Sirtuinas en la salud y enfermedad renalⅡ

Sirtuinas en fisiología de los mamíferos.

Los estudios iniciales de SIRT se han centrado en identificar sustratos específicos para su actividad enzimática, para revelar sus contribuciones únicas a diversos procesos celulares. A medida que la comprensión de las SIRT continúa evolucionando, los paradigmas emergentes sugieren que las SIRT regulan grupos funcionales de proteínas diana, orquestando respuestas fisiológicas finamente sintonizadas a través de múltiples procesos celulares, incluida la regulación metabólica, el estrés oxidativo, la supervivencia celular y el mantenimiento de la estabilidad del genoma. sexo. Su participación en vías biológicas multifacéticas establece a los SIRT como reguladores clave de la homeostasis celular.

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regulación metabólica

Inicialmente, SIRT atrajo la atención por sus efectos beneficiosos en la modulación de la restricción calórica, la única intervención fisiológica para prolongar la vida útil en varios modelos experimentales. Estudios en profundidad han dilucidado la red de proteínas reguladoras SIRT que controlan la homeostasis energética, mostrando que todas las SIRT regulan el metabolismo celular en diversos grados.

El papel potencial de SIRT3 en el metabolismo celular ha recibido amplia atención debido a su prominente localización mitocondrial. En particular, se descubrió que SIRT3 regula la desacetilación y transcripción de múltiples objetivos dentro del complejo de la cadena de transporte de electrones (ETC) mediante la desacetilación de la proteína ribosomal mitocondrial 10 (MRPL10). SIRT3 coordina la homeostasis metabólica estimulando la oxidación de ácidos grasos y la producción de cuerpos cetónicos. Los SIRT nucleares también desempeñan un papel en la regulación metabólica. SIRT1 regula la actividad de los factores de transcripción, incluido el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), el coactivador del receptor activado por el proliferador de peroxisomas 1- (coactivador del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas 1-, PGC{{14} } ) y factores de transcripción tipo O de forkhead box (FOXO), que regulan múltiples vías, incluido el metabolismo de los lípidos, la homeostasis de la glucosa y la gluconeogénesis. SIRT6 inhibe la actividad transcripcional del factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1) mediante la desacetilación de H3K9 en el promotor HIF-1, inhibiendo así la expresión de los genes de la glucólisis y sirviendo así como un importante regulador de la glucosa. homeostasis. factores reguladores. Este mecanismo permite que SIRT6 mantenga un flujo eficiente de glucosa en el ciclo de TCA en condiciones nutricionales normales. La eliminación de SIRT6 en las células mieloides predispone a los ratones a la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina.

Dinámica mitocondrial y biogénesis.

Las mitocondrias son orgánulos ubicuos, pero su morfología y número varían ampliamente entre los tejidos y cambian rápidamente con el suministro de nutrientes. Las mitocondrias existen en redes dinámicas cuya morfología está determinada por los eventos opuestos de fisión y fusión (Fig. 3b), estrechamente controlados para regular la producción de energía.

La fisión hace que las mitocondrias se dividan, produciendo mitocondrias más pequeñas, aumentando así la masa total del orgánulo y permitiendo un rápido aumento del suministro de energía. Sin embargo, las mitocondrias más pequeñas tienen una mayor susceptibilidad a la despolarización de la membrana y al daño oxidativo. El mecanismo molecular de división incluye el reclutamiento de la proteína 1 relacionada con la dinamina citoplasmática (Drp1) en la membrana mitocondrial externa. Drp1 se une al factor de fisión mitocondrial (Mff) y el complejo resultante forma una estructura similar a un anillo alrededor de las mitocondrias, cortando el orgánulo.

Por el contrario, la fusión induce una red mitocondrial interconectada que diluye los efectos tóxicos de las especies reactivas de oxígeno (ROS) generadas durante el metabolismo normal y favorece la producción sostenida de energía. La fusión se produce mediante el autoensamblaje de GTPasas, es decir, proteínas de fusión mitocondrial (Mfn1 y Mfn2) y atrofia óptica 1 (Opa1), en las membranas mitocondriales interna y externa. SIRT1 y SIRT3 promueven la fusión mitocondrial al desacetilar directamente Mfn2 y Opa1 respectivamente, mientras que SIRT6 promueve la fusión mitocondrial al prevenir la fosforilación de Drp1 a través de la proteína quinasa 1 asociada a Rho (ROCK1).

