Diferencias sexuales en la obesidad, el metabolismo de los lípidos y la inflamación: ¿un papel para los cromosomas sexuales?
Mar 24, 2022
Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com
Temeka Zore, María Palafox, Karen Reue
RESUMEN
Fondo: Sexolas diferencias en la obesidad y las enfermedades relacionadas están bien establecidas. Las hormonas gonadales son un determinante importante de estossexodiferencias Sin embargo, las diferencias sexuales en el tamaño y la composición del cuerpo son evidentes antes de la exposición a las hormonas gonadales, lo que proporciona evidencia de contribuciones independientes de las gonadales atribuibles al complemento de cromosomas sexuales XX o XY. Los estudios genéticos a gran escala han revelado diferencias entre hombres y mujeres en la arquitectura genética de la cantidad de tejido adiposo y la distribución anatómica. Sin embargo, estos estudios típicamente han descuidado los cromosomas X e Y.
Alcance de la revisión: Aquí discutimos cómo elsexoel complemento cromosómico puede influir en la obesidad, los niveles de lípidos y la inflamación. Anomalías de cromosomas sexuales humanos como el síndrome de Klinefelter (XXY), así como modelos de ratón con alteraciones diseñadas ensexocomplemento cromosómico, apoyan un papel importante para los cromosomas sexuales en la obesidad y el metabolismo. En particular, el modelo de ratón Four Core Genotypes que consiste en ratones XX con ovarios o testículos, y ratones XY con ovario o probados ha revelado un efecto de la dosis de cromosoma X sobre la adiposidad, la hiperlipidemia y la inflamación, independientemente de las gónadas masculinas o femeninas. . Los mecanismos pueden incluir una mayor expresión de genes que escapan a la inactivación del cromosoma X.
Principales conclusiones: Aunque menos estudiado que los efectos de las hormonas gonadales,sexoLos cromosomas ejercen efectos independientes e interactivos sobre la adiposidad, el metabolismo de los lípidos y la inflamación. En particular, la presencia de dos cromosomas X se ha asociado con aumento de la adiposidad y dislipidemia en modelos de ratones y en hombres XXY. La expresión mejorada de genes que escapan a la inactivación del cromosoma X puede contribuir, pero se requiere más trabajo.
Palabras claveGenética; hormonas gonadales; Tejido adiposo;Sexoanomalías cromosómicas; inactivación del cromosoma X; modelos de ratón
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1. DMORFISMO SEXUAL EN LA ENFERMEDAD
El estudio desexodiferencias en la fisiología ha ganado terreno en lo que respecta a la comprensión de las diferencias entre hombres y mujeres en la susceptibilidad a la enfermedad. Las mujeres sufren más a menudo que los hombres de enfermedades autoinmunes (p. ej., lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, síndrome de Sjogren), así como osteoporosis, enfermedad de Alzheimer y depresión clínica [1e6]. El autismo ocurre en tasas más altas en niños que en niñas, y también se observan diferencias de sexo en enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia, por nombrar algunas [7-9]. En la enfermedad cardiovascular y el accidente cerebrovascular, existen diferencias entre sexos en la edad de aparición, la patología de la enfermedad y la mortalidad [10].
AlgunosexoLas diferencias en las enfermedades humanas están directamente relacionadas con las distintassexocomplemento cromosómico en mujeres (XX) y hombres (XY). Los hombres se ven más afectados por enfermedades ligadas al cromosoma X, como el daltonismo, la distrofia muscular de Duchenne y la hemofilia. Las mujeres pueden estar protegidas (o experimentar una gravedad atenuada) de estos trastornos recesivos porque poseen dos cromosomas X [11]. La inactivación aleatoria de un cromosoma X en las células femeninas durante el desarrollo temprano silencia el cromosoma X que porta un gen mutante en aproximadamente la mitad de las células femeninas, lo que permite la expresión exclusiva de un gen de tipo salvaje en esas células. Un ejemplo extremo de la influencia del genotipo XX versus XY en la gravedad de la enfermedad en el síndrome de Rett, que resulta de una mutación en el gen MECP2 en el cromosoma X. Las mujeres afectadas por mutaciones de Rett experimentan deficiencias progresivas en el desarrollo neurológico que conducen a un deterioro del aprendizaje, la comunicación, la coordinación y otras funciones cerebrales. Por el contrario, los varones con mutaciones en MECP2 suelen morir en el útero o en la infancia [12].
Aquí discutiremos cómo elsexoEl complemento cromosómico puede influir en los factores que subyacen a las alteraciones metabólicas como la obesidad, la dislipidemia y la inflamación. Es bien sabido que las hormonas gonadales tienen fuertes efectos sobre el almacenamiento de grasa y la susceptibilidad a enfermedades relacionadas, como las enfermedades cardiovasculares y la diabetes tipo 2 [13]. Dado que las gónadas femeninas normalmente se encuentran junto con los cromosomas XX y las gónadas masculinas con los cromosomas XY, las funciones independientes de las hormonas gonadales ysexolos cromosomas no han sido apreciados. Sin embargo, las anomalías de los cromosomas sexuales humanos, como el síndrome de Klinefelter (XXY) y el síndrome de Turner (XO), así como los modelos de ratones con alteraciones modificadas en el complemento de los cromosomas sexuales, respaldan un papel importante de los cromosomas sexuales en la obesidad y el metabolismo.
