Sirtuinas en la salud y enfermedad renalⅠ

Las sirtuinas (SIRT) son reguladores de la longevidad reconocidos en organismos modelo. Desde el descubrimiento inicial de que las SIRT prolongan la vida útil de nematodos y moscas, la caracterización de estas proteínas ha llevado a comprender su papel como sensores delicados que vinculan la actividad metabólica con el estado oxidativo. Los SIRT desempeñan funciones importantes en procesos biológicos importantes en el desarrollo renal y la función fisiológica, incluido el metabolismo mitocondrial, el estrés oxidativo, la autofagia, la reparación del ADN y la inflamación. Además, las alteraciones en la actividad de SIRT están asociadas con la fisiopatología y la progresión de enfermedades renales agudas y crónicas, incluida la lesión renal aguda, la nefropatía diabética, la enfermedad renal crónica, la enfermedad renal poliquística, las enfermedades autoinmunes y el envejecimiento renal.

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Los efectos renoprotectores de los SIRT en estas enfermedades los convierten en objetivos terapéuticos más atractivos. Varios compuestos activadores de SIRT han mostrado efectos beneficiosos en modelos de enfermedad renal; sin embargo, se necesita más investigación sobre nuevas estrategias de proteínas dirigidas a SIRT para tratar y/o prevenir la enfermedad renal y aumentar la esperanza de vida en humanos.

Puntos principales

Las sirtuinas (SIRT) inicialmente atrajeron un gran interés científico debido a su supuesto papel en la regulación de la esperanza de vida en modelos experimentales; sin embargo, ahora se los reconoce generalmente como impulsores de un envejecimiento saludable.

Los SIRT regulan procesos clave en la homeostasis celular, incluido el metabolismo, la función mitocondrial, el estrés oxidativo, la reparación del ADN, la apoptosis, la senescencia y la inflamación.

Los SIRT desempeñan un papel importante en el desarrollo y la fisiología renal debido a sus amplios efectos citoprotectores sobre tipos de células renales altamente especializadas y diferenciadas, incluidos los podocitos y las células tubulares.

Las alteraciones de SIRT se han identificado como impulsoras de diversas enfermedades renales en humanos y en modelos experimentales, incluida la lesión renal aguda, la enfermedad renal crónica y la enfermedad renal diabética.

La identificación de compuestos activos de sirtuina es un objetivo importante en este campo; Se ha demostrado que algunos compuestos activadores de sirtuinas mejoran la actividad SIRT y confieren protección renal en modelos experimentales, pero pocos han entrado en ensayos clínicos.

Para aprovechar el potencial de estas intervenciones en el tratamiento y la prevención de la enfermedad renal y aumentar la esperanza de vida humana, se necesitan nuevos compuestos dirigidos a SIRT con mayor potencia y biodisponibilidad.

introducción

Las sirtuinas (SIRT) son una clase de histonas desacetilasas (HDAC) conservadas evolutivamente cuya actividad requiere nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+). Desde su primer descubrimiento hace 30 años, las proteínas de esta familia han sido el foco de una extensa investigación, principalmente debido a su supuesto papel en la regulación de la esperanza de vida en organismos modelo, incluidos Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans y la mosca Melanogaster. Además, al menos un SIRT, SIRT6, está asociado con la esperanza de vida en ratones macho. Sin embargo, el entusiasmo inicial por las SIRT como proteínas de longevidad disminuyó a medida que estudios posteriores cuestionaron la noción de que las SIRT afectaban la esperanza de vida de nematodos e insectos.

A medida que se desarrolla el debate sobre el papel de los SIRT en la longevidad, numerosos estudios han demostrado que los SIRT son mediadores clave para equilibrar los factores estresantes excesivos en órganos metabólicamente activos, incluidos los riñones. Estos hallazgos llevan al concepto de que los SIRT son importantes impulsores del envejecimiento saludable en lugar de reguladores de la longevidad. Por ejemplo, la sobreexpresión de Sirt1 específica del cerebro en ratones retrasa significativamente el envejecimiento. Por el contrario, la eliminación de Sirt3 o Sirt6 causa daño orgánico prematuro relacionado con el envejecimiento en ratones.