La cantidad de mitocondrias dentro de una célula también depende de los procesos opuestos de biogénesis y mitofagia. La biogénesis mitocondrial es el renacimiento de nuevas mitocondrias y está controlada principalmente por PGC1. SIRT1 puede regular la biogénesis mitocondrial desacetilando directamente PGC1, mientras que SIRT6 puede inducir indirectamente la desacetilación de PGC1. SIRT3 induce la expresión de PGC1 de una manera dependiente de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), promoviendo así la biogénesis mitocondrial.

La mitofagia es un proceso de control de calidad que separa las mitocondrias dañadas de las redes sanas para su eliminación. SIRT1 y SIRT3 pueden inducir directamente la fagocitosis mitótica dependiente de Parkin, supuesta quinasa 1 (PINK1), inducida por serina/treonina quinasa PTEN, e indirectamente a través de mecanismos como la desacetilación de FOXO1/3. SIRT1 también reduce la expresión del objetivo de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) e induce la fagocitosis mitocondrial. SIRT3 mejora indirectamente la fagocitosis mitocondrial activando AMPK y aumentando el potencial de membrana mitocondrial. Hasta la fecha, no se ha informado del papel de SIRT6 en la mitofagia.

estrés oxidativo

Las enzimas y los compartimentos subcelulares relacionados con la regulación metabólica suelen ser los mayores productores de ROS, que en última instancia son eliminados por el sistema antioxidante endógeno. El daño oxidativo ocurre cuando la producción de ROS excede la capacidad de eliminación de las enzimas antioxidantes celulares y juega un papel clave en el desencadenamiento de múltiples condiciones patógenas en diferentes órganos.

Los SIRT funcionan de forma sinérgica para detectar y mejorar rápidamente la defensa antioxidante intracelular (Figura 3c). SIRT1 y SIRT6 pueden activar la separación del factor de transcripción nuclear-factor eritroide 2-relacionado con el factor 2 (Nrf2) de la proteína inhibidora Keap1, induciendo la expresión de genes antioxidantes. Además, SIRT1 y SIRT3 activan varios miembros de la familia FOXO implicados en la regulación del estrés oxidativo. FOXO1 puede eliminar el exceso de ROS regulando genes diana posteriores como la superóxido dismutasa 2 (SOD2) y la catalasa. Además, SIRT1, SIRT3 y SIRT6 están desacetilados, inhibiendo así la activación del factor de transcripción NF-κB. Este mecanismo limita la regulación positiva de genes prooxidativos que promueven la producción de ROS.

Las mitocondrias, el sitio de fosforilación oxidativa, son la principal fuente celular de ROS y son particularmente susceptibles al daño inducido por ROS. Los SIRT mitocondriales promueven la activación de enzimas específicas involucradas en la eliminación de ROS. En particular, la SIRT3 desacetilasa SOD2 facilita la eliminación de superóxido e isocitrato deshidrogenasa 2, lo que promueve la regeneración de antioxidantes y cataliza puntos reguladores clave en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA).

Daño al ADN y apoptosis.

Cuando el sistema de desintoxicación de antioxidantes no puede mantener las ROS en un nivel tolerable, un ambiente prooxidativo intracelular excesivo puede desencadenar daños extensos e irreparables en el ADN, incluidas modificaciones de bases, entrecruzamientos del ADN y roturas de una o dos cadenas. en última instancia promover la muerte celular. La SIRT nuclear tiene un papel protector al proteger el ADN del daño. Regulación espaciotemporal de la reparación del ADN por SIRT1 y SIRT6. La desacetilación de SIRT1 de SIRT6 en K33 precede a la polimerización de SIRT6 y al reconocimiento de roturas del ADN bicatenario, lo que da como resultado una remodelación localizada de la cromatina. Además, SIRT1 antagoniza las roturas de las cadenas de ADN mediante la desacetilación de Ku70.

SIRT también desempeña funciones multifacéticas en la protección de la apoptosis. En las células mesangiales, SIRT1 inhibe la apoptosis activando p53 y Smad7. SIRT1 también reduce la apoptosis de podocitos glomerulares a través de la inhibición dependiente de FOXO4-de Bim, un determinante clave en el inicio de la vía apoptótica intrínseca. SIRT3 ejerce efectos antiapoptóticos al controlar la acumulación de ROS, mientras que SIRT6 protege a las células de la apoptosis al regular la señalización de Notch y el citoesqueleto de actina.

Autofagia

La autofagia es un proceso estrechamente regulado que permite la eliminación de proteínas, agregados y orgánulos dañados anormalmente modificados a través de la degradación lisosomal, protegiendo así a las células de la apoptosis. Los SIRT participan en la regulación del proceso de autofagia desacetilando directamente proteínas esenciales del mecanismo de autofagia, así como mediante mecanismos indirectos.

