¿Antagonistas de los receptores de endotelina en la protección renal para la enfermedad renal diabética y más allá? Ⅱ

4|FARMACOLOGÍA DE LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA

En la Tabla 1 se enumeran los ARE con receptores de ETA selectivos y los ARE con receptores de ETA/ETB no selectivos actualmente disponibles para uso clínico.48–68 Ambas clases de ARE varían en su vida media y tiempo de aparición, aunque los datos sobre su biodisponibilidad oral son limitados. La mayoría se metaboliza por el citocromo P450 (CYP) 3A4 y/o 2C9, excepto el aprocientan (ERA no selectivo), que sufre un metabolismo independiente del CYP. En general, aparte de su selectividad por el receptor de endotelina, las dos clases de ARE no difieren significativamente en términos de su farmacocinética o su perfil de seguridad. Los datos preclínicos también sugieren queprotección renalde los ARE está mediado principalmente a través de la inhibición del receptor ETA y, en consecuencia, la mayoría de los ECA que informaron el efecto de los ARE en los criterios de valoración renal evaluaron los inhibidores del receptor ETA (Tabla 2).11,12,69,70

FIGURA 2 Regulación de la homeostasis del sodio y el agua por las acciones de ET-1 en los conductos colectores. La activación del receptor ETB mediada por ET-1- causa natriuresis al inhibir la reabsorción de sodio en el conducto colector cortical y la reabsorción de agua en el conducto colector medular. Conducto colector cortical (figura superior): la activación del receptor ETB mediada por ET- 1- conduce a: (1) inhibición de la actividad funcional del canal de sodio epitelial (ENaC) (vías dependientes del óxido nítrico y MAPK), (2) promueve la endocitosis de ENaC. Conducto colector medular (figura inferior): la activación del receptor ETB mediada por ET-1- conduce a: (1) inhibición de la actividad de la vasopresina y (2) inhibición de la reabsorción de agua mediada por acuaporina-2 (AQP2). Por lo tanto, los ERA no selectivos (especialmente la inhibición del antagonismo de ETB) pueden provocar retención de sodio y resorción de agua.31 Creado con Biorender. com. AC, adenilil ciclasa; 1Pix, beta 1Pix; DAG, diacilglicerol; ENaC, canal de sodio epitelial; IP3, trifosfato de inositol; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; PKA, proteína quinasa A; PKC, proteína quinasa C; PLC, fosfolipasa C.

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5|ECA ACTUALES SOBRE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA QUE INFORMAN SOBRE RESULTADOS RENALES

