La interrupción del ritmo de sueño y vigilia está asociada con la fatiga relacionada con el cáncer en la leucemia linfoblástica aguda pediátrica
Mar 20, 2022
Lindsay MH Steur1, Gertjan JL Kaspers1,2,3, Eus JW Van Someren4,5,6, Natasha KA Van Eijkelenburg2, Inge M. Van der Sluis2,7, Natasja Dors2,8, Cor Van den Bos2,9, Wim JE Tissing2,10, Martha A. Grootenhuis2 y Raphaële RL Van Litsenburg1,2,*,
1Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Oncología Pediátrica, Cancer Center Amsterdam, Amsterdam, Países Bajos,
2Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica, Utrecht, Países Bajos,
3Grupo Holandés de Oncología Infantil, Utrecht, Países Bajos,
4Departamento de Sueño y Cognición, Instituto Holandés de Neurociencia (Un Instituto de la Real Academia de las Artes y las Ciencias de los Países Bajos), Ámsterdam, Países Bajos,
5Departamento de Neurofisiología Integrativa, Neurociencia de Ámsterdam, Centro de Investigación Neurogenómica y Cognitiva (CNCR), Universidad VU de Ámsterdam, Ámsterdam, Países Bajos,
6Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Psiquiatría, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, Países Bajos,
7Departamento de Oncología Pediátrica, Hospital Infantil Sophia, Centro Médico Erasmus, Róterdam, Países Bajos,
8Departamento de Oncología Pediátrica, Amalia Children's Hospital, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Países Bajos,
9Departamento de Oncología Pediátrica, Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Academic Medical Center, Amsterdam, Países Bajos y
10Departamento de Oncología Pediátrica, Universidad de Groningen, Centro Médico Universitario de Groningen, Groningen, Países Bajos
Para más información: ali.ma@wecitanche.com
Resumen
Objetivos del estudio:
Para comparar los ritmos de sueño y vigilia, la melatonina yfatiga relacionada con el cánceren pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) a niños sanos y para evaluar la asociación entre los resultados del sueño y la vigilia yfatiga relacionada con el cáncer.
Métodos:
Se incluyó una cohorte nacional de pacientes con LLA (2 a 18 años). Los ritmos de sueño-vigilia se midieron mediante actigrafía y generaron las siguientes variables: Estabilidad interdiaria (IS): mayor IS refleja mayor estabilidad; variabilidad intradiaria (IV): una IV más baja indica menos fragmentación; Conteos L5 y M10: conteos de actividad durante las cinco horas menos y las 10 más activas, respectivamente; y amplitud relativa (RA): la relación de los recuentos L5 y M10 (la RA más alta refleja un ritmo más robusto). El metabolito de la melatonina, 6-sulfatoximelatonina (aMT6s), se evaluó en la orina.Fatiga relacionada con el cáncerfue evaluado con el PedsQL MultidimensionalFatigaEscala. Usando modelos de regresión, los ritmos de sueño y vigilia, aMT6 y la fatiga relacionada con el cáncer se compararon con niños sanos, y se evaluaron las asociaciones entre los resultados del sueño y la fatiga relacionada con el cáncer en pacientes con LLA.
Resultados:
En total, participaron 126 pacientes (tasa de respuesta: 67 por ciento). Los recuentos de IS, RA y M10 fueron inferiores en los pacientes en comparación con los niños sanos (p < 0,001).="" los="" niveles="" de="" amt6s="" fueron="" comparables="" a="" los="" de="" niños="" sanos="" (p="0.425)." los="" pacientes="" con="" all="" eran="">fatigadoen comparación con niños sanos (p < 0.001).="" los="" recuentos="" más="" bajos="" de="" is,="" ra="" y="" m10="" y="" un="" iv="" más="" alto="" se="" asociaron="" significativamente="" con="" más="" eventos="" relacionados="" con="" el="" cáncer="" informados="" por="" los="">fatiga. Las asociaciones entre los ritmos de sueño y vigilia y la fatiga relacionada con el cáncer autoinformada no fueron estadísticamente significativas.
