Los niveles séricos de GDF-15 diferencian con precisión a los pacientes con miopatía mitocondrial primaria, que se manifiesta con intolerancia al ejercicio y fatiga, de los pacientes con síndrome de fatiga crónica
Aug 24, 2023
Abstracto: Las miopatías mitocondriales primarias (PMM) son un grupo clínica y genéticamente muy heterogéneo que, en algunos casos, puede manifestarse exclusivamente como fatiga e intolerancia al ejercicio, con signos mínimos o nulos en el examen. En estas ocasiones, los síntomas pueden confundirse con el mucho más común síndrome de fatiga crónica (SFC). No obstante, deben excluirse otras posibilidades para el diagnóstico final del SFC, siendo el PMM uno de los diagnósticos diferenciales primarios. Por esta razón, muchos pacientes con SFC se someten a estudios exhaustivos, que incluyen pruebas genéticas exhaustivas y biopsias musculares, para descartar esta posibilidad. Este estudio evaluó el rendimiento diagnóstico del factor de diferenciación de crecimiento-15 (GDF-15) como biomarcador potencial para distinguir qué paciente con fatiga crónica tiene un trastorno mitocondrial. Estudiamos a 34 pacientes adultos con síntomas de fatiga e intolerancia al ejercicio con un diagnóstico definitivo de PMM (7), SFC (22) u otros trastornos no mitocondriales (5). Los resultados indican que GDF-15 puede discriminar con precisión entre pacientes con PMM y SFC (AUC=0.95) y entre PMM y pacientes con fatiga debido a otros trastornos no mitocondriales (AUC=0 .94). Por lo tanto, GDF-15 emerge como un biomarcador prometedor para seleccionar qué pacientes con fatiga deben someterse a más estudios para excluir la enfermedad mitocondrial.
Cistanche puede actuar como antifatiga y potenciador de la resistencia, y estudios experimentales han demostrado que la decocción de Cistanche tubulosa podría proteger eficazmente los hepatocitos hepáticos y las células endoteliales dañadas en ratones nadadores que soportan peso, regular positivamente la expresión de NOS3 y promover el glucógeno hepático. síntesis, ejerciendo así eficacia antifatiga. El extracto de Cistanche tubulosa rico en glucósidos feniletanoides podría reducir significativamente los niveles séricos de creatina quinasa, lactato deshidrogenasa y lactato, y aumentar los niveles de hemoglobina (HB) y glucosa en ratones ICR, y esto podría desempeñar un papel antifatiga al disminuir el daño muscular. y retrasar el enriquecimiento de ácido láctico para el almacenamiento de energía en ratones. Las tabletas compuestas de Cistanche Tubulosa prolongaron significativamente el tiempo de natación con carga de peso, aumentaron la reserva de glucógeno hepático y disminuyeron el nivel de urea sérica después del ejercicio en ratones, mostrando su efecto antifatiga. La decocción de Cistanchis puede mejorar la resistencia y acelerar la eliminación de la fatiga en ratones que hacen ejercicio, y también puede reducir la elevación de la creatina quinasa sérica después del ejercicio de carga y mantener normal la ultraestructura del músculo esquelético de los ratones después del ejercicio, lo que indica que tiene los efectos. de potenciación de la fuerza física y antifatiga. Cistanchis también prolongó significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones envenenados con nitritos y mejoró la tolerancia contra la hipoxia y la fatiga.