Se revisaron todos los ECA con una duración de estudio de al menos 12 semanas que informaban sobre el efecto de los ARE sobre criterios de valoración renales como la duplicación de la creatinina sérica oinsuficiencia renalo criterios de valoración sustitutos, como cambios enFunción del riñóno albuminuria. Incluimos cuatro ensayos de DKD, dos ensayos de enfermedades cardiovasculares y un ensayo de hipertensión resistente que comparaba los ARE con placebo.11,12,69–73 Se incluyó un total de 7606 participantes (73% con DKD). La mediana de edad fue de 61,8 años y la mediana de duración del seguimiento de 16 semanas (rango intercuartil 38). (Tabla 2). El ensayo Reducción de la albuminuria residual en sujetos con diabetes y nefropatía con atrasentán (RADAR) fue un ECA multicéntrico, doble ciego, que evaluó el efecto del inhibidor selectivo del receptor ETA atrasentán sobre la albuminuria durante 12 semanas en 211 participantes con ERC debida a DM2, una TFGe. entre 30 y 75 ml/min/1,73 m2 y una relación albúmina-creatinina en orina (UACR) de 300 a 3500 mg/g a pesar del bloqueo del SRAA.69 El avosentan sobre el tiempo hasta duplicar la creatinina sérica, la enfermedad renal terminal o la muerte en El ensayo Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética (ASCEND) evaluó el inhibidor selectivo del receptor ETA avosentan con un resultado compuesto de duplicación de la creatinina sérica,insuficiencia renalo muerte en 1402 participantes con ERC debido a DM2, creatinina sérica de 106 a 265 μmol/l y UACR mayor o igual a 309 mg/g a pesar del bloqueo del SRAA.12 En el ensayo SONAR, después de un enriquecimiento de 6-semanas período en el que los 5117 participantes con ERC debido a DM2, una TFGe entre 25 y 75 ml/min/1,73 m2, UACR 300 a 5000 mg/g a pesar del bloqueo del SRAA recibieron atrasentán, 2648 respondedores (definidos como una reducción mayor o igual al 30%) en la UACR, no hubo retención significativa de líquidos ni aumento de la creatinina sérica de menos o igual a 44 μmol/l y menos o igual al 20% desde el inicio) y 1020 no respondedores fueron aleatorizados a atrasentán o placebo.11 El antagonista de la endotelina con El ensayo Bosentan and Lowering of Events (ENABLE) evaluó el inhibidor no selectivo de los receptores ETA/ETB bosentan en 1.613 participantes diabéticos o no diabéticos con insuficiencia cardíaca clase III y IV de la New York Heart Association con fracción de eyección reducida.70 Reriani et al.71 evaluó el efecto de atrasentán o placebo sobre el flujo sanguíneo de las arterias coronarias en 47 participantes con enfermedad de las arterias coronarias durante 6 meses. Weber et al.72 investigaron el efecto del inhibidor selectivo del receptor ETA atrasentán sobre la presión arterial en 379 participantes con hipertensión resistente durante 14 semanas. Finalmente, Wenzel et al.73 informaron el efecto de avosentan sobre la albuminuria durante 12 semanas en 286 participantes con nefropatía diabética,función renal preservaday macroalbuminuria a pesar del bloqueo del SRAA.

6|EVIDENCIA DE PROTECCIÓN RENAL POR ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA

6.1|Efecto de los ERA sobre la albuminuria

ERA selectivas que utilizan atrasentán o avosentán en RADAR, ASCEND, SONAR, Weber et al. y Wenzel et al. Los estudios redujeron significativamente la albuminuria entre un 34% y un 58% en comparación con el placebo durante un período de 12 semanas a 2,2 años (Figura 3).11,12,69,72,73

6.2|Efecto de ERA sobre la función renal (TFGe o aclaramiento de creatinina)

En RADAR, Weber et al. y Wenzel et al., los ARE selectivos (atrasentán, atrasentán y avosentan) no mostraron ningún efecto agudo general sobre la TFGe o el aclaramiento de creatinina durante 12 a 14 semanas en comparación con el placebo.69,72,73 En ASCEND, la TFGe disminuyó significativamente más rápido con avo sentan 50 mg al día en comparación con placebo durante 6 meses (4,1 frente a 2,5 ml/min/1,73 m2), aunque no hubo diferencias entre 25 mg de avosentan al día y placebo.12 En comparación, Reriani et al.71 no informaron diferencias enaclaramiento de creatininaentre atrasentán 10 mg al día y placebo durante 6 meses.

Por el contrario, SONAR demostró un beneficio a largo plazo al desacelerar significativamente la tasa de disminución de la TFGe en comparación con placebo durante 2,2 años (2,4 frente a 3,1 ml/min/1,73 m2 por año).11 Las poblaciones de pacientes fueron similares tanto en RADAR como en SONAR en en términos de edad, gravedad de la albuminuria, presión arterial y control glucémico, aunque la eGFR inicial fue menor en SONAR en comparación con RADAR (43,8 frente a 49,3 ml/min/1,73 m2). Por el contrario, los participantes en ASCEND tenían una TFGe inicial más baja (33,1 ml/min/1,73 m2) y una albuminuria más alta (mediana 1425-1531 mg/g en comparación con 671-878 mg/g), mientras que los participantes en los estudios de Reriani et al. , Weber et al. y Wenzel et al. tenía una línea de base más altaFunción del riñón(TFGe 76-81 ml/min/1,73 m2 y aclaramiento de creatinina 58-84 ml/min).