2. DIFERENCIAS DE SEXO EN ADIPOSIDAD Y OBESIDAD HUMANA
El tejido adiposo sirve como un depósito de almacenamiento de energía eficiente. También tiene funciones activas en la captación de ácidos grasos de las lipoproteínas circulantes producidas en respuesta a una comida y en la liberación regulada de ácidos grasos para que los utilicen otros tejidos entre comidas o durante la actividad física. Existen diferencias clave entre hombres y mujeres en la distribución del tejido adiposo, ya que los hombres acumulan una mayor cantidad de tejido adiposo visceral y las mujeres suelen tener una mayor acumulación de grasa en los depósitos subcutáneos (glúteo femoral) [14,15]. La distribución de grasa específica del sexo está influenciada por varios factores, incluida la dieta y el estado hormonal [16]. Un colaborador desexoEl sesgo en la distribución del tejido adiposo puede ser la tasa de absorción directa de ácidos grasos por los tejidos, un proceso que ocurre independientemente de la lipoproteína lipasa (la enzima responsable de la liberación de ácidos grasos de las lipoproteínas). La captación directa de ácidos grasos es mayor en el depósito femoral glúteo en las mujeres y en el depósito abdominal en los hombres [17].
Tanto la masa grasa total como la acumulación de grasa visceral están fuertemente asociadas con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares, hipertensión y resistencia a la insulina [15,18,19]. Las medidas estándar para la acumulación de grasa en humanos incluyen el índice de masa corporal (peso en función de la altura), que refleja la adiposidad de todo el cuerpo, y la relación cintura-cadera, que proporciona una indicación de la distribución de la grasa, con la medida de la cintura como indicador indirecto. para la grasa visceral y la medida de la cadera para la grasa glútea [19]. Estudios seminales realizados en la década de 1980 proporcionaron evidencia de que la adiposidad general, así como la masa grasa subcutánea, tienen una heredabilidad de aproximadamente el 30 por ciento [20]. Esta estimación fue corroborada por un estudio de 1990 en gemelos varones caucásicos que mostró una heredabilidad del 31 % de la relación cintura-cadera, mientras que un estudio poblacional más reciente estimó la heredabilidad del mismo rasgo en un 39 % [21,22]. Algunas estimaciones indican que la heredabilidad de la distribución de la grasa es mayor en mujeres que en hombres [19]. La distribución de grasa y la heredabilidad también difieren entre grupos étnicos [23,24]. Un enfoque para identificar los genes que contribuyen asexoLas diferencias en la acumulación y distribución de tejido adiposo son estudios de asociación de genoma completo (GWAS) en grandes cohortes humanas. Este enfoque tipifica variantes genéticas en todo el genoma y correlaciona su aparición con un rasgo para identificar los loci que están asociados. GWAS realizado en cientos de miles de personas ha identificado más de 100 loci genéticos que albergan variantes genéticas comunes que influyen en la adiposidad [25-27]. Es importante destacar que también se han identificado al menos 17 loci asociados con el índice de masa corporal en GWAS para la diabetes tipo 2 [25].
El análisis de los datos acumulados de GWAS ha revelado una arquitectura genética distinta para los loci que afectan la adiposidad en hombres y mujeres. Por ejemplo, un metanálisis de más de 50 estudios GWAS con relación cintura-cadera (ajustada para la grasa total) en más de 200,000 individuos identificó 49 loci, 20 de los cuales mostraronsexo-efectos específicos, con 19 de estos que tienen efectos más fuertes en las mujeres [28]. Estos loci representan un rico recurso para la identificación de factores genéticos sesgados por el sexo para la composición corporal y la distribución de la grasa, aunque, en la actualidad, estos loci juntos representan solo un pequeño porcentaje de la variación genética en la adiposidad. Queda mucho trabajo por hacer, incluida la identificación de las variantes causales en cada locus y su mecanismo de acción para influir en la adiposidad. Cabe señalar que estos análisis no tomaron en cuenta los loci en los cromosomas X o Y, lo que dejó un vacío en nuestro conocimiento sobre cómo las variaciones genéticas en X e Y pueden contribuir a la observación.sexodiferencias en la adiposidad. Las siguientes secciones describen estudios fuera de GWAS que han informado sobre el papel de los cromosomas X e Y en la adiposidad y la enfermedad metabólica.
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3. DIFERENCIAS SEXUALES EN LA EXPANSIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO
Se ha sugerido que los adipocitos en los depósitos femorales glúteos (y otros depósitos subcutáneos) confieren una mejor salud metabólica debido a la capacidad de expandirse para almacenar más grasa al reclutar nuevos adipocitos [16,29,30]. Anteriormente se pensaba que los ratones machos exhibían una mayor expansión de masa grasa inducida por la dieta (tanto en los depósitos viscerales como subcutáneos) que las hembras, y esto se debe en parte a los efectos desexohormonas [31e33]. Sin embargo, un estudio reciente demuestra que en ratones C57BL/6J, elsexolas diferencias en el aumento de peso inducido por la dieta dependen en gran medida de la edad de los ratones cuando se alimentan con una dieta rica en grasas. En ratones juveniles (6 semanas de edad), la alimentación con una dieta alta en grasas durante 3 meses condujo a un mayor porcentaje de aumento de peso en los machos que en las hembras. Sin embargo, en ratones adultos (de 31 semanas de edad), la tendencia se invirtió y las hembras ganaron un porcentaje de peso corporal sustancialmente mayor en respuesta a una dieta rica en grasas [34].