Conclusiones:
El deterioro del ritmo de sueño-vigilia se asocia con másfatiga relacionada con el cánceren pacientes pediátricos con LLA. Las intervenciones destinadas a mejorar la higiene del sueño y fomentar la actividad física pueden reducirfatiga relacionada con el cáncer.
Palabras clave: actigrafía; leucemia linfoblástica aguda; fatiga relacionada con el cáncer; actividad física; ritmos de sueño y vigilia de los niños
Introducción
El sueño y la vigilia muestran un ritmo circadiano, que es impulsado por los núcleos supraquiasmáticos ubicados en el hipotálamo anterior [1]. Para alinear el ciclo circadiano de sueño-vigilia con el ciclo de luz-oscuridad de 24-horas ambientales, es necesario sincronizarlo con señales externas, como el sueño programado, la actividad física, las comidas y, lo que es más importante, la luz [1–4 ]. La capacidad de mantener un ritmo robusto de sueño y vigilia puede verse como un indicador independiente de la salud [5]. Además, la interrupción y la desalineación de los ritmos de sueño y vigilia se han asociado con varios resultados adversos para la salud, como fatiga crónica, deterioro del funcionamiento cognitivo, mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, enfermedades psiquiátricas, diabetes y cáncer [3, 6–8] . Se han informado alteraciones del ritmo de sueño y vigilia en adultos con cáncer [9-11]. La gravedad de estas alteraciones se asocia con peores resultados específicos del cáncer (incluida una respuesta deficiente al tratamiento y una tasa de supervivencia reducida). Además, en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y con tumores del sistema nervioso central (SNC), se describen patrones de actividad de sueño-descanso alterados [12, 13]. Tanto en pacientes adultos con cáncer como en pacientes pediátricos con cáncer, los ritmos de sueño-vigilia menos intensos se relacionaron con una fatiga más grave relacionada con el cáncer [9, 12, 13]. La fatiga relacionada con el cáncer es uno de los efectos secundarios más comunes de los tratamientos contra el cáncer que persiste después del final del tratamiento [14–17]. Es un síntoma angustioso e incapacitante que perjudica el funcionamiento escolar y reduce la capacidad de participar en roles y actividades sociales [18, 19].
La fatiga relacionada con el cáncer es un problema multidimensional y los mecanismos causales subyacentes aún no se comprenden bien. Parece probable un modelo biopsicosocial que incluya factores demográficos, biológicos, médicos, funcionales y conductuales que contribuyan a la fatiga relacionada con el cáncer [15]. El ritmo de sueño-vigilia, incluidos múltiples factores de este modelo biopsicosocial (como factores biológicos y conductuales), podría desempeñar un papel en la causalidad de la fatiga relacionada con el cáncer. Por lo tanto, el ritmo de sueño y vigilia podría proporcionar pistas para mejorar la fatiga relacionada con el cáncer en pacientes con cáncer infantil. Existen varios métodos para evaluar los ritmos circadianos. Los ritmos de sueño y vigilia pueden evaluarse discretamente con actigrafía. La actigrafía es mucho menos invasiva en comparación con la polisomnografía estándar de oro y, además, puede registrar los patrones de sueño y vigilia de forma continua durante períodos más largos en un entorno ambulatorio [20]. La serie temporal de actividad registrada puede analizarse para obtener variables que cuantifiquen la fragmentación del ciclo sueño-vigilia, su capacidad de sincronización con el ciclo 24-hora luz-oscuridad y los niveles de actividad física diurna y nocturna. Además, la evaluación de la melatonina se ha utilizado como marcador endógeno de desregulaciones circadianas. La producción de melatonina no está influenciada por influencias externas distintas de la luz, a diferencia de otros marcadores del ritmo circadiano y, por lo tanto, es un biomarcador poderoso en la evaluación de la desregulación circadiana [21].