6.3|Efecto de los ERA sobre la presión arterial

En RADAR, atrasentán redujo significativamente tanto la presión arterial sistólica ambulatoria 24-h (de 4,5 a 5,4 mmHg desde el inicio) como la presión arterial diastólica (de 4,2 a 4,6 mmHg desde el inicio) de manera dosis dependiente durante 12 semanas.69 En SONAR , atrasentán demostró una reducción a largo plazo menor pero significativa en la presión arterial sistólica en comparación con el placebo (diferencia media entre grupos de 1,6 mmHg).11 En ASCEND, avosentan también redujo la presión arterial sistólica (4,3 a 6,1 mmHg) y la presión arterial diastólica (3,6). a 4,4 mmHg), aunque el efecto no dependía de la dosis.12 Los efectos antihipertensivos de atrasentán parecen ser mayores, reduciendo 24-h la presión arterial sistólica ambulatoria (17 a 18 mmHg desde el inicio) y la presión arterial diastólica (10 a 11 mmHg desde el inicio) durante 14 semanas, aunque estas diferencias pueden reflejar una presión arterial inicial más alta y la falta de ERC en la población de estudio del estudio realizado por Weber et al.72 En ENABLE, bosentan redujo la presión arterial sistólica y diastólica en 1 a 2 mmHg en comparación con placebo durante 78 semanas.70

6.4|Efecto de los ERA sobre los criterios de valoración renales (definidos como una combinación de duplicación de la creatinina o disminución del 50% en la TFGe,insuficiencia renalque requiera diálisis o trasplante, o muerte debido a enfermedad renal)

Existe un efecto beneficioso constante de los ERA sobre los criterios de valoración compuestos renales en los ECA. Los criterios de valoración renales se adjudicaron en los ensayos SONAR, ASCEND y ENABLE. SONAR fue el único estudio diseñado para evaluar el efecto de los ERA en los criterios de valoración renales a nivel del paciente. A pesar de la tasa de eventos clínicos inferior a la esperada, SONAR demostró una reducción del 35% en el riesgo de una combinación de duplicación de la creatinina sérica oenfermedad renal terminalcon atrasentán en comparación con placebo durante 2,2 años, que no difirió del respondedor (cociente de riesgos instantáneos [HR] 0.65, intervalo de confianza [IC] del 95 % 0.49–0 .88) y grupo que no respondió (HR {{10}}.75, IC del 95 %: 0,55–1,03).11 En HABILITAR,insuficiencia renalcapturado en los informes de eventos adversos graves ocurrió en el 7% del grupo de bosentan y el 9% del grupo de placebo.70 En general, los ARE muestran una reducción consistente de la combinación de duplicación de la creatinina sérica oinsuficiencia renalen un 24% (Figura 4) con efectos de tratamiento similares en los tres estudios. Sin embargo, la calidad de esta evidencia está limitada por la escasez de estudios y la heterogeneidad en los resultados informados.

7|¿SON SEGUROS LOS ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA?

El ensayo ASCEND finalizó prematuramente debido a un exceso de eventos cardiovasculares con avosentan, principalmente debido a un aumento de la insuficiencia cardíaca en el 4%-6% de los participantes, con un abandono asociado del estudio del 20% en el grupo de avosentan.12 A pesar del enriquecimiento Durante el período, la exclusión de participantes con insuficiencia cardíaca y el uso liberal de diuréticos en el ensayo SONAR, atrasentán en comparación con placebo todavía se asoció con un mayor riesgo de retención de líquidos (38 % frente a 33 %), anemia (18 % frente a 11 % ) y una tendencia hacia un aumento de la insuficiencia cardíaca que no alcanzó significación estadística (6% frente a 4%). El mecanismo de la anemia no está claro, pero se cree que es una hemodilución secundaria a la retención de líquidos.74 En el grupo de atrasentán, el 10% de los que respondieron y el 14% de los que no respondieron interrumpieron el tratamiento debido a efectos secundarios, aunque esto no difirió en comparación con el grupo de placebo. 11 De manera similar, se informó edema periférico nuevo o que empeoró en el 42% de los pacientes que recibieron altas dosis de atrasentán en RADAR, aunque esto no fue diferente en comparación con el placebo.69