Un contribuyente potencial desexoLas diferencias en la expansión del tejido adiposo es el número de células precursoras de adipocitos (células madre pluripotentes que pueden diferenciarse en adipocitos, condrocitos u osteoblastos) en los depósitos de grasa gonadal o subcutánea de ratón. Con una dieta de comida baja en grasas, los ratones hembra C57BL/6J tienen más células precursoras de adipocitos que los machos en las almohadillas de grasa gonadal (visceral) e inguinal (subcutánea) [35e 37]. Cuando se alimentaron con una dieta alta en grasas (45 por ciento de calorías como grasa), los ratones hembra mostraron un aumento de células precursoras de adipocitos y adipocitos maduros en la grasa gonadal, pero los machos no aumentaron las células grasas maduras en la almohadilla de grasa gonadal [36]. Otros estudios, que emplearon el marcado de pulsos o el rastreo de linaje para seguir el destino de las células progenitoras de adipocitos en proliferación, infirieron que la grasa gonadal masculina presenta hiperplasia en respuesta a una dieta rica en grasas, mientras que las mujeres presentan hiperplasia de adipocitos en los depósitos de grasa gonadal y subcutánea. 38,39]. lossexoLos patrones específicos se revirtieron mediante la ovariectomía en ratones hembra o la administración de estrógenos en ratones macho, lo que sugiere un papel de las hormonas gonadales [37]. Estos estudios han resultado valiosos, pero se necesitan estudios adicionales sobre el reclutamiento y el recambio de adipocitos en depósitos de grasa de ambos sexos para aclarar las discrepancias entre los estudios que han utilizado metodologías distintas y para proporcionar detalles adicionales.
4. INFLUENCIAS GONADALES Y CROMOSÓMICAS SOBRE LA ADIPOSIDAD
Las hormonas gonadales tienen efectos importantes sobre el almacenamiento de grasa y enfermedades relacionadas, como lo demuestran las comparaciones de mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. Después de la menopausia y la reducción de los niveles de estrógeno y otras hormonas gonadales, las mujeres suelen experimentar un aumento del almacenamiento de grasa en los depósitos abdominales y una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares, hiperlipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión [14,40e43]. Sin embargo, la reducción a corto plazo de los niveles de estrógeno (4 semanas) no condujo a una alteración del almacenamiento de grasa, aunque sí afectó los niveles de triglicéridos circulantes posprandiales [44]. Por el contrario, la supresión a corto plazo (4 semanas) de los niveles de testosterona en los hombres condujo a un mayor almacenamiento de ácidos grasos derivados de las comidas en el depósito de grasa glúteo-femoral [45]. Los efectos de las hormonas gonadales sobre el desarrollo y el metabolismo de los depósitos de grasa probablemente estén influidos por numerosas variables, incluidos los niveles hormonales y los niveles de receptores de estrógenos y andrógenos [46].
Más allá de las funciones bien establecidas de las hormonas gonadales, la evidencia acumulada respalda un papel clave para elsexocromosomas en la determinación de las diferencias sexuales en la adiposidad. La presencia de cromosomas XX en mujeres y cromosomas XY en hombres determina el desarrollo de ovarios o testículos, respectivamente [47]. Específicamente, el gen SRY (región Y determinante del sexo) presente en el cromosoma Y codifica un factor de transcripción que inicia el desarrollo de los testículos en los embriones XY y la posterior elaboración de hormonas testiculares. La falta de un gen SRY en un embrión (debido a los cromosomas XX o la eliminación del gen SRY) conduce al desarrollo de ovarios y la producción de hormonas ováricas.Sexolas diferencias en la composición corporal son evidentes antes de la exposición a las hormonas gonadales. Por ejemplo, durante el desarrollo embrionario humano y de ratón, los fetos masculinos muestran un tamaño mayor que los fetos femeninos incluso antes de la diferenciación gonadal [48,49]. Los niños continúan exhibiendo diferencias de sexo en el peso corporal al nacer, y los bebés masculinos suelen pesar más que las bebés femeninas, en parte debido a una mayor longitud corporal y una circunferencia de la cabeza más grande [50]. Las diferencias entre hombres y mujeres en altura, peso, masa magra y masa grasa corporal total persisten en la infancia, antes de la pubertad [51].
