Nefrotoxicidad de los inhibidores de puntos de control inmunológico: un análisis de desproporcionalidad de 2013 a 2020 Ⅱ

Discusión

Los análisis estadísticos son herramientas útiles

En la Tabla 6 se muestra la información del conteo de ICI total y específico en tablas de contingencia 2*2 y los resultados del cálculo mediante análisis de desproporcionalidad. La fuente estará en negrita si ROR025 es mayor que 1 o IC025 es mayor que 0. (a) El número de registros conEA renalesreportado para ICI. (b) El número de registros con cualquier otra EA reportada para ICI. (c) El número de registros con cualquierEA renalespara otras drogas. (d) El número de registros que informaron otros AA para otras drogas. ROR: odds ratio de informe; ROR025, el extremo inferior del intervalo de confianza del 95% de ROR; IC, componente de información; IC025, el extremo inferior del intervalo de confianza del 95% de IC.

Fig. 1. Todas las señales que muestran los odds ratios (ROR) de informes de fármacos inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) en eventos adversos (EA) nefrotóxicos detallados. PT, término preferido; ROR025, el extremo inferior del intervalo de confianza del 95% de ROR. ROR025 mayor que 1 se consideró una señal.

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para ayudar a la detección de señales en sistemas de notificación espontánea. En un estudio anterior, se seleccionó el ROR como algoritmo de análisis de nacionalidad inadecuado para caracterizar el espectro, la frecuencia y las características clínicas de los eventos adversos relacionados con ICI (Raschi et al. 2019). Sin embargo, ningún enfoque individual para detectar señales es adecuado y el uso simultáneo de otros métodos es esencial (van Puijenbroek et al. 2002). Por lo tanto, en este estudio se utilizan dos métodos, ROR y BCPNN. Es necesario prestar atención a la selección de intervalos de tiempo. En un estudio anterior, se utilizó la desproporcionalidad y el análisis bayesiano en la extracción de datos para detectar las sospechas.efectos adversos renalesdespués de la administración de diferentes ICI, con base en FAERS desde enero de 2004 hasta septiembre de 2019 (Chen et al. 2020). Sin embargo, el mercado relativamente más grande de ICI, ipilimumab, se incluyó en la lista en 2011. Los datos redundantes aumentan los resultados del análisis en la probabilidad de errores. Nuestro estudio es un estudio de farmacovigilancia sobre las toxicidades de nef asociadas a ICI basado en más de 50 millones de registros en el período apropiado. Esto hace que nuestra conclusión sea más estable en comparación con las de otros estudios.

Fig. 2. Todas las señales que muestran los componentes de información (CI) de los fármacos inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en eventos adversos nefrotóxicos (EA) detallados. PT, término preferido; IC025, el extremo inferior del intervalo de confianza del 95% de IC. IC025 mayor que 0 se consideró una señal.

Nefrotoxicidad según el sexo

En particular, en comparación con los pacientes masculinos, los EA nefrotóxicos se notificaron más que los notificados entre las pacientes femeninas (63,66 % frente a 29,96 %). El resultado refleja que los hombres son una población de alto riesgo de sufrir EA nefrotóxicos después del tratamiento con fármacos ICI. Investigaciones anteriores también lo han confirmado (Chen et al. 2020). La razón de la diferencia en la frecuencia de nefrotoxicidad entre hombres y mujeres puede estar relacionada con el nivel de hormonas sexuales. Las hormonas masculinas ejercen un efecto nocivo en términos de aumentar el estrés oxidativo, activar el sistema renina-angiotensina y empeorar la fibrosis dentro del riñón dañado, pero las hormonas femeninas ejercen un efecto renoprotector (Valdivielso et al. 2019). Por lo tanto, la aplicación clínica de los fármacos ICI debe centrarse en la aparición de nefrotoxicidad en pacientes masculinos.