No se espera una interrupción endógena de la producción de melatonina en pacientes pediátricos con LLA, ya que las estructuras involucradas en la producción y liberación de melatonina (como el núcleo supraquiasmático y la glándula pineal) generalmente no se ven afectadas. Sin embargo, varios factores durante la terapia de LLA (como las toxicidades relacionadas con el tratamiento y la hospitalización) podrían influir en la exposición a la luz y, posteriormente, en la producción de melatonina [21]. Existe evidencia limitada sobre los ritmos de sueño y vigilia y la relación con la fatiga relacionada con el cáncer en pacientes pediátricos con cáncer [12, 13]. Tal relación podría mejorar nuestro conocimiento sobre la etiología de la fatiga relacionada con el cáncer y guiar el desarrollo de intervenciones para mejorar el bienestar de los pacientes pediátricos con cáncer. Además, la melatonina se usa en la práctica clínica, aunque aún no se ha establecido si los niveles de melatonina están realmente alterados en pacientes pediátricos con cáncer. Recientemente, se publicó un documento de posición en nombre del Grupo de Interés Especial de Pediatría de la Sociedad Internacional de Psico-Oncología con recomendaciones para expandir la investigación del sueño en oncología pediátrica [22]. Recomendaron abordar las brechas en la comprensión de la relación entre los ritmos de sueño y vigilia y los resultados de salud a lo largo de la trayectoria del cáncer pediátrico. Además, los autores mencionaron la necesidad de más investigación para guiar el uso de melatonina en oncología pediátrica. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo: (1) Determinar los ritmos de sueño y vigilia, los niveles de melatonina y la fatiga relacionada con el cáncer en pacientes con LLA y comparar estos resultados con niños sanos, y (2) Evaluar la asociación entre las variables del ritmo de sueño y vigilia y fatiga relacionada con el cáncer.
Métodos
Pacientes y procedimientos
Los resultados descritos aquí son parte del estudio SLAAP [SLEEP] (SLeep in children with Acute Lymphoblastic Leukemia And their Parents), un estudio multicéntrico sobre el sueño (ritmos de vigilia), la calidad de vida y la fatiga relacionada con el cáncer en pacientes pediátricos. con TODO y funcionamiento de sus padres. La evaluación consistió en cuestionarios informados por el paciente y los padres (sueño, calidad de vida, fatiga relacionada con el cáncer y angustia de los padres), un registro del sueño y una evaluación de actigrafía de 1-semanas. Además, se recolectó una orina de la primera mañana para la evaluación de 6-sulfatoximelatonina (aMT6s). Aquí se informan los resultados sobre los ritmos de sueño y vigilia, los niveles de melatonina y la fatiga relacionada con el cáncer. Los pacientes fueron identificados a través del registro del Grupo Holandés de Oncología Infantil (DCOG) que incluye a todos los pacientes pediátricos con diagnóstico de cáncer o malignidad de bajo grado en los Países Bajos. Los pacientes eran elegibles si: (1) eran tratados de acuerdo con el protocolo de tratamiento DCOG ALL-11 y (2) tenían 2 años o más en el momento de la evaluación. Además, los padres y los pacientes necesitaban dominar el holandés lo suficiente para completar los cuestionarios. Los pacientes fueron reclutados entre agosto de 2013 y julio de 2017 en los siguientes centros de oncología pediátrica holandeses: Emma Children's Hospital/Academic Medical Center y VU University Medical Center Amsterdam, Wilhelmina's Children's Hospital/University Medical Center Utrecht, Princess Máxima Center for pediatric oncology Utrecht, Sophia Children's Hospital/Centro Médico Erasmus de Róterdam, Hospital Infantil Beatrix/Centro Médico Universitario de Groningen, Hospital Infantil Amalia/Centro Médico Universitario Radboud de Nijmegen.
Los padres y pacientes de 12 años o más dieron su consentimiento informado para participar. La evaluación se planeó después de la primera fase de tratamiento (es decir, terapia de inducción y reinducción), que duró aproximadamente 3 meses y se considera la fase más intensiva de la terapia de LLA. Durante la evaluación del estudio, el tratamiento de ALL consistió en cursos de cuatro 2-semanas. Cada ciclo comenzaba con un ingreso hospitalario de aproximadamente 4-días debido a la administración de altas dosis de metotrexato. La evaluación se realizó entre admisiones, en un entorno domiciliario. Durante estos intervalos, los pacientes solo recibieron medicación oral contra el cáncer (mercaptopurina) y, en general, experimentaron poca toxicidad relacionada con el tratamiento. La terapia con glucocorticoides, un sello distintivo del tratamiento de la LLA y conocida por sus efectos sobre el sueño, no se usó durante esta fase de tratamiento [12, 23, 24]. De acuerdo con el protocolo ALL-11, los pacientes se estratifican en los siguientes grupos de riesgo (con una intensidad de tratamiento creciente) según la respuesta al tratamiento y la citogenética: riesgo estándar, riesgo medio y riesgo alto. En el momento de la evaluación del estudio, la mayoría de los pacientes aún no están informados sobre la estratificación de su grupo de riesgo. El tratamiento no incluía radiación craneal para ninguno de los pacientes en el momento de la evaluación del estudio. Dada la intensidad del tratamiento y los ingresos hospitalarios regulares, los pacientes generalmente no asisten a la escuela en este período. La Junta de Revisión Institucional del Centro Médico Erasmus aprobó este estudio.
Medidas
Los padres completaron una encuesta sobre datos sociodemográficos. La fatiga relacionada con el cáncer se evaluó mediante el cuestionario válido y confiable que se menciona a continuación. Dado que los pacientes jóvenes o muy enfermos no pueden completar los cuestionarios por sí mismos, se recopilaron informes de padres-representantes para todos los participantes. Además, los autoinformes fueron completados por participantes mayores de 8 años. Los cuestionarios se completaron con lápiz y papel o a través de un portal web en línea seguro, según la preferencia de los padres/paciente. Los padres solo informaron sobre el funcionamiento del niño, el funcionamiento de los padres no se describió aquí. Las variables del ritmo de sueño-vigilia se calcularon en base a una evaluación de actigrafía de 7-días (todas las edades).
Información sociodemográfica
Se recolectó información sobre las siguientes variables de los pacientes: edad, sexo, tiempo desde el diagnóstico, problemas de sueño preexistentes informados por los padres (sí o no), comorbilidad (sí o no), uso de medicamentos para dormir (sí o no), dormitorio compartido ( si o no). Los padres proporcionaron información sobre los siguientes datos sociodemográficos de los padres: edad de los padres, sexo y nivel educativo más alto alcanzado. El nivel educativo se definió de acuerdo con las Estadísticas de los Países Bajos (nivel educativo bajo=sin educación, escuela primaria, educación secundaria inferior; nivel educativo medio=educación secundaria superior, educación preuniversitaria, educación vocacional intermedia; educación superior nivel=educación profesional superior, universidad) [25]. Para los análisis, el nivel educativo se dividió en bajo (nivel educativo bajo y medio) versus nivel educativo superior (nivel educativo alto).
Ritmo sueño-vigilia derivado de la actigrafía
Se utilizaron evaluaciones de actigrafía para calcular las variables del ritmo de sueño-vigilia. Un actígrafo (ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL) es un dispositivo no intrusivo que mide la frecuencia y la intensidad de los movimientos de las extremidades. La actigrafía ha sido validada frente a la polisomnografía y ha demostrado ser un método adecuado para medir los patrones de sueño-vigilia en bebés, niños y adolescentes [20, 26, 27]. Se indicó a los pacientes que usaran el actígrafo en la muñeca durante 24- horas durante 7 días y que registraran la información del horario de sueño y vigilia (hora de acostarse, hora de despertarse, horas de siesta, horas sin uso) en un registro de sueño para facilitar la interpretación correcta. de los datos de actigrafía. Con la inspección visual de los datos