Un enfoque para estudiar los efectos desexocomplemento cromosómico es para evaluar la adiposidad y rasgos relacionados en individuos con síndrome de Klinefelter (XXY) o síndrome de Turner (XO). El síndrome de Klinefelter es el más común.sexotrastorno cromosómico, que ocurre en aproximadamente 1 de cada 660 nacimientos, y es una causa frecuente de infertilidad e hipogonadismo en los hombres [52]. Estos hombres suelen presentar un hábito corporal eunucoide, testículos pequeños, hipogonadismo hipogonadotrópico e infertilidad [53]. Se ha demostrado que las personas con Klinefelter tienen una incidencia casi cinco veces mayor de desarrollar síndrome metabólico [54], definido como la aparición de al menos tres de los siguientes: obesidad abdominal, niveles elevados de glucosa en ayunas, niveles elevados de triglicéridos, disminución de los niveles altos de glucosa. niveles de lipoproteínas de densidad e hipertensión [55]. Los hombres XXY también tienen un mayor riesgo de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 [56,57]. Es posible que el aumento del riesgo de síndrome metabólico y resistencia a la insulina en los individuos XXY sea secundario al aumento de la obesidad abdominal que, a su vez, puede deberse al hipogonadismo y a los bajos niveles de testosterona en los hombres XXY [54,56,58]. Es importante destacar que los estudios de niños XXY prepúberes (edad media < 11)="" identificaron="" un="" aumento="" de="" la="" masa="" grasa="" corporal="" y/o="" la="" circunferencia="" de="" la="" cintura="" antes="" de="" una="" influencia="" de="" niveles="" alterados="" de="" hormonas="" gonadales="" en="" la="" pubertad="" [59,60].="" esto="" sugiere="" que="" el="" propio="" complemento="" de="" cromosomas="" sexuales="" xxy="" puede="" afectar="" la="" adiposidad="" y="" los="" rasgos="" metabólicos="">
El síndrome de Turner (TS) es la anomalía cromosómica sexual más común que afecta a las mujeres, con una incidencia de 1 en 2500-3000 nacidos vivos (8). Las mujeres TS se caracterizan por baja estatura, cuello palmeado e infantilismo sexual con disgenesia gonadal [61,62]. Las mujeres ST también tienen defectos cardíacos congénitos, lo que puede predisponerlas a una enfermedad cardíaca que se desarrolla independientemente de los factores metabólicos [63]. Relevante para la enfermedad metabólica, las mujeres XO han reducido drásticamente los niveles de hormonas gonadales [64]. Dado que los estrógenos y los progestágenos en mujeres premenopáusicas normales confieren protección contra la obesidad abdominal y la resistencia a la insulina y promueven el almacenamiento de grasa en las almohadillas adiposas glúteas y femorales [40], los bajos niveles de estas hormonas pueden oscurecer cualquier efecto directo del complemento cromosómico XO sobre el metabolismo. En consonancia con los bajos niveles de hormonas gonadales, las mujeres con TS tienen un riesgo cuatro veces mayor de diabetes tipo 2 y un aumento triple en la mortalidad general [65]. Se ha propuesto un papel potencial para la programación fetal temprana para contribuir a las anomalías metabólicas en las mujeres con TS, lo que es consistente con el bajo peso al nacer y el alto peso corporal en la vida adulta [66]. Otros datos muestran un papel para el número de cromosomas sexuales, como se describe a continuación.
El efecto de confusión de los niveles aberrantes de hormonas gonadales en mujeres XO hace que sea difícil llegar a conclusiones sobre la influencia del complemento de cromosomas sexuales en la homeostasis metabólica en estas personas. Desde una perspectiva experimental, sería valioso comparar los efectos de un solo cromosoma X en mujeres TS con individuos con dos cromosomas X en un contexto de hormonas gonadales similarmente bajas. La última condición se aproxima a las mujeres XX con insuficiencia ovárica primaria (POI) y los correspondientes niveles bajos de hormonas gonadales. Una comparación de los perfiles de lípidos en mujeres con TS y POI (emparejados por edad y masa corporal) dos semanas después de suspender la terapia de reemplazo de estrógenos mostró que las mujeres con TS tenían un perfil de lípidos más aterogénico [67]. Debido a que tanto las mujeres con TS como con POI tenían contribuciones de hormonas gonadales reducidas en comparación con las mujeres normales y se equipararon en estilo de vida y composición corporal, los investigadores han planteado la hipótesis de que algunos efectos metabólicos en las mujeres con TS pueden atribuirse a la dosis alterada de cromosoma X [57,67]. Sin embargo, es importante reconocer que las comparaciones entre las mujeres TS y POI siguen siendo confusas por el hecho de que las personas TS tienen un desarrollo aberrante y una secreción de hormonas ováricas alterada durante toda su vida, mientras que las mujeres POI son normales durante el desarrollo y solo se ven afectadas más adelante en la vida. .
