Sirtuinas en la salud y enfermedad renalⅣ

Lesión renal aguda

Independientemente de la lesión inicial, la disfunción y la pérdida de células epiteliales tubulares desempeñan un papel clave en la evolución de la lesión renal aguda (IRA). En este contexto, la disfunción mitocondrial ha sido identificada como el signo patológico más temprano que precede a la pérdida de células tubulares. De acuerdo con esta observación, la evidencia acumulada sugiere que SIRT1 tiene un papel protector en la IRA. La sobreexpresión específica de las células tubulares renales de SIRT1 es suficiente para proteger contra la IRA inducida por cisplatino en ratones. En el modelo de lesión por isquemia-reperfusión (IRI) de IRA, se requiere la desacetilación dependiente de SIRT1-de PGC1 para promover la biogénesis mitocondrial y la respiración oxidativa. Mantener el suministro de energía para la reparación canalicular después de una lesión. De acuerdo con este resultado, el silenciamiento de SIRT1 agravó significativamente la IRI renal. La capacidad de SIRT1 para proteger el riñón de lesiones también se atribuye a su papel en la supresión de la respuesta inflamatoria de las células epiteliales tubulares renales al atacar las vías NF-κB y Nrf2. Estos hallazgos proporcionan una base teórica para el uso de activadores SIRT1 para prevenir la IRA, incluidos los flavonoides, el agonista de AMPK 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido (AICAR) y el resveratrol.

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Se ha demostrado que la sobreexpresión de SIRT6 atenúa la lesión renal inducida por cisplatino. SIRT6 inhibe la expresión de ERK1 y ERK2 al desacetilar la histona H3K9, inhibiendo así la inflamación y la apoptosis. De posible importancia clínica, SIRT6 se expresa en los riñones lesionados de ratones hembra pero no de ratones macho, lo que sugiere que SIRT6 puede ser un determinante molecular de la protección femenina en la IRA.

Dado que la homeostasis mitocondrial alterada predomina en la IRA, el papel de los SIRT mitocondriales, especialmente SIRT3, es un tema muy interesante. En el modelo de ratón con IRA inducida por cisplatino, la disminución de la expresión de la proteína SIRT3 renal se asoció con la acumulación de marcadores de estrés oxidativo y el aumento de la fisión mitocondrial resultante de la hiperacetilación y regulación negativa de Opa1. Se ha demostrado que SIRT3 regula la expresión de Opa1 mediante la desacetilación y la inactivación de la metaloproteasa de zinc YME1L1 dependiente de ATP, lo que acelera la escisión de Opa1 y conduce a la fragmentación de la red mitocondrial. De manera similar, SIRT3 preserva la ubiquitinación y degradación de Mfn2 en el IRI renal. Estos datos sugieren que un desequilibrio en la dinámica mitocondrial hacia la fragmentación causada por la deficiencia de SIRT3 es una característica unificadora en varios modelos experimentales de IRA, que conduce a la permeabilidad mitocondrial, el agotamiento de ATP, la sobreproducción de ROS y la liberación de factor apoptótico. El papel no redundante de SIRT3 en la IRA se confirmó ya que los ratones con deficiencia de SIRT3- exhibieron una enfermedad más grave y una muerte prematura después de la administración de cisplatino en comparación con los ratones de tipo salvaje. El resultado de estos estudios es que SIRT3 es un objetivo potencial de intervención farmacológica para aliviar la IRA. AICAR puede restaurar la expresión y actividad de SIRT3 en ratones de tipo salvaje, mejorar la función renal y reducir el daño tubular renal, pero no tiene tal efecto en ratones knockout para SIRT3. Otros activadores potenciales de SIRT3, como la curcumina, los flavonoides, el resveratrol, la silibinina y la estanocalcina, también tienen efectos protectores contra la IRA experimental.

Una estrategia alternativa para restaurar y activar SIRT3 es la suplementación con NAD+. En modelos de ratón, la suplementación con los precursores de NAD+, nicotinamida mononucleótido (NAMN) y nicotinamida ribósido (NR), tiene un efecto protector sobre la IRA. La biodisponibilidad de NAD+ se reduce significativamente cuando el cisplatino induce IRA en las células epiteliales tubulares renales, lo que afecta negativamente la actividad de SIRT3. La coincubación de células madre mesenquimales derivadas del cordón umbilical humano (UC-MSC) con células tubulares renales dañadas por cisplatino induce la regulación positiva de varias enzimas clave en la vía biosintética NAD+, incluidas aquellas que desempeñan un papel en la vía de rescate nicotinamida fosforribosiltransferasa ( NAMPT) y la quinureninasa funcionan en la vía de novo (Figura 2c). La regulación positiva de estas enzimas estuvo acompañada por la restauración de los niveles de NAD+ y la actividad SIRT3 en el tejido renal de ratones tratados con cisplatino. Los investigadores también descubrieron que las UC-MSC mejoraban la actividad de SIRT3, lo que permitía que las mitocondrias sanas se sometieran a una transferencia intercelular entre las células epiteliales tubulares a través de proyecciones ricas en tubulina, lo que facilitaba la diafonía bioenergética entre las células tubulares dañadas. Estos efectos se traducen en efectos protectores de las UC-MSC sobre la función renal y la homeostasis mitocondrial en ratones con AKI a través de la regulación positiva de SIRT3 por NAMPT y PGC1. A diferencia de los efectos protectores de otros SIRT, dos estudios con ratones han demostrado que SIRT7 tiene un papel perjudicial en el proceso de IRA, pero el mecanismo patológico aún no está claro.