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Palabras clave: miopatía mitocondrial; síndrome de fatiga crónica; GDF-15; diagnóstico diferencial
1. Introducción
Las enfermedades mitocondriales pueden presentar una amplia gama de síntomas y afectar a diferentes sistemas de órganos, incluidos el sistema nervioso central y periférico. En algunos casos, los síntomas se limitan al músculo esquelético (es decir, miopatías mitocondriales primarias, PMM) y pueden incluir ptosis, oftalmoparesia, debilidad progresiva o episodios de rabdomiólisis, como se indicó anteriormente en la definición de consenso internacional [1]. Sin embargo, algunos pacientes pueden tener un examen neurológico casi normal pero experimentar síntomas como intolerancia al ejercicio, mialgias y fatiga muscular, a menudo descrita como una sensación de "cansancio" o "falta de energía" [2,3]. Esta presentación puede confundirse con el síndrome de fatiga crónica (SFC) debido a la superposición de síntomas. El SFC es una afección compleja y debilitante caracterizada por fatiga persistente que no mejora con el descanso y se acompaña de una variedad de otros síntomas. Se desconoce la causa exacta del SFC y se cree que es una combinación de factores genéticos, ambientales y psicológicos. Los síntomas del SFC incluyen fatiga intensa, debilidad muscular, falta de sueño, dolores de cabeza, dolor en las articulaciones y dificultad con la memoria y la concentración. Actualmente no existe ninguna prueba o biomarcador específico para el diagnóstico del SFC [4,5]. Por lo general, se diagnostica en función de la presencia de síntomas y la exclusión de otras causas potenciales. En este sentido, la enfermedad mitocondrial constituye uno de los principales diagnósticos diferenciales. Por lo tanto, muchos pacientes se someten a pruebas diagnósticas exhaustivas para excluir esta posibilidad. La baja sensibilidad y especificidad de los estudios de laboratorio clásicos, como la creatina quinasa (CK) o los niveles de lactato, para detectar PMM complican aún más el escenario clínico [6]. Además, incluso las pruebas genéticas para miopatías mitocondriales pueden seguir siendo difíciles de alcanzar cuando se realizan en tejidos como la sangre y la orina, lo que eventualmente conduce a estudios más invasivos, incluida la biopsia muscular, para obtener evidencia morfológica y/o genética para confirmar o excluir este diagnóstico [7].
La necesidad de biomarcadores sensibles y específicos para ayudar en el diagnóstico de trastornos mitocondriales subyacentes en pacientes que experimentan fatiga e intolerancia al ejercicio es de suma importancia. La disponibilidad de dichos biomarcadores ayudaría a identificar pacientes que se beneficiarían de estudios más avanzados o invasivos. En relación con esto, el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21) y el factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF-15) se han estudiado exhaustivamente y una extensa investigación respalda su utilidad potencial como biomarcadores de diagnóstico [6,8]. Según informes recientes, GDF-15 supera a FGF-21 según la sensibilidad diagnóstica, el odds ratio de diagnóstico (OR) y las curvas de características operativas del receptor (ROC), sin un mayor beneficio al combinar ambas para el análisis de la curva ROC. [6]. Además, GDF-15 es indicativo de enfermedad mitocondrial independientemente del fenotipo, mientras que FGF-21 parece identificar mejor a los pacientes con manifestaciones musculares [6].
En este estudio, nuestro objetivo fue evaluar el rendimiento diagnóstico de GDF-15 en pacientes con enfermedad mitocondrial que se presenta únicamente como fatiga e intolerancia al ejercicio y distinguirlos de aquellos con síndrome de fatiga crónica.
2. Materiales y métodos
2.1. Pacientes
Obtuvimos datos de 34 pacientes adultos con síntomas de fatiga e intolerancia al ejercicio tratados en la Unidad de Enfermedades Neuromusculares del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, centro de referencia nacional de enfermedades neuromusculares raras en España. Los pacientes eran 7 con miopatía mitocondrial, 5 con un trastorno no mitocondrial y 22 con SFC. El diagnóstico de enfermedad mitocondrial y de trastornos no mitocondriales se confirmó mediante pruebas genéticas. Se realizaron estudios de diagnóstico como parte de la práctica clínica habitual para pacientes diagnosticados con SFC para descartar otras afecciones, incluidas biopsias musculares para todos los pacientes y pruebas genéticas para 18 pacientes (Tabla 1).
SFC: síndrome de fatiga crónica, F: femenino, M: masculino, N: normal, NA: no disponible, Y: años, PNP: polineuropatía, RNS: estimulación nerviosa repetitiva, RRF: fibras rojas irregulares, HET: heteroplasmia. Prueba genética: A: evaluación de deleciones únicas o múltiples del ADNmt (transferencia Southern y/o PCR de largo alcance), B: secuenciación completa del ADNmt, C: mutaciones puntuales más frecuentes del ADNmt y análisis POLG, D: panel NGS de genes relacionados con miopatías metabólicas . E: panel NGS de genes nucleares implicados en el mantenimiento del ADNmt. Transcripciones genéticas: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, valores de referencia del fabricante del kit según antigüedad (Roche).
2.2. Biopsia muscular
Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>Una mutación POLG (p.Ala467Thr) (13 pacientes) o secuenciación completa del ADNmt (2 pacientes).
2.3. Análisis genético
Las pruebas genéticas realizadas en sangre incluyeron la secuenciación de próxima generación (NGS) de un panel de genes específicos asociados con miopatías metabólicas (5 pacientes) y un panel de genes relacionados con trastornos mitocondriales de mantenimiento del ADNmt (3 pacientes) (Tabla S1).