Este artículo revisa el papel de los SIRT en la regulación del desarrollo renal y los procesos fisiológicos como la homeostasis de la energía celular, la actividad antioxidante y la reparación del ADN. También analizamos los mecanismos moleculares que subyacen al importante papel de los SIRT en la patogénesis de las enfermedades renales agudas y crónicas, centrándonos en los SIRT más comúnmente estudiados, SIRT1, SIRT3 y SIRT6. Finalmente, destacamos el potencial de los SIRT como objetivos terapéuticos para antagonizar la enfermedad renal humana y el envejecimiento renal y la necesidad de identificar nuevas estrategias para estimular estas proteínas.

sirtuinas de mamíferos

Todos los SIRT contienen un núcleo catalítico de aproximadamente 270 residuos y fragmentos N y C-terminales que varían en longitud y secuencia. Los SIRT de mamíferos actúan en distintos compartimentos celulares, donde exhiben especificidad por una amplia gama de sustratos de proteínas acilo.

Todos los SIRT, excepto SIRT4, exhiben actividad desacetilasa en dos pasos consecutivos; NAD+ se escinde inicialmente en nicotinamida (NAM) y ADP-ribosa y posteriormente sirve como aceptor del grupo lisina acetilo de la proteína diana. Genera O-acetil-ADP-ribosa (2′-O-malonil-ADP-ribosa, 2′-OAADPr). SIRT5 tiene actividad acilasa adicional y transfiere el grupo malonilo o succinilo en la lisina de la proteína objetivo a ADP ribosa, generando respectivamente 2′-O-malonil-ADP ribosa (2′-O-malonil-ADP-ribosa, 2′-OMADP ) y 2′-O-succinil-ADP-ribosa (2′-O-succinil-ADP-ribosa, 2′-OSADP). SIRT4 tiene actividad ADP-ribosiltransferasa y promueve la transferencia de ADP-ribosa de NAD+ a lisina de la proteína objetivo para generar NAM. El estado metabólico de la célula determina los niveles de NAD+ y la actividad de la enzima SIRT.

sirtuinas nucleares

Tres SIRT1, SIRT6 y SIRT7 están localizados en el núcleo. La SIRT nuclear más comúnmente estudiada es la SIRT1, que desacetila las histonas en H4 lisina 16 (H4K16) y H3 lisina 9 (H3K9), regulando así la transcripción genética. También se ha informado de la localización citoplásmica de SIRT1. La SIRT1 citoplásmica está asociada con la desacetilación de proteínas no histonas, incluidos los factores de transcripción de unión al ADN y sus moléculas correguladoras, ampliando aún más el papel biológico de esta proteína.

SIRT6 desacetila directamente las histonas H3K9 y H3K56 y desempeña un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad del genoma y la función de los telómeros. Los objetivos de SIRT7 siguen en gran medida sin ser detectados. SIRT7 se localiza principalmente en el nucléolo, está relacionado con el mecanismo de la ARN polimerasa I y es necesario para la transcripción del ADN ribosómico. También se ha identificado un conjunto citoplásmico de SIRT7 que puede desempeñar un papel en la senescencia replicativa.

Sirtuinas citoplasmáticas

El SIRT2 citosólico interactúa con los microtúbulos y desacetila la lisina 40 de los microtúbulos. En la mayoría de las células somáticas, la tubulina acetilada es necesaria para la mitosis y se localiza en orgánulos implicados en diversas etapas del ciclo celular. La capacidad de SIRT2 para limitar la acetilación de tubulina desempeña un papel en la regulación de la mitosis. En particular, SIRT2 se regula positivamente en la fase G2/M y se inhibe en la fase M para promover la salida mitótica en el ciclo celular. El fracaso de la inhibición de SIRT2 prolonga la fase M.

sirtuinas mitocondriales

SIRT3 se ha descrito como un regulador maestro de la desacetilación global de proteínas mitocondriales, basándose en los hallazgos iniciales de que los ratones con deficiencia de SIRT3-tenían niveles más altos de acetilación de proteínas mitocondriales, mientras que los ratones con deficiencia de Sirt4- y Sirt5- tenían niveles más bajos de acetilación de proteínas mitocondriales. SIRT3 también se encuentra en el núcleo, donde se dirige a las histonas H3 y H4. Durante las respuestas al estrés, el SIRT3 nuclear puede trasladarse a las mitocondrias, lo que sugiere que puede ser un regulador clave de los mecanismos de defensa contra el daño celular.