Por el contrario, SIRT1 promueve la producción de autoanticuerpos y la formación de quistes en la enfermedad renal autoinmune y la poliquistosis renal, mientras que SIRT7 induce respuestas inflamatorias en la lesión renal aguda.

Se sabe poco sobre el papel de los SIRT en pacientes con IRA. Sin embargo, se ha informado que la biosíntesis de NAD está alterada en pacientes hospitalizados con alto riesgo de sufrir IRA. Este hallazgo sugiere que el uso de tratamientos que aumentan los niveles de NAD+, similares a los estudiados en modelos experimentales, puede ser una estrategia valiosa de protección renal para pacientes con IRA.

nefropatía diabética

La enfermedad renal diabética (ERD) es la principal causa de insuficiencia renal en todo el mundo y también es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. Los SIRT se han estudiado ampliamente en la DKD debido a su papel destacado en la regulación del metabolismo celular.

Los agonistas de SIRT1 pueden mejorar parámetros metabólicos como la tolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina y extender el tiempo de supervivencia de los animales diabéticos. Además de estos efectos metabólicos positivos, SIRT1 limita directamente el daño de los podocitos. En ratones DKD, la eliminación condicional de SIRT1 en podocitos aumenta la proteinuria y empeora el daño renal. El efecto protector de SIRT1 se asocia con una mayor acetilación de las subunidades STAT3 y NF-κB p65 en los podocitos. Además, la expresión reducida de SIRT1 puede conducir a la hiperacetilación glomerular de FOXO4 y la inducción de factores proapoptóticos en ratones DKD. La aplicación a corto plazo del precursor NAD+ NAMN logró protección renal mediante la regulación positiva de las vías de rescate SIRT1 y NAD+ en modelos tempranos de ratón con DKD. De acuerdo con esta evidencia, SIRT1 está regulado a la baja en los glomérulos de pacientes con diabetes, y la intervención dietética dirigida a aumentar SIRT1 redujo los niveles de productos finales de glicación avanzada y restableció las defensas antioxidantes en pacientes con DKD.

Los ratones diabéticos tienen una expresión reducida de SIRT6 y niveles de desfosforilación de AMPK, acompañados de una morfología mitocondrial anormal y daño renal progresivo. En células mesangiales de rata con alto contenido de glucosa, un modelo in vitro de DKD, SIRT6 está regulado negativamente por una vía dependiente de miR-33a-5p. En ratones diabéticos inducidos por estreptozotocina (STZ), la ubiquitina-proteína ligasa circRNA E3 (circRNA circ ITCH) mejora la inflamación renal y la fibrosis al inhibir miR-33a-5p y, por lo tanto, aumenta la expresión de SIRT6. SIRT6 regula la fibrosis uniéndose directamente a Smad3 y desacetilándolo, previniendo su acumulación nuclear y la actividad transcripcional de genes relacionados con la transición epitelial a mesenquimatosa y la fibrosis renal. En ratones diabéticos inducidos por STZ, la eliminación específica de células tubulares de SIRT6 mejoró el fenotipo fibrótico al aumentar la expresión de la metaloproteinasa de matriz Timp1 y el depósito de matriz extracelular. La sobreexpresión de SIRT6 también protegió el daño de podocitos inducido por STZ en ratas DKD al polarizar los macrófagos a un fenotipo M2 protector y limitar la producción de interleucina y citocina. Se sugiere que SIRT6 desempeña un papel en la regulación de la respuesta inmune y en la protección de los riñones del daño inflamatorio en la ERC. La expresión de SIRT6 también se inhibe en los podocitos de pacientes con DKD.

SIRT3 también tiene un papel protector en la DKD. La sobreexpresión de SIRT3 en las células tubulares renales inhibe la acumulación de ROS al regular positivamente la vía de señalización Akt-FoxO, resistiendo así la apoptosis de las células renales mediada por hiperglucemia. La expresión de SIRT3 está reducida en los riñones de ratones y pacientes con DKD. Honokiol puede activar selectivamente SIRT3, reducir la proteinuria y mejorar el daño glomerular en modelos de ratones diabéticos (ratones BTBR ob/ob). Este efecto renoprotector se basa en la activación de SIRT3 inducida por honokiol, que protege la función y la ultraestructura mitocondrial activando SOD2 y restaurando la expresión de PGC1 en las células glomerulares.