Curiosamente, ENABLE incluyó solo a participantes con insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA con fracción de eyección reducida y no encontró diferencias entre bosentan o placebo para la hospitalización por insuficiencia cardíaca (38 % frente a 39 %), aunque hubo un mayor riesgo de edema periférico (10 % frente a 8%) y anemia (10% frente a 5%).70 Ni SONAR ni ENABLE encontraron diferencias entre los ERA y el placebo en el resultado compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal, hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte por cualquier causa.

Es difícil comparar la seguridad relativa de los ARE selectivos (atrasentán, atrasentán y avosentan) y los ARE no selectivos (bosentán) en la ERC debido a las diferencias en las poblaciones de estudio de ENABLE en comparación con otros ensayos que informan el efecto de los ARE selectivos sobre la función renal. criterios de valoración (Tabla 2). En cuanto a la especificidad relativa de los inhibidores selectivos del receptor ETA, avosentan se asoció con un mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en ASCEND en comparación con atrasentán (un inhibidor del receptor ETA más selectivo que avosentan) en SONAR (HR 2,76, IC 95 % 1.{{ 6}}.54 versus HR 1,33, IC del 95% 0.85- 2.07).11,81 La diferencia en el riesgo de insuficiencia cardíaca probablemente se puede atribuir a la diferente selectividad de ETA de los dos agentes ( avosentan es menos selectivo que atrasentán), la dosis alta de avosentan utilizada en el ensayo ASCEND en comparación con la dosis mucho más baja de atrasentán, y las medidas de precaución incluidas en el diseño del ensayo SONAR, incluida la cuidadosa selección de los pacientes. La lección de los ensayos ASCEND y SONAR es que el riesgo de retención de líquidos e insuficiencia cardíaca se puede mitigar sustancialmente, aunque se requiere investigación adicional para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse y minimizar el daño.

8|¿ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ENDOTELINA PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA NO DIABÉTICA?

A dual ETA and AT1 receptor antagonist, spartan has been evaluated in the phase 2b study in patients with Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS), the DUET trial, which demonstrated a significantly higher likelihood of achieving the FSGS partial remission endpoint (FPRE) (defined as urine protein-to-creatinine ratio [UP/C] ≤1.5 g/g and a >40 % de reducción de la proteinuria respecto al valor inicial) con Spartan en comparación con irbesartan durante 8 semanas (28 % frente a 9 %).75 Esto se está evaluando actualmente en profundidad en el estudio DUPLEX de fase 3 (NCT03493685), que evaluará el efecto de Spartan en comparación con irbesartán en la pendiente de la TFGe en la semana 108 en participantes con FSGS primaria. Un comunicado de prensa informó recientemente que el estudio DUPLEX cumplió con el análisis provisional especificado en el protocolo que muestra una FPRE estadísticamente significativa más alta de Spartan en comparación con el control activo a las 36 semanas (42 % frente a 26 %, p=0,0094). 76 En un ensayo paralelo de fase 3 en curso, el estudio PROTECT (NCT03762850) examinará la seguridad y eficacia de 400 mg de Spartan, en comparación con 300 mg de irbesartan, en 404 adultos con nefropatía IgA comprobada por biopsia con uria proteica persistente a pesar de 3 meses. de inhibición del SRAA. Un análisis intermedio especificado por el protocolo de 280 participantes de PROTECT demostró una reducción tres veces mayor de la proteinuria con respecto al valor inicial después de 36 semanas de tratamiento, en comparación con irbesartán (p < 0,0001).77 Ambos estudios informaron que Spartan ha sido generalmente bien tolerado y consistente con los resultados observados. perfil de seguridad hasta la fecha. Tanto los ensayos DUPLEX como PROTECT han completado el reclutamiento y están en curso, y los resultados finales del estudio se anticipan para 2023. La FDA aceptó y otorgó la aprobación acelerada de Spartan para el tratamiento de la nefropatía por IgA.78