2.4. Análisis GDF-15
El GDF-15 circulante se evaluó en suero mediante un inmunoensayo cuantitativo de electroquimioluminiscencia en todos los pacientes (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basilea, Suiza).
Los valores de referencia (pg/mL) fueron proporcionados por el fabricante del kit, según la edad (mediana, percentil 95): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).
2.5. Otras pruebas complementarias
Se realizaron evaluaciones adicionales y estudios complementarios según protocolos estándar y sus resultados se revisaron retrospectivamente utilizando registros médicos. Cuando se realizó, recopilamos información sobre los niveles de CK y lactato, la actividad de la cadena respiratoria y la electrofisiología.
Se obtuvo el consentimiento informado según los requisitos del Comité de Ética del Hospital 12 de Octubre.
2.6. Análisis de datos estadísticos
Las variables medibles y categóricas se describieron con la mediana, el rango intercuartil o la distribución de frecuencia. Las variables continuas se compararon con la prueba U de Mann-Whitney. Se estimó el área bajo la curva ROC para evaluar la capacidad de discriminación de la prueba GDF{{0}} y se generaron los gráficos ROC. Todas las estimaciones se informaron con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando GraphPad PRISM 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, EE. UU.) y el software Stata 16 (StataCorp. 2019. Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, EE. UU. ).
3. Resultados
Las características clínicas identificadas y los resultados de los estudios complementarios en los 34 pacientes se resumen en la Tabla 1. La edad media (DE) fue similar en los tres grupos de pacientes estudiados: 44,4 (9,9) para el grupo con PMM, 47,1 (8,8) para el grupo con PMM, 47,1 (8,8) para el grupo con PMM. para pacientes con SFC, y 44,8 (11,1) para pacientes con otros diagnósticos. Las mujeres representaron el 57 %, el 40 % y el 86 % de cada grupo, respectivamente. No era probable que su representación afectara considerablemente la comparación de las concentraciones medias de GDF-15 entre los diferentes grupos de estudio, ya que trabajos publicados anteriormente han demostrado que no existe una diferencia significativa relacionada con el sexo en sus niveles [6,9].
Todos los pacientes con PMM tenían valores de CK persistentemente elevados, mientras que ninguno de los pacientes con SFC los tenía. Sólo dos pacientes con PMM tuvieron niveles de lactato levemente elevados (28%), y ninguno en el grupo de pacientes con SFC.
Se obtuvieron biopsias musculares en todos los pacientes excepto en uno del grupo PMM. Los hallazgos histológicos fueron consistentes con un trastorno mitocondrial subyacente en todos los casos confirmados de PMM, con fibras rojas irregulares (FRR) y fibras negativas para citocromo C oxidasa (COX) presentes en un grado variable. La actividad del complejo de la cadena respiratoria fue anormal en sólo dos pacientes con PMM (28%). En el grupo con SFC, las biopsias musculares no mostraron ninguna característica histológica que sugiera una disfunción de la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS). Fueron completamente normales en todos menos tres pacientes que presentaron cambios leves e inespecíficos no diagnósticos. Sólo una paciente con SFC presentó alteración en la actividad de la cadena respiratoria (déficit leve del complejo I), siendo normal el resto de pruebas complementarias, incluido el estudio genético exhaustivo (paciente 22).
Estuvieron disponibles estudios electrofisiológicos en tres pacientes con PMM, tres con un trastorno no mitocondrial y diecisiete pacientes con SFC. Se observaron hallazgos anormales en todos los estudios disponibles de pacientes con PMM, uno de ellos reportado como miopático y los otros dos como neurogénico (relacionado con polineuropatía en el paciente 3 y radiculopatía lumbar crónica en el paciente 6). Los pacientes con un trastorno no mitocondrial mostraron resultados normales en dos casos. Un paciente con un diagnóstico final de síndrome miasténico congénito mostró una disminución patológica en la estimulación nerviosa repetitiva (RNS) compatible con un defecto de transmisión neuromuscular presináptica. En cuanto a los pacientes con SFC, 5 de 17 estudios electrofisiológicos (29,4%) fueron considerados miopáticos y el resto normales (12).