La inanición activa SIRT1, que a su vez desacetila los componentes de la autofagia, incluidos Atg5, Atg7 y LC3. SIRT1 también activa la autofagia mediante la desacetilación de Mfn2 en las mitocondrias. Los datos existentes indican que SIRT3 y SIRT6 pueden regular la autofagia activando múltiples vías de señalización posteriores. SIRT3 aumenta la expresión de Beclin-1 y LC3II en las células tubulares renales al regular negativamente la vía Notch-1-Hes-1, promoviendo así la autofagia y la vía de señalización ERK-CREB. De manera similar, la sobreexpresión de SIRT6 induce la autofagia al atenuar la vía de señalización del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) -Akt-mTOR; sin embargo, su mecanismo molecular requiere más estudios.

senescencia celular

La senescencia celular es una forma estable de detención del ciclo celular inducida por el acortamiento de los telómeros durante el envejecimiento temporal y por múltiples estímulos endógenos y exógenos. La senescencia es un proceso dinámico de varios pasos en el que las células experimentan cambios sustanciales en la expresión genética, dejan de responder a las señales que promueven el crecimiento y desarrollan un fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) complejo. Aunque todavía existe controversia, cada vez hay más pruebas que demuestran que SIRT alivia el envejecimiento celular principalmente mediante la regulación epigenética de la transcripción genética, la promoción de la autofagia y la mejora de la reparación del daño del ADN.

SIRT1 puede mantener la acetilación de H3K9 y H4K16, inhibiendo así la expresión de los componentes proinflamatorios IL-6 e IL-8 de SASP. Además, SIRT1 antagoniza la senescencia celular ajustando la vía de señalización ERK y regulando la desacetilación de LKB1 y su proteína objetivo AMPK. SIRT6 se une a los telómeros y la inhibición de SIRT6 puede inducir daño y senescencia en los telómeros, lo que está relacionado con la hiperacetilación telomérica de H3K9 y la unión a la proteína de unión p53-1 (53BP1). Además, SIRT6 limita la detención del ciclo celular mediante la degradación proteasomal de p27Kip1, un miembro de la familia de inhibidores de la quinasa dependiente del ciclo celular, retrasando así la senescencia. En última instancia, SIRT3 estabiliza la heterocromatina al interactuar con las proteínas de la envoltura nuclear y las proteínas relacionadas con la heterocromatina, resistiendo así el envejecimiento, aliviando el estrés oxidativo y promoviendo la autofagia.

Inflamación y respuesta inmune.

Un concepto emergente en bioenergética es el continuo del metabolismo celular con el reclutamiento y activación de células inmunes y la inflamación. Aunque la investigación sobre el papel de SIRT en la inflamación aún se encuentra en sus primeras etapas, cada vez hay más evidencia que sugiere que los niveles de NAD+ y la transcripción de SIRT y/o los niveles de proteína se reducen continuamente en tejidos específicos durante la inflamación crónica. La capacidad de inhibir la activación de NF-κB confiere a SIRT1 una fuerte actividad antiinflamatoria en varios tipos de células. SIRT1 también regula la inflamación mediante la desacetilación del cuadro 1 del grupo de alta movilidad (HMGB1). Es una proteína estructural no histona altamente conservada que suele ubicarse en el núcleo y mantiene la estructura y función de los cromosomas. La pérdida de SIRT1 aumenta la acetilación y liberación de HMGB1 en el espacio extracelular, lo que induce cascadas de señalización que conducen a inflamación sistémica. La activación de SIRT1 y SIRT3 también tiene efectos antiinflamatorios, como la reducción de la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) por parte de macrófagos y monocitos durante la inflamación aguda. La eliminación de SIRT1 específica de las células mieloides exacerba la disfunción orgánica y la mortalidad en modelos experimentales de inflamación sistémica. SIRT3 reduce la inflamación regulando el inflamasoma NLRP3, inhibiendo así el estrés oxidativo y las citoquinas proinflamatorias. En un modelo de ratón con cálculos renales, la desactivación del gen SIRT3 resultó en una disminución de las células B residentes en el riñón y un aumento en la infiltración de macrófagos y granulocitos, lo que sugiere que la expresión de SIRT3 afecta el paisaje de las células inmunes en el tejido.