Las anomalías cromosómicas sexuales adicionales que ocurren en humanos incluyen el síndrome de Swyer y el síndrome Triple X. El síndrome de Swyer, también conocido como disgenesia gonadal XY, es un trastorno raro del desarrollo sexual en el que los individuos 46, XY tienen un desarrollo del tejido gonadal alterado [68]. Estos individuos se presentan externamente como mujeres, pero no desarrollan ovarios funcionales y no llegan a la pubertad a menos que sean tratados con terapia hormonal. Esta afección puede deberse a mutaciones en el gen SRY (que se cree que son la base del 10 al 20 por ciento de los casos) o mutaciones en otros genes [68]. El síndrome Triple X (47, XXX) se caracteriza por la presentación variable de fenotipos como estatura alta, trastornos cognitivos y conductuales y problemas dentales [69]. En la actualidad, no se han informado estudios con tamaños de muestra adecuados de los síndromes de Swyer o XXX para analizar los efectos de estas condiciones sobre la adiposidad o los rasgos metabólicos relacionados. Cabe señalar que en las células XO, XX y XXX, la inactivación del cromosoma X silencia la mayoría de los genes en todos los cromosomas X excepto en uno. La aparición de anomalías en los síndromes de Turner (XO) y XXX, por lo tanto, respalda la opinión de que la dosificación del cromosoma X es importante, a pesar del proceso de inactivación de todos menos uno X. Posibles razones de la importancia de tener exactamente dos cromosomas X se analiza en las secciones 5 y 8.
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5. UN PAPEL DE LA DOSIFICACIÓN DEL CROMOSOMA XX EN LAS DIFERENCIAS SEXUALES EN LA ADIPOSIDAD
Los estudios concluyentes de los cambios metabólicos en hombres XXY y mujeres XO se han visto obstaculizados por la falta de grupos de control adecuados con niveles similares de hormonas gonadales, por el poder estadístico limitado debido a las pequeñas cohortes y por la heterogeneidad entre los individuos en los factores genéticos y ambientales que influyen en la obesidad. . El uso de modelos de ratón permite superar algunas de estas limitaciones y evaluar las contribuciones relativas desexocromosomas y hormonas gonadales a las diferencias sexuales.
Un enfoque tradicional utilizado en modelos de ratón para identificar la causa desexodiferencias es evaluar la acción de las hormonas gonadales después de la pubertad [70]. Se someten a gonadectomía ratones machos y hembras adultos y se evalúan para determinar si se elimina la diferencia de sexo original. Si es así, se realiza el reemplazo de hormonas mediante una bomba implantada o una inyección diaria y se observan los ratones para determinar si se restablece la diferencia de sexo original. Los estudios de seguimiento pueden incluir la identificación del receptor hormonal que media el efecto, lo que se puede realizar mediante la inhibición química o genética de la función del receptor hormonal. Para las diferencias de sexo que ocurren antes de la pubertad, o que no se modifican con la gonadectomía, se puede estudiar el papel de los picos de testosterona que ocurren antes o después del nacimiento. Para un rendimiento e interpretación significativos de los estudios que manipulan las hormonas gonadales, se deben considerar muchos factores y se revisan en otro lugar [70]. Si las diferencias hormonales gonadales no pueden explicar completamente una diferencia sexual, se debe considerar el efecto potencial del complemento cromosómico sexual.
Un modelo de ratón que ha sido diseñado específicamente para analizar los efectos de las hormonas gonadales, así comosexocromosomas, es el ratón de cuatro genotipos centrales (FCG). El modelo implica la reubicación del gen Sry, que promueve el desarrollo de los testículos, desde el cromosoma Y a un autosoma de modo que el sexo gonadal pueda segregarse independientemente del complemento cromosómico sexual [70,71]. La posición del gen Sry en un autosoma no altera los niveles de andrógenos prenatales o adultos [72]. Los estudios realizados con ratones FGC implican la comparación de cuatro genotipos, que mezclan los componentes cromosómicos y gonadales del sexo para generar ratones XX con ovarios o testículos y ratones XY con ovarios o testículos (referidos, respectivamente, a partir de XX F, XX M, XY F y XY M). Una comparación dos por dos de estos cuatro genotipos permite identificar los efectos dictados por el tipo gonadal osexotipo de cromosoma (Figura 1). Para eliminar la contribución de las hormonas gonadales circulantes, los ratones FCG a menudo se estudian después de la gonadectomía en la edad adulta.
Utilizando el modelo FCG, los efectos desexoSe ha identificado el complemento cromosómico en varios rasgos metabólicos, como la obesidad, el perfil de lípidos plasmáticos, la ingesta de alimentos y la hipertensión [73-77]. En ratones C57BL/6 FCG que fueron gonadectomizados como adultos para eliminar los efectos agudos de las hormonas gonadales, los ratones con cromosomas XX versus XY (independientemente de las gónadas masculinas o femeninas presentes originalmente) aumentaron de peso más rápidamente con una dieta alta en grasas o comida para comer y acumularon una mayor cantidad de grasa corporal. grasa, particularmente en el depósito de grasa subcutánea inguinal (Figura 2) [73]. El aumento de peso en los ratones XX en comparación con los XY fue promovido, al menos en parte, por una mayor ingesta de alimentos en los ratones XX, específicamente durante la fase de luz del ciclo circadiano [74]. Como animales nocturnos, los ratones consumen aproximadamente el 70 por ciento de sus calorías durante la fase de oscuridad, y descansan y comen bocadillos (30 por ciento de las calorías totales) durante la fase de luz. La mayor ingesta de alimentos por parte de los ratones XX en la fase de luz se debió a que la alimentación anticipada comenzó aproximadamente 1,5 h antes que sus contrapartes XY [74]. Además de una mayor acumulación de tejido adiposo, los ratones XX alimentados con una dieta rica en grasas durante 16 semanas desarrollaron afecciones relacionadas con la obesidad, como hígado graso, niveles elevados de colesterol total en sangre y niveles elevados de insulina [73]. Es probable que estas alteraciones metabólicas sean secundarias a la mayor acumulación de grasa en los ratones XX alimentados con una dieta alta en grasas, ya que no se observan en los ratones XX alimentados con una dieta chow.
