo plasmático a la unidad glomerular y el reclutamiento de la reserva funcional renal, que es particularmente importante en niños y adultos jóvenes. En consecuencia, estos pacientes jóvenes requieren dosis más altas de antibióticos realmente excretados para cubrir adecuadamente las infecciones bacterianas.3 A pesar de la importancia de confiar en estimadores de TFG precisos en tales condiciones, los rendimientos respectivos de las diferentes fórmulas de eGFR para detectar y cuantificar ARC en niños siguen siendo desconocidos. ya que ninguno de ellos se desarrolló al incluir un número crítico de casos ARC (Tabla complementaria S1).

In a retrospective series of pediatric hemato-oncology patients with febrile neutropenia benefiting from therapeutic drug monitoring of piperacillin and meropenem, we found a clear association between concomitant episodes of ARC (eGFR >160 ml/min por 1,73 m2) y por debajo de las concentraciones objetivo de antibiótico, observadas en hasta el 85 % de nuestra muestra4. Decidimos aplicar cada una de las diferentes fórmulas pediátricas de eGFR mencionadas para comparar sus resultados en esta población.

Entre 127 niveles de creatinina sérica de 32 pacientes, el 64 por ciento estaba por debajo del rango normal para la edad. Las diversas fórmulas de eGFR produjeron valores de eGFR marcadamente diferentes, divergiendo dramáticamente al aumentar las proporciones de altura a creatinina (Figura 1 y Tabla Suplementaria S2). La mayoría de las fórmulas mostraron un aumento lineal en el eGFR. Sin embargo, las fórmulas cuadrática y de Lund-Malmö revelan un comportamiento inverosímil, con gráficos que siguen respectivamente una parábola decreciente (valor máximo de eGFR que alcanza un máximo de 130 ml/min por 1,73 m2) y una asíntota horizontal (que se estanca en 170 ml/min por 1,73 m2). Estas fórmulas de ninguna manera deben usarse cuando se sospecha ARC. Las consecuencias clínicas pueden incluir la subestimación de la TFG y, para la fórmula cuadrática, el diagnóstico erróneo de insuficiencia renal en niños con ARC marcado, con un riesgo definido de exposición subterapéutica al fármaco cuando se utiliza la TFGe para ajustar la dosis.

Las otras fórmulas son menos equívocas y clasificarán una proporción variable de niños que presentan CRA. La interpretación de nuestros resultados está limitada por el pequeño tamaño de la muestra y la falta de un método de referencia. Como la ARC no es rara, se justifican más estudios para predecir adecuadamente la eGFR hasta los niveles más altos de filtración glomerular.

Referencia

1. CI Gyssens, Netea MG. Efectos heterólogos de la vacunación e inmunidad entrenada. Clin Microbiol Infect. 2019;25:1457–1458.

2. Stervbo U, Rahmann S, Roch T, et al. La similitud del epítopo no puede explicar la inmunidad de las células T preformadas hacia las proteínas estructurales del SARS-CoV-2. Sci Rep. 2020;10:18995.

3. Cinkilic O, Anft M, Blázquez-Navarro A, et al. Inmunidad celular humoral y sostenida inferior contra variantes de tipo salvaje y omicron de preocupación en pacientes de hemodiálisis inmunizados con 3 dosis de vacuna contra el SARS-CoV-2 en comparación con 4 dosis. Riñón Int. 2022;101: 1287–1289.

4. Agrawal B. Inmunidad heteróloga: papel en la resistencia natural e inducida por vacunas a las infecciones. inmunol frontal. 2019;10:2631.

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