El valor medio de los niveles séricos de GDF-15 (rango intercuartil) en pacientes con PMM fue de 1498 pg/ml (916-1856), 618 pg/ml (440-815) en pacientes con SFC y 814 pg/ml (518-948) en pacientes con fatiga debido a un trastorno no mitocondrial. Encontramos diferencias estadísticamente significativas entre los niveles medios de GDF-15 en pacientes con PMM y aquellos hospitalizados con SFC, y también entre pacientes con PMM y pacientes con enfermedad no mitocondrial (p=0.0001 y p {{13 }}.0101, respectivamente). No encontramos diferencias estadísticamente significativas (p=0.28) al comparar los niveles medios de pacientes con SFC con los de pacientes con otros trastornos que cursan con fatiga de origen no mitocondrial (Figura 1).
La capacidad diagnóstica de GDF{{0}} para distinguir pacientes con PMM de pacientes con SFC, según el análisis de la curva ROC, mostró un área bajo la curva (AUC)=0.95 (IC del 95 % 0,88–1.00) (Figura 2a). Una concentración de GDF-15 superior a 1214 pg/ml diagnosticó PMM frente a SFC con un 86% de sensibilidad y un 91% de especificidad (clasificado correctamente el 89% de los pacientes).
Al evaluar la capacidad de discriminar entre pacientes con PMM y pacientes con un trastorno no mitocondrial, el AUC=0.942 (IC 95 % 0.81–1.00) (Figura 2b). Una concentración de GDF-15 superior a 1097 pg/ml identificó correctamente a los pacientes con PMM frente al grupo de otros trastornos no mitocondriales con una sensibilidad del 86 % y una especificidad del 100 %.
4. Discusión
La utilidad de los niveles de GDF-15 para diagnosticar pacientes con enfermedad mitocondrial, particularmente en casos con afectación del músculo esquelético, ha sido ampliamente demostrada en informes previos [8,10–13]. Sin embargo, su uso aún no se ha trasladado a la práctica clínica habitual. En este estudio, hemos demostrado su capacidad para distinguir qué pacientes con síntomas inespecíficos, como fatiga e intolerancia al ejercicio, pueden tener un trastorno OXPHOS, ayudando a seleccionar pacientes que deberían someterse a estudios más extensos. Solo probamos GDF-15, que tiene un mayor rendimiento diagnóstico [6]. Se utilizó un kit comercial con método automatizado y valores de control estandarizados para simplificar el análisis y facilitar su uso en la práctica clínica habitual. Los niveles séricos de GDF-15 mostraron una excelente capacidad discriminatoria.
capacidad de distinguir pacientes con PMM de pacientes con otras causas de fatiga (AUC > 0.9). Aunque es posible, es raro que los pacientes con PMM presenten exclusivamente intolerancia al ejercicio o fatiga sin otros síntomas o signos clínicos sugestivos de patología mitocondrial (ptosis, oftalmoparesia, debilidad muscular, pérdida auditiva, etc.); sin embargo, cuando nos enfrentamos a un paciente con SFC que presenta exclusivamente síntomas musculares inespecíficos y un examen neurológico normal, una enfermedad mitocondrial a menudo entra en el diagnóstico diferencial, lo que lleva a un estudio exhaustivo para descartarla. El diagnóstico de SFC es clínico, pero se recomienda excluir otras afecciones con síntomas similares [14]. En este sentido, no hay protocolos establecidos que estandaricen qué pruebas se deben realizar para descartar otras patologías y los pacientes se estudian de forma heterogénea. En algunos casos, un examen físico normal, una electromiografía (EMG) normal y niveles normales de CK se consideran suficientes para descartar un trastorno muscular primario. Aún así, en otras ocasiones se realiza una biopsia muscular o pruebas genéticas para descartar esta posibilidad.
Los niveles elevados de CK son un marcador valioso para distinguir a los pacientes con miopatías primarias de los pacientes con SFC. Sin embargo, los niveles normales de CK no excluyen un trastorno muscular, especialmente en el caso de las miopatías mitocondriales, que pueden presentarse con niveles de CK normales o sólo ligeramente elevados. Una excepción son los síndromes de agotamiento/deleciones múltiples del ADNmt con afectación muscular, como los trastornos relacionados con TK2 o POLG, donde la CK puede ser muy alta [15]. Por el contrario, los niveles de CK ligeramente alterados no siempre indican una enfermedad muscular primaria y pueden estar presentes en pacientes con fatiga de otro origen (p. ej., síndrome de apnea-hipopnea del sueño [16], miopatías tóxicas, etc.) [17].