Los datos de los ratones FCG mostraron claramente un efecto de los cromosomas XX en comparación con los XY sobre la adiposidad y las morbilidades relacionadas con la obesidad. Pero estos estudios por sí solos no distinguieron entre un efecto de la dosis de cromosoma X (dos versus uno X) o un efecto de la presencia o ausencia del cromosoma Y. El análisis de modelos de ratón con genotipos de cromosomas sexuales adicionales hizo posible identificar el efecto de cromosoma sexual relevante. Mediante el uso de un cromosoma Y inusual con secuencias duplicadas en la región pseudoautosómica (conocido como modelo XY*, [71]), se evaluó el peso corporal y la adiposidad de ratones con cromosomas XX, XY, XO y XXY. Los resultados mostraron que la presencia de dos cromosomas X (ratones XX y XXY) condujo a un mayor peso corporal/grasa que un cromosoma X (XY y XO); la presencia del cromosoma Y no influyó (Figura 2) [73].
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6. EFECTOS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES EN LOS NIVELES DE LÍPIDOS
Más allá de la adiposidad,sexoel complemento cromosómico en ratones y humanos influye en los niveles de lípidos en plasma. Los niveles elevados de colesterol total en plasma y de subclases específicas de lipoproteínas tienen asociaciones epidemiológicas bien conocidas con la enfermedad cardiovascular. A nivel general, las elevaciones de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las reducciones de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) se asocian con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular [78]. Los resultados actuales sugieren que los componentes específicos del perfil de lípidos están influenciados de forma independiente por la dosis de cromosoma X, la presencia del cromosoma Y y las hormonas gonadales; las diferencias de sexo observadas son probablemente una combinación de todas estas contribuciones. Por ejemplo, las hormonas gonadales parecen regular el metabolismo de las lipoproteínas, ya que las mujeres premenopáusicas tienden a tener niveles de HDL más altos y niveles de LDL más bajos que los hombres, y después de la menopausia, los perfiles de lipoproteínas se vuelven más similares a los de los hombres (revisado en Ref. [18]) . La evidencia de los efectos del cromosoma Y proviene de la demostración de que las variaciones genéticas en el cromosoma Y se asocian con perfiles de lipoproteínas en hombres [79,80] y ratones [81]. Además, los estudios con el modelo de ratón FCG revelaron efectos de la dosis de cromosoma X en los niveles de colesterol HDL, mientras que las hormonas gonadales tuvieron efectos en los niveles de triglicéridos y ácidos grasos [18,77].
7. DIFERENCIAS SEXUALES EN INFLAMACIÓN E INMUNOMETABOLISMO
La obesidad es una enfermedad inflamatoria y se ha demostrado en ratones que machos y hembras difieren en la respuesta inflamatoria que se produce en la obesidad inducida por la dieta [82]. Las diferencias de sexo en la respuesta inflamatoria provocada por una dieta alta en grasas en ratones incluyen una mayor infiltración de tejido adiposo con macrófagos M1 (CD11cþ) en los machos, pero macrófagos M2 (CD11ce) en las hembras y mayores niveles de citocinas inflamatorias en los machos en comparación con las hembras. 83]. Los estudios de trasplante de médula ósea demostraron que la respuesta inflamatoria dependiente del sexo está relacionada con un dimorfismo sexual intrínseco a la célula en la composición o activación de las poblaciones de células madre hematopoyéticas [83].
Las enfermedades autoinmunes se encuentran entre las más fuertementesexo-sesgo de todas las enfermedades, y el 80 por ciento de los pacientes autoinmunes son mujeres [84]. La obesidad es un factor de riesgo de enfermedades autoinflamatorias y autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico, la diabetes tipo 1, la artritis reumatoide y la psoriasis [85]. Los posibles vínculos mecánicos entre la obesidad y la disfunción autoinmune incluyen alteraciones dependientes del sexo en los niveles de adipocinas producidas por los adipocitos (p. ej., leptina, resistina, adiponectina, visfatina) y la producción de citocinas inflamatorias (p. ej., factor de necrosis tumoral-a, interleucina{{ 7}}). Tanto las hormonas gonadales como la dosificación del cromosoma X se han implicado en el sesgo femenino en la enfermedad autoinmune [86]. De acuerdo con los efectos de las hormonas gonadales, el sesgo sexual en la enfermedad autoinmune es más evidente después de la pubertad. Los estrógenos y los andrógenos ejercen distintas influencias sobre la producción de citoquinas y la diferenciación de células T. La testosterona suprime tanto la respuesta inmune adaptativa como la innata, mientras que el estrógeno puede promover respuestas inflamatorias [87,88]. Se ha identificado una interacción entre la composición microbiana intestinal temprana y los niveles de hormonas gonadales en la diabetes tipo 1 en ratones diabéticos no obesos [89]. En este modelo, las bacterias comensales en el intestino elevaron los niveles de testosterona en suero en los hombres, lo que protegió contra la diabetes tipo 1. La transferencia de poblaciones microbianas intestinales de machos adultos a hembras inmaduras resultó en niveles elevados de testosterona, reducción de la inflamación de los islotes pancreáticos y protección contra la diabetes tipo 1. Estos efectos dependían de la actividad del receptor de andrógenos.