Se está llevando a cabo otro estudio de fase 3, Atrasentán en pacientes con nefropatía por IgA (ALIGN) (NCT04573478), que evalúa el efecto de atrasentán en comparación con placebo en individuos que reciben la inhibición máxima tolerada del SRAA sobre el cambio en UP/C y eGFR en participantes con nefropatía por IgA con proteinuria persistente mayor o igual a 1 g/día. Las indicaciones ampliadas de los ERA se han examinado en otro estudio de fase 2, abierto, en cesta, utilizando Atrasentán en pacientes con enfermedades glomerulares proteinúricas (AFFINITY) (NCT04573920). Hay cuatro cohortes de pacientes en cada grupo (n=20 en cada grupo), a saber (1) nefropatía por IgA con relación UP/C entre 0,5 y 1,0 g/g, (2) GEFS, (3) síndrome de Alport y (4) DKD además de la atención de base con un inhibidor del RAAS y un inhibidor del SGLT2. Un análisis intermedio preespecificado por el protocolo de la cohorte de NIgA del ensayo AFFINITY informó las características iniciales de esta cohorte en la reunión de la Asociación Renal Europea, en 2022. Después de 12 y 24-semanas de tratamiento con atrasentán, hubo una media de 24-h de reducción de proteínas en orina desde el inicio del 50% y 59%, respectivamente, sin aumento de peso significativo ni cambios agudos en la TFGe.79 Finalmente, aprocientan, un ERA no selectivo, activo por vía oral, de dosificación diaria, tiene una fase continua. 3 ensayo clínico aleatorizado (PRECISION) que evalúa su eficacia y seguridad en pacientes con hipertensión resistente al tratamiento que reciben múltiples antihipertensivos (NCT03541174). Un comunicado de prensa informó recientemente que el estudio PRECISION logró su criterio de valoración principal de reducción de la presión arterial sistólica a las 4 semanas en los grupos de 12,5 mg (p < 0,005) y 25 mg (p < 0,005) de aprocitentan en comparación con placebo, y estuvo bien tolerado.80

9|DISCUSIÓN

La activación del sistema de endotelina a través de sus receptores ETA y ETB se ha asociado con la patogénesis y progresión de la ERC, independientemente de su etiología primaria. Los ERA, especialmente el antagonismo selectivo de ETA, están disponibles por vía oral y son agentes terapéuticos prometedores que se han examinado en la ERC tanto diabética como no diabética. Análisis agrupado en esta revisión de ECA publicados de ERA que informan sobreresultados renalesha demostrado una reducción constante en los criterios de valoración renales compuestos (duplicación de la creatinina o disminución del 50% en la TFGe,insuficiencia renalrequerir diálisis o trasplante, o muerte debido anefropatía), con efectos consistentes sobre la reducción de la albuminuria. Varios ensayos clínicos a gran escala en curso determinarán la eficacia y seguridad a largo plazo de los ARE en la FSGS y la nefropatía por IgA.

A pesar de estosefectos protectores del riñón, el uso clínico futuro de los ARE dependerá de su seguridad, en particular del riesgo de retención de líquidos e insuficiencia cardíaca. El ensayo SONAR demostró que la identificación cuidadosa de los pacientes mediante un diseño de enriquecimiento puede minimizar, pero no eliminar por completo, el riesgo de retención de líquidos. Aunque la incidencia de insuficiencia cardíaca no fue estadísticamente significativa, fue numéricamente mayor en el grupo de atrasentán en comparación con el placebo (5,5% frente a 3,9%).