Por otro lado, la falta de Sirt3 aumenta la gravedad de la enfermedad renal inducida por una dieta alta en grasas en ratones, una condición similar al síndrome metabólico en humanos. En este caso, la deficiencia de Sirt3 conduce a la acumulación de lípidos y daño mitocondrial en las células tubulares renales. La acumulación de lípidos ectópicos en los túbulos renales es una característica patológica importante de los pacientes con ERC, que se produce debido a niveles reducidos de la hormona proteína similar a un meteorito (Metrnl) producida por el músculo esquelético y el tejido adiposo. Metrnl puede activar el eje de señalización SIRT3-AMPK, mantener la homeostasis mitocondrial, promover la termogénesis y, por lo tanto, reducir la acumulación de lípidos. La aplicación de Metrnl recombinante puede reducir la acumulación de lípidos y mejorar el daño renal en ratones diabéticos, lo que sugiere que SIRT3 puede retrasar la progresión de la DKD a través de un nuevo mecanismo.

¿Cómo trata Cistanche la enfermedad renal?

cistancheEs una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar diversas condiciones de salud, incluyendoriñónenfermedad. Se deriva de los tallos secos decistanchedeserticola, una planta originaria de los desiertos de China y Mongolia. Los principales componentes activos de cistanche sonfeniletanoideglucósidos, equinacósido, yacteosido, que se ha descubierto que tienen efectos beneficiosos sobre la salud renal.

La enfermedad renal, también conocida como enfermedad renal, es una afección en la que los riñones no funcionan correctamente. Esto puede provocar una acumulación de productos de desecho y toxinas en el cuerpo, lo que provoca diversos síntomas y complicaciones. Cistanche puede ayudar a tratar la enfermedad renal a través de varios mecanismos.

En primer lugar, se ha descubierto que cistanche tiene propiedades diuréticas, lo que significa que puede aumentar la producción de orina y ayudar a eliminar los productos de desecho del cuerpo. Esto puede ayudar a aliviar la carga sobre los riñones y prevenir la acumulación de toxinas. Al promover la diuresis, cistanche también puede ayudar a reducir la presión arterial alta, una complicación común de la enfermedad renal.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos antioxidantes. El estrés oxidativo, causado por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y las defensas antioxidantes del cuerpo, juega un papel clave en la progresión de la enfermedad renal. Las ies ayudan a neutralizar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo, protegiendo así los riñones del daño. Los glucósidos feniletanoides que se encuentran en cistanche han sido particularmente eficaces para eliminar los radicales libres e inhibir la peroxidación lipídica.

Además, se ha descubierto que cistanche tiene efectos antiinflamatorios. La inflamación es otro factor clave en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal. Las propiedades antiinflamatorias de Cistanche ayudan a reducir la producción de citoquinas proinflamatorias e inhiben la activación de las vías obligatorias de la inflamación, aliviando así la inflamación en los riñones.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos inmunomoduladores. En la enfermedad renal, el sistema inmunológico puede estar desregulado, lo que provoca una inflamación excesiva y daño tisular. Cistanche ayuda a regular la respuesta inmune modulando la producción y actividad de las células inmunes, como las células T y los macrófagos. Esta regulación inmune ayuda a reducir la inflamación y prevenir mayores daños a los riñones.

Además, se ha descubierto que cistanche mejora la función renal al promover la regeneración de los tubos renales con células. Las células epiteliales de los túbulos renales desempeñan un papel crucial en la filtración y reabsorción de productos de desecho y electrolitos. En la enfermedad renal, estas células pueden dañarse, lo que provoca daños en la función renal. La capacidad de Cistanche para promover la regeneración de estas células ayuda a restaurar la función renal adecuada y mejorar la salud general de los riñones.

Además de estos efectos directos sobre los riñones, se ha descubierto que cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas del cuerpo. Este enfoque holístico de la salud es particularmente importante en la enfermedad renal, ya que la afección suele afectar a múltiples órganos y sistemas. Se ha demostrado que el che tiene efectos protectores sobre el hígado, el corazón y los vasos sanguíneos, que comúnmente se ven afectados por la enfermedad renal. Al promover la salud de estos órganos, cistanche ayuda a mejorar la función renal general y a prevenir complicaciones adicionales.

En conclusión, cistanche es una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar la enfermedad renal. Sus componentes activos tienen efectos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores y regenerativos, que ayudan a mejorar la función renal y proteger los riñones de daños mayores. , cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas, lo que lo convierte en un enfoque holístico para el tratamiento de la enfermedad renal.