Asociación de nefrotoxicidad total en el uso total de ICI El riñón es un órgano vital para la producción de orina, la regulación de electrolitos y agua, y la homeostasis de nutrientes y metabolitos en el cuerpo (Liu et al. 2019). Los medicamentos son una causa relativamente común de lesión renal (Markowitz y Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett y Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). La nefrotoxicidad inducida por fármacos es más común en pacientes hospitalizados, particularmente en pacientes de unidades de cuidados intensivos (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett y Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), y se ve afectada por el potencial nefrotóxico inherente de el fármaco, las características subyacentes del paciente que aumentan el riesgo de lesión renal y el metabolismo y la excreción del agente potencialmente dañino por el riñón (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz y Perazella 2005). El grupo de control puede expresar una mayor proporción detoxicidad renal.Además, los registros de ICI pueden expresar demasiadas toxicidades en otros sistemas orgánicos, lo que puede resultar en la expresión de una asociación no significativa entreAA renalese ICI.

Nefrotoxicidad y atezolizumab

ElriñonesEstá compuesto deglomérulos y túbulos. No se observa ninguna tendencia de toxicidad de cada parte en el grupo de atezolizumab (Tabla 7), lo que podría atribuirse al mecanismo de este fármaco. Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado diseñado que se une selectivamente a PD-L1 y previene su interacción con PD-1 y B7.1, evitando al mismo tiempo la interacción entre PD-L2 y PD-1. Hasta cierto punto, atezolizumab puede tener una mayor apetencia de los receptores PD-L1 que se encuentran dispersos por el riñón, lo que debería confirmarse mediante más estudios empíricos.

Nefrotoxicidad comprobada e ICI

Los resultados muestran queLesión renal aguda,IgAla nefropatía y la nefritis muestran una diferencia significativa con los ICI parciales, y algunas de estas señales fueron más fuertes que otras (Fig. 2). Esto puede estar relacionado con el mecanismo de las ICI. CTLA-4 es parte de la familia de inmunoglobulinas B7:CD28 que se encuentra en la superficie de las células T y transmite una señal inhibidora a las células T. PD-1 se expresa en células T y se une a sus ligandos PD-L1 y PD-L2 que se expresan en células cancerosas y otras células inmunitarias. Los anticuerpos contra la EP-1, como nivolumab, pembrolizumab y palivizumab, o PD-L1, como MEDI4736 y MPDL3280A, aumentan la respuesta de las células T antitumorales al bloquear la interacción de PD1 y PD-L1 para prevenir la T -inactivación celular (Curran et al. 2010). La lesión renal aguda, la nefropatía por IgA y la nefritis son enfermedades complejas con muchos subtipos y existen muchas causas de la enfermedad (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Investigaciones anteriores no han podido dar más detalles sobre el mecanismo patológico. Pero lo que sí es seguro es que los cambios en el sistema inmunológico afectarán a otros tejidos, lo cual está en consonancia con las características del cuerpo humano.

Nefritis autoinmune e ICI

Los resultados muestran que la nefritis autoinmune y una variedad de medicamentos están relacionados, incluido atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) y pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). No ha sido mencionado en estudios anteriores. La nefritis autoinmune es una enfermedad causada por un sistema autoinmune deteriorado. El mecanismo medicinal de los ICI antes mencionado es muy relevante para la nefritis autoinmune. Por lo tanto, el personal médico debe prestar atención a la condición física de dichos pacientes en uso clínico.

Conclusión

Este estudio evaluó exhaustivamente la asociación de ICI y posibles nefrotoxicidades de la práctica del mundo real. En general, no se detectó una asociación significativa entre los ICI y los EA renales, mientras que hubo una diferencia significativa entre los EA relacionados con la nefrotoxicidad y el atezolizumab en total. Y se detectaron nefrotoxicidades específicas de clase en varias estrategias de inmunoterapia ICI. Los resultados parciales fueron consistentes con la literatura anterior. Los resultados muestran que la lesión renal aguda, la nefropatía por IgA y la nefritis muestran una diferencia significativa con las ICI parciales. Al mismo tiempo, también han surgido descubrimientos. La nefritis autoinmune y una variedad de fármacos están relacionados, incluidos atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab. En la aplicación clínica de ICI, se debe prestar atención a los pacientes, especialmente a los pacientes masculinos y a los pacientes de edad avanzada, con lesión renal aguda, nefritis, nefritis autoinmune y otrosnefrotóxicoEA. EA relacionados denefrotoxicidadEstá justificado que los médicos los recuerden.

Expresiones de gratitud

Este estudio fue financiado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81303315) y la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Liaoning (20180550342).

Referencias

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