Las estrategias actuales para prevenir la retención de líquidos incluyen el uso prudente de diuréticos, que redujeron el peso corporal en los participantes que recibieron avosentan en el ensayo ASCEND81, y una selección cuidadosa de pacientes con bajo riesgo de insuficiencia cardíaca. En el ensayo SONAR, se seleccionaron participantes con un riesgo relativamente bajo de insuficiencia cardíaca,11 y los ensayos ERA posteriores se han centrado en poblaciones con ERC no diabética, como la GEFS y la nefropatía por IgA, que tienden a ser más jóvenes, menos comórbidas y, por lo tanto, tienen un menor riesgo de insuficiencia cardíaca. insuficiencia cardíaca.76–78 Otra estrategia sería la adición de un inhibidor de SGLT2, que se sabe que tiene efectos diuréticos leves. Los análisis post hoc de SONAR sugieren que los participantes que recibieron atrasentán combinado e inhibidor de SGLT2 tuvieron un menor aumento de peso y un mayor porcentaje de reducción de albuminuria en comparación con atrasentán solo durante el período de enriquecimiento de 6-semanas, lo que sugiere un papel potencial de esta terapia combinada. .82 Esperamos con impaciencia los resultados del ensayo de fase 2 Zibotentan and Dapagliflozin for the Treatment of CKD (ZENITH-CKD) (NCT04724837), que evalúa la eficacia y seguridad de la terapia combinada con ERA e inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de la ERC no diabética.

Por otro lado, se informa que sparsesentan (ensayo PROTECT y DUPLEX) y atrasentán (AFFINITY) son bien tolerados en pacientes con GEFS y nefropatía por IgA. A diferencia de la población diabética, es probable que las personas con NIgA y GEFS sean más jóvenes y tengan un menor riesgo cardiovascular. A pesar de eso, se anticipan datos más granulares sobre la retención de líquidos y el aumento de peso una vez que estos estudios se completen y publiquen en un futuro próximo. En un estudio de hipertensión de participantes con niveles normales o casi normalesFunción del riñón, la incidencia de edema periférico parece ser menor con el antagonista no selectivo de ETA/ETB aprocitentan (1,2%).63,83 Por lo tanto, una estrecha vigilancia y el uso prudente de diuréticos pueden ser útiles en poblaciones seleccionadas tratadas con ARE.32 Puede haber Existen posibles efectos sinérgicos de la combinación de ARE con diuréticos ahorradores de potasio, especialmente en antagonistas no selectivos de ETA/ETB, ya que los diuréticos ahorradores de potasio como la amilorida inhiben el canal epitelial de sodio en los túbulos colectores, que es responsable de la retención de líquidos activada por el antagonismo de ETB. Sin embargo, esto requiere pruebas más sólidas en un ECA con el poder estadístico adecuado.

Debemos reconocer las limitaciones de los datos sobreprotección renal, lo que se interpreta con cautela ya que la mayoría de los ensayos son a corto plazo con una duración media de 16 semanas. Aunque el efecto sobre la albuminuria es consistente en todos los ensayos, los efectos sobre la TFGe no son consistentes en los siete ensayos. Sólo los ensayos SONAR y ENABLE proporcionan datos a largo plazo sobre criterios de valoración renales, y los datos sobre insuficiencia renal en el ensayo ENABLE se obtienen a partir de informes de eventos adversos graves. Los ensayos DUPLEX, PROTECT y ALIGN proporcionarán datos cruciales a largo plazo sobre la reducción de la proteinuria y la disminución de la TFGe para determinar mejor laefectos protectores renales de los ERA

En general, es un período apasionante para el descubrimiento de nuevas estrategias terapéuticas para retrasar la ERC progresiva. Existen datos clínicos sólidos que demuestran el efecto antialbuminúrico y son prometedores.protector renal a largo plazoefectos de los ERA, especialmente los ERA selectivos cuando se agregan al tratamiento estándar, lo que los convierte en un tratamiento atractivo para ambosERC diabética y no diabética.

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