Además de los efectos de las hormonas gonadales sobre la autoinmunidad,sexoel complemento cromosómico probablemente juega un papel. Usando el modelo de ratón FCG para estudiar la encefalomielitis autoinmune experimental (relevante para la esclerosis múltiple) y el lupus espontáneo, la enfermedad fue más grave en los ratones XX en comparación con los XY con gónadas femeninas [90-92]. Los estudios de metilación del ADN sugirieron que la impronta materna frente a la paterna de los genes del cromosoma X podría contribuir a lasexodiferencias en la encefalitis inmune experimental [93]. La dosificación del gen del cromosoma Y también se ha implicado en la enfermedad autoinmune. Por ejemplo, la variación genética natural en el número de copias de genes multicopia en el cromosoma Y está asociada con la susceptibilidad a la encefalomielitis alérgica experimental y la miocarditis experimental en el ratón [94]. El estudio de cepas de ratón con cromosoma Y consómicas (que poseen el cromosoma Y de una cepa de ratón endogámica en el contexto de otra cepa endogámica) reveló un vínculo entre el número de copias de dos genes específicos del cromosoma Y y la expresión génica en las células inmunitarias [94]. El papel de las secuencias del cromosoma Y como regulador de la expresión génica que actúa en trans puede contribuir al dimorfismo sexual en la enfermedad autoinmune. Sin embargo, la interpretación de tales hallazgos es compleja. Por un lado, podrían indicar que el cromosoma Y puede ser en parte responsable de conferir las diferencias de sexo observadas en la susceptibilidad a la enfermedad autoinmune. Por otro lado, se ha sugerido que la expresión génica del cromosoma Y actúa como un "equilibrador" de los efectos del cromosoma X. Desde este punto de vista, la expresión de genes del cromosoma Y hace que los hombres se parezcan más a las mujeres, de modo que la dosis alterada del gen del cromosoma Y puede inclinar la balanza e influir en las diferencias sexuales en las enfermedades autoinmunes y otros rasgos [95].
8. MECANISMOS POTENCIALES PARA LOS EFECTOS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES EN EL METABOLISMO
Existen múltiples mecanismos que pueden subyacer a los efectos desexocomplemento cromosómico en la obesidad, el metabolismo de los lípidos, la autoinmunidad y otros rasgos. La presencia de cromosomas XX o XY influye profundamente en el camino del desarrollo y establece una diferencia de por vida entre los sexos en los niveles de hormonas gonadales. Tanto las hormonas gonadales como los cromosomas sexuales influyen en la expresión génica, lo que probablemente subyace a las diferencias fenotípicas observadas entre machos y hembras. Los primeros estudios de la expresión génica en ratones machos y hembras de un cruce genético de dos cepas puras revelaron diferencias entre machos y hembras en la expresión génica en el tejido adiposo, el hígado y el músculo esquelético (miles de genes), así como en el cerebro (cientos de genes) [96]. Este estudio también proporcionó evidencia de la regulación global de subconjuntos de genes que se expresaron diferencialmente entre lossexos. Un estudio posterior en la misma población de ratones cruzados reveló correlaciones entre la grasa corporal y los niveles de lípidos y los módulos de expresión génica específicos del sexo en el tejido adiposo y el hígado; se demostró que muchos de los módulos están regulados por hormonas gonadales [97]. Estudios adicionales han revelado influencias de las hormonas gonadales en los perfiles transcripcionales de los depósitos de tejido adiposo subcutáneo y visceral [31,36].
Los modelos de ratones también han revelado los efectos de los cromosomas sexuales en la expresión génica. Cabe destacar que los cromosomas sexuales influyen en la expresión de cientos de genes autosómicos y algunos de estos efectos están modulados por la presencia del gen determinante de los testículos, Sry [98e100]. Los microARN (miARN), que modulan los niveles de expresión génica al interactuar con especies específicas de ARNm para aumentar su degradación o interferir con la traducción, también se ven influidos por el sexo. Usando el modelo de ratón FCG para analizar los efectos del sexo gonadal y cromosómico, el perfil general de expresión de miARN mostró un sesgo hacia una mayor expresión en el tejido adiposo gonadal masculino en comparación con el femenino [101]. Este sesgo se normalizó después de la gonadectomía, lo que indica un papel de las hormonas gonadales circulantes en la modulación de los niveles de miARN. En ratones alimentados con una dieta rica en grasas, los niveles de miARN fueron más altos en ratones con complemento cromosómico XX que en XY. Por lo tanto, existe un efecto compuesto de las hormonas gonadales y los cromosomas sexuales sobre la expresión de miARN y, presumiblemente, sobre los ARNm regulados por estos miARN.
A recent analysis of human transcriptome data from the GTEx project is consistent with mouse data in detecting thousands of genes that are differentially expressed in male and female tissues [102]. The GTEx project includes RNA-seq data from >50 tejidos de cientos de hombres y mujeres [103]. La mayoría de los genes que se encontró que tenían diferencias sexuales en los niveles de expresión exhibieron estas diferencias en uno o unos pocos tejidos [102]. Por el contrario, 16 genes del cromosoma X tenían diferencias sexuales en al menos seis tejidos, lo que sugiere efectos generalizados. De los tejidos encontrados tanto en hombres como en mujeres, la expresión génica más diferenciada por sexo se produjo en el tejido mamario, en consonancia con la fisiología y la estructura sexualmente dimórficas del tejido mamario [102].
Es sencillo imaginar cómo las hormonas gonadales podrían influir en la expresión génica en todo el genoma, pero es menos intuitivo comprender cómo las diferencias en el complemento de los cromosomas sexuales podrían alterar la expresión de los genes en los autosomas. La presencia de dos cromosomas X en una célula confiere propiedades únicas que no están presentes en una célula XY. En las células XX, un cromosoma X se silencia transcripcionalmente en las células fuera de la línea germinal para reducir la expresión de la mayoría de los genes del cromosoma X, de modo que los niveles sean comparables entre las células XX y XY. Sin embargo, algunos genes del cromosoma X "escapan" de la inactivación y permanecen transcripcionalmente activos en ambos cromosomas X en las células XX. Es importante destacar que los genes que escapan a la inactivación de X se conservan en gran medida entre humanos y ratones [104e108].
Los genes escapados de la inactivación X exhiben una mayor expresión en tejidos de mujeres en comparación con los hombres, incluso en tejidos metabólicos como el tejido adiposo y el hígado. En la figura 3 se muestra un perfil de expresión en hombres y mujeres para un gen escapado del cromosoma X representativo (KDM6A). El gen de ratón correspondiente (Kdm6a) exhibe niveles de expresión aumentados en ratones XX en comparación con ratones XY FGC, lo que demuestra que este efecto está determinado por el sexo. complemento cromosómico en lugar de hormonas gonadales (Figura 3). Se estima que del 3 al 6 por ciento de los genes del cromosoma X de ratón escapan a la inactivación, y estos mismos genes más otros (aproximadamente el 15 por ciento de los genes del cromosoma X) escapan a la inactivación en humanos [104-108]. Algunos genes escapados de X tienen genes asociados que se retuvieron en el cromosoma Y, y escapar de la inactivación puede ayudar a normalizar la expresión de estos genes entre las células XX y XY. Sin embargo, muchos más genes del cromosoma X escapan a la inactivación que los que tienen parejas en el cromosoma Y [107]. Los genes escapados X codifican proteínas que pueden influir ampliamente en la expresión génica, incluidas las enzimas modificadoras de histonas, las proteínas de iniciación de la traducción y las ARN helicasas, por nombrar algunas. También existen diferencias entre las celdas XX y XY debido a la impresión del padre de origen. La impronta genómica es el ADN hereditario o la metilación de histonas en regiones específicas de los cromosomas que conducen al silenciamiento transcripcional. Las improntas se establecen en la línea germinal de la madre o el padre y se transmiten a la descendencia de modo que el alelo de un solo padre se expresará en la descendencia. Las células XX reciben un cromosoma X tanto del padre como de la madre, mientras que una célula XY recibe un cromosoma X exclusivamente de la madre. Por lo tanto, solo las células XX se someten a la impronta del cromosoma X paterno, lo que puede conducir a diferencias en la expresión génica en las células XX en comparación con las células XY. Para una discusión más extensa de estos mecanismos, se remite al lector a excelentes revisiones recientes [47,71].
9. PERSPECTIVAS FUTURAS
Proponemos que no entenderemos completamente muchos aspectos del metabolismo hasta que comprendamos las diferencias sexuales en el metabolismo. Esto incluye diferencias entre mujeres y hombres en el riesgo y desarrollo de obesidad y en la manifestación de morbilidades relacionadas. La identificación de estas diferencias puede revelar cómo un sexo está protegido de los resultados de enfermedades específicas en comparación con el otro y sugerir nuevas posibilidades de prevención y tratamiento para ambos sexos. Los enfoques de investigación que consideren los componentes de los efectos de sesgo sexual, incluidas las diferencias dictadas por el tipo de gónada y por el complemento de los cromosomas sexuales, proporcionarán la comprensión más completa. El estudio de modelos de ratón con combinaciones únicas de cromosomas sexuales y humanos con variaciones naturales de cromosomas sexuales ya ha comenzado a insinuar efectos importantes de los cromosomas sexuales sobre la obesidad, el metabolismo de los lípidos y la inflamación. Una mayor comprensión requerirá una aclaración más completa de las diferencias moleculares impartidas por la presencia de complementos cromosómicos XX o XY. El reconocimiento actual del sexo como una variable biológica importante a considerar en la investigación [109e111] probablemente proporcionará una nueva (y bienvenida) motivación para impulsar el campo.
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