Un estudio de 2023 identificó mecanismos por los cuales las alteraciones mitocondriales se relacionan con la inflamación durante la lesión renal. Los investigadores descubrieron que la fuga citoplasmática de ARN mitocondrial (ARNmt) y la activación de la proteína del gen 1 inducible por retinoico del receptor de reconocimiento de patrones citoplasmáticos (RIG1, también conocida como DDX58) conducen al reclutamiento de organizaciones celulares inflamatorias. Los receptores similares a RIG1-son sensores clave de infección viral o bacteriana, y la activación de las vías de detección de ARN citoplásmico dependientes de RIG1-puede inducir un estado proinflamatorio. La capacidad del ARNmt para inducir la activación de esta vía de señalización proinflamatoria puede ser el resultado del origen endosimbiótico de las mitocondrias, que evolucionaron a partir de bacterias y comparten motivos estructurales conservados con los procariotas. Complementar los precursores de NAD+ puede restaurar los niveles de NAD+, mejorar la función mitocondrial y prevenir el daño renal. Este hallazgo sugiere que los SIRT, específicamente SIRT3, pueden desempeñar un papel protector al mantener la integridad mitocondrial y prevenir la fuga de ARN mitocondrial.

¿Cómo trata Cistanche la enfermedad renal?

cistancheEs una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar diversas condiciones de salud, incluyendoriñónenfermedad. Se deriva de los tallos secos decistanchedeserticola, una planta originaria de los desiertos de China y Mongolia. Los principales componentes activos de cistanche sonfeniletanoideglucósidos, equinacósido, yacteosido, que se ha descubierto que tienen efectos beneficiosos sobre la salud renal.

La enfermedad renal, también conocida como enfermedad renal, se refiere a una afección en la que los riñones no funcionan correctamente. Esto puede provocar una acumulación de productos de desecho y toxinas en el cuerpo, lo que provoca diversos síntomas y complicaciones. Cistanche puede ayudar a tratar la enfermedad renal a través de varios mecanismos.

En primer lugar, se ha descubierto que cistanche tiene propiedades diuréticas, lo que significa que puede aumentar la producción de orina y ayudar a eliminar los productos de desecho del cuerpo. Esto puede ayudar a aliviar la carga sobre los riñones y prevenir la acumulación de toxinas. Al promover la diuresis, cistanche también puede ayudar a reducir la presión arterial alta, una complicación común de la enfermedad renal.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos antioxidantes. El estrés oxidativo, causado por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y las defensas antioxidantes del cuerpo, juega un papel clave en la progresión de la enfermedad renal. Las ies ayudan a neutralizar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo, protegiendo así los riñones del daño. Los glucósidos feniletanoides que se encuentran en cistanche han sido particularmente eficaces para eliminar los radicales libres e inhibir la peroxidación lipídica.

Además, se ha descubierto que cistanche tiene efectos antiinflamatorios. La inflamación es otro factor clave en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal. Las propiedades antiinflamatorias de Cistanche ayudan a reducir la producción de citoquinas proinflamatorias e inhiben la activación de las vías obligatorias de la inflamación, aliviando así la inflamación en los riñones.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos inmunomoduladores. En la enfermedad renal, el sistema inmunológico puede estar desregulado, lo que provoca una inflamación excesiva y daño tisular. Cistanche ayuda a regular la respuesta inmune modulando la producción y actividad de las células inmunes, como las células T y los macrófagos. Esta regulación inmune ayuda a reducir la inflamación y prevenir mayores daños a los riñones.

Además, se ha descubierto que cistanche mejora la función renal al promover la regeneración de los tubos renales con células. Las células epiteliales de los túbulos renales desempeñan un papel crucial en la filtración y reabsorción de productos de desecho y electrolitos. En la enfermedad renal, estas células pueden dañarse, lo que provoca daños en la función renal. La capacidad de Cistanche para promover la regeneración de estas células ayuda a restaurar la función renal adecuada y mejorar la salud general de los riñones.

Además de estos efectos directos sobre los riñones, se ha descubierto que cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas del cuerpo. Este enfoque holístico de la salud es particularmente importante en la enfermedad renal, ya que la afección suele afectar a múltiples órganos y sistemas. Se ha demostrado que el che tiene efectos protectores sobre el hígado, el corazón y los vasos sanguíneos, que comúnmente se ven afectados por la enfermedad renal. Al promover la salud de estos órganos, cistanche ayuda a mejorar la función renal general y a prevenir complicaciones adicionales.

En conclusión, cistanche es una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar la enfermedad renal. Sus componentes activos tienen efectos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores y regenerativos, que ayudan a mejorar la función renal y proteger los riñones de daños mayores. , cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas, lo que lo convierte en un enfoque holístico para el tratamiento de la enfermedad renal.