La secuencia de ARN unicelular revela las funciones fundamentales de las vías de detección de ácidos nucleicos citosólicos mediadas por Sting y MDA5-, así como la señalización de IFNAR/STAT2 en la inmunidad antitumoral inducida por MV recombinante.
Nov 06, 2023
Fondo
Los virus oncolíticos son agentes terapéuticos prometedores para los cánceres avanzados debido a su capacidad para inducir inmunidad antitumoral innata y adaptativa. El virus vaccinia modificado Ankara (MVA) es un poxvirus atenuado y con replicación deficiente, seguro para uso humano, lo que lo convierte en una plataforma favorable para la inmunoterapia contra el cáncer. Anteriormente descubrimos que el gen E5R en MVA codifica un inhibidor de la vía de detección de ADN citosólico mediada por cGAS/STING. El MVA diseñado que elimina el gen E5R y expresa un factor de crecimiento de células dendríticas (DC) Flt3L junto con un coestimulador de células T OX40L genera una fuerte inmunidad antitumoral cuando se administra por vía intratumoral. También demostramos que la inyección intratumoral (IT) de rMVA de primera generación promueve la activación de CD8+ de manera dependiente de cGAS/STING y STAT1/STAT2-y agota las células T reguladoras OX40hi (Tregs) a través de OX40L/ Interacción OX40 y señalización IFNAR. El gen E3L de MVA codifica un inhibidor de las vías de detección de ARNbc citosólico. El propósito de este estudio es investigar si rMVADE3L, con la eliminación de E3L de rMVA (MVADE5R-hFlt3LmOX40L), mejora aún más sus efectos antitumorales. También nos centramos en la utilización de RNA-seq unicelular (scRNA-seq) para investigar la alteración del microambiente tumoral inmunosupresor mediante la administración TI de rMVADE3L.
Beneficios de la cistanche tubulosa-Antitumoral
Métodos
Diseñamos rMVADE3L eliminando el gen E3L de rMVA. Investigamos las respuestas inmunes innatas de las CD derivadas de la médula ósea (BMDC) y las líneas celulares tumorales a rMVADE3L y rMVA. También comparamos la eficacia antitumoral de los dos virus en modelos murinos de melanoma B16-F10 y cáncer de colon MC38. Además, realizamos scRNA-seq de células inmunes CD45+ infiltrantes de tumores clasificadas de tumores recolectados dos días después de la inyección IT con rMVADE3L o PBS en MDA5/STING-, STAT2- de tipo salvaje, o ratones deficientes en IFNAR1-.
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Resultados
En comparación con rMVA, rMVADE3L activa de manera más potente las vías de detección de ácidos nucleicos mediadas por cGAS/STING y MDA5/MAVS en CD y líneas celulares tumorales. IT rMVADE3L genera efectos antitumorales más fuertes que rMVA. Nuestros resultados mostraron que después del tratamiento con rMVADE3L, hubo una afluencia de monocitos inflamatorios en los tumores en ratones WT, ausente en ratones knockout para STAT2 o IFNAR. La evaluación de los transcriptomas virales a nivel unicelular reveló que los macrófagos y los monocitos eran más susceptibles a rMVA DE3L que otros tipos de células. Los cambios transcriptómicos en los subconjuntos de DC dependen en gran medida de la señalización de IFNAR/STAT2. Por el contrario, la vía mediada por MDA5/STING determina el perfil transcriptoma de los monocitos inflamatorios en respuesta a rMVADE3L.
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Conclusiones
En conjunto, nuestros resultados demuestran que scRNA-seq es un enfoque poderoso para interrogar las respuestas inmunes del huésped a los virus inmunogénicos, lo que guiaría los diseños futuros de una inmunoterapia contra el cáncer basada en virus más efectiva.
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Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por la subvención de investigación (LD) de la Society of Memorial Sloan Kettering (MSK), el Fondo de Desarrollo Tecnológico (LD) de MSK, el Premio al Desarrollo Profesional (LD) del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer y el premio de investigación patrocinado por IMVAQ Therapeutics. Este trabajo fue financiado en parte por Swim Across America (JDW, TM), el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer (JDW, TM) y las subvenciones R01 CA56821 (JDW) del Instituto Nacional del Cáncer. Esta investigación también fue financiada en parte a través de la Subvención de Apoyo al Centro Oncológico NIH/NCI P30 CA008748.
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