Los resultados de la EMG también pueden ser engañosos. Un EMG reportado como miopático no siempre indica la presencia de un trastorno muscular subyacente y siempre debe interpretarse con precaución y analizarse junto con los resultados de los estudios realizados adicionalmente. De hecho, muchos de los pacientes de nuestra serie a los que finalmente se les diagnosticó SFC se habían sometido a una EMG reportada como patológica y se les había diagnosticado una probable miopatía basándose únicamente en este hallazgo, que luego se demostró incorrecto después de que se realizaron estudios adicionales.
Los resultados de la biopsia muscular de pacientes diagnosticados con miopatía mitocondrial mostraron signos claros de disfunción de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) en todos los casos, incluida la presencia de RRF y fibras COX negativas. Por el contrario, estas alteraciones no se encontraron en muestras musculares de pacientes con síndrome de fatiga crónica (SFC). La biopsia muscular es una herramienta de diagnóstico muy sensible para pacientes con enfermedad mitocondrial y síntomas musculares y se ha utilizado ampliamente para llegar al diagnóstico [18,19]. Sin embargo, al ser un procedimiento invasivo, es fundamental contar con un biomarcador que pueda identificar con precisión a los pacientes que se beneficiarán más al someterse a él. Los resultados de nuestro estudio demuestran que el GDF-15 puede ayudar a distinguir qué pacientes tienen una enfermedad mitocondrial subyacente en el contexto de un examen neurológico casi normal y síntomas que pueden confundirse con los de los pacientes con SFC. Esto convierte al GDF-15 en una valiosa herramienta de diagnóstico en tales escenarios clínicos, lo que refuerza hallazgos previos sobre su utilidad en el diagnóstico de trastornos mitocondriales.
Cabe señalar que, aunque el GDF-15 ayudará a evitar biopsias innecesarias en pacientes con SFC, en muchos casos, la realización de una biopsia sigue siendo necesaria para el diagnóstico definitivo de PMM en adultos. La identificación de la alteración genética subyacente en PMM a veces requiere el análisis del ADNmt extraído del músculo esquelético para detectar deleciones únicas a gran escala, variantes somáticas o variantes de ADNmt con bajas cargas de mutación en otros tejidos, como la sangre o las células uroepiteliales [20]. En otras ocasiones, el estudio del ADNmt muscular permite detectar múltiples deleciones que orientan el diagnóstico hacia trastornos del mantenimiento del ADNmt, que frecuentemente cursan con síntomas musculares [15,21].
5. Conclusiones
GDF{{0}} es un biomarcador sérico útil que ayuda a distinguir entre pacientes con síndrome de fatiga crónica y aquellos con miopatías mitocondriales que presentan un examen neurológico casi normal (AUC > 0,9). Su uso en este contexto puede ayudar a determinar qué pacientes requieren más pruebas para detectar un posible trastorno mitocondrial subyacente, evitando así pruebas innecesarias en aquellos que no se beneficiarán de ellas.
Contribuciones de autor:Conceptualización, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM y CD-G. .; metodología, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM y CD-G.; software, LB-G., DL y CD-G.; validación, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM y CD-G.; análisis formal, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM y CD-G.; investigación, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM y CD-G .; recursos LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM y CD-G.; curación de datos, LB-G., DL, IG-M. y CD-G.; Escritura: preparación del borrador original, LB-G. y CD-G.; redacción: revisión y edición, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM y CD-G.; visualización, LB-G. y CD-G.; supervisión, CD-G.; administración de proyectos, CD-G.; adquisición de financiación, CD-G. y MAM Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
Fondos:Esta investigación fue financiada por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (Madrid, España), junto con la subvención número PI18_01374 a Miguel A. Martín (cofinanciada por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional " Una manera de hacer Europa").
Declaración de la Junta de Revisión Institucional:El estudio se realizó según la Declaración de Helsinki y con los requisitos del Comité de Ética de la Investigación con medicamentos del Hospital 12 de Octubre. Código de aprobación: 18/487. Fecha de aprobación: 27 de noviembre de 2018.
Declaración de consentimiento informado:Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos involucrados en el estudio.
Declaración de disponibilidad de datos:Los conjuntos de datos analizados durante el presente estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.
Expresiones de gratitud:Agradecemos a la Red Europea de Referencia en Enfermedades Neuromusculares (ERN-NMD), en la que está integrado nuestro centro.
Conflictos de interés:Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. El financiador no tuvo ningún papel en el diseño del estudio; en la recopilación, análisis o interpretación de datos; en la redacción del manuscrito; o en la decisión de publicar los resultados
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