Dentro de las mitocondrias, SIRT4 es principalmente una ADP-ribosilasa y, a diferencia de otras SIRT, se inactiva en condiciones de restricción calórica. SIRT5 se identificó originalmente como una desacetilasa mitocondrial, pero la presencia de residuos de arginina (Arg105) y tirosina (Tyr102) en su sitio activo confiere actividades adicionales de declonasa y succinato.

¿Cómo trata Cistanche la enfermedad renal?

cistancheEs una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar diversas condiciones de salud, incluyendoriñónenfermedad. Se deriva de los tallos secos decistanchedeserticola, una planta originaria de los desiertos de China y Mongolia. Los principales componentes activos de cistanche sonfeniletanoideglucósidos, equinacósido, yacteosido, que se ha descubierto que tienen efectos beneficiosos sobre la salud renal.

La enfermedad renal, también conocida como enfermedad renal, es una afección en la que los riñones no funcionan correctamente. Esto puede provocar una acumulación de productos de desecho y toxinas en el cuerpo, lo que provoca diversos síntomas y complicaciones. Cistanche puede ayudar a tratar la enfermedad renal a través de varios mecanismos.

En primer lugar, se ha descubierto que cistanche tiene propiedades diuréticas, lo que significa que puede aumentar la producción de orina y ayudar a eliminar los productos de desecho del cuerpo. Esto puede ayudar a aliviar la carga sobre los riñones y prevenir la acumulación de toxinas. Al promover la diuresis, cistanche también puede ayudar a reducir la presión arterial alta, una complicación común de la enfermedad renal.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos antioxidantes. El estrés oxidativo, causado por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y las defensas antioxidantes del cuerpo, juega un papel clave en la progresión de la enfermedad renal. Las ies ayudan a neutralizar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo, protegiendo así los riñones del daño. Los glucósidos feniletanoides que se encuentran en cistanche han sido particularmente eficaces para eliminar los radicales libres e inhibir la peroxidación lipídica.

Además, se ha descubierto que cistanche tiene efectos antiinflamatorios. La inflamación es otro factor clave en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal. Las propiedades antiinflamatorias de Cistanche ayudan a reducir la producción de citoquinas proinflamatorias e inhiben la activación de las vías obligatorias de la inflamación, aliviando así la inflamación en los riñones.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos inmunomoduladores. En la enfermedad renal, el sistema inmunológico puede estar desregulado, lo que provoca una inflamación excesiva y daño tisular. Cistanche ayuda a regular la respuesta inmune modulando la producción y actividad de las células inmunes, como las células T y los macrófagos. Esta regulación inmune ayuda a reducir la inflamación y prevenir mayores daños a los riñones.

Además, se ha descubierto que cistanche mejora la función renal al promover la regeneración de los tubos renales con células. Las células epiteliales de los túbulos renales desempeñan un papel crucial en la filtración y reabsorción de productos de desecho y electrolitos. En la enfermedad renal, estas células pueden dañarse, lo que provoca daños en la función renal. La capacidad de Cistanche para promover la regeneración de estas células ayuda a restaurar la función renal adecuada y mejorar la salud general de los riñones.

Además de estos efectos directos sobre los riñones, se ha descubierto que cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas del cuerpo. Este enfoque holístico de la salud es particularmente importante en la enfermedad renal, ya que la afección suele afectar a múltiples órganos y sistemas. Se ha demostrado que el che tiene efectos protectores sobre el hígado, el corazón y los vasos sanguíneos, que comúnmente se ven afectados por la enfermedad renal. Al promover la salud de estos órganos, cistanche ayuda a mejorar la función renal general y a prevenir complicaciones adicionales.

En conclusión, cistanche es una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar la enfermedad renal. Sus componentes activos tienen efectos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores y regenerativos, que ayudan a mejorar la función renal y proteger los riñones de daños mayores. , cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas, lo que lo convierte en un enfoque holístico para el tratamiento de la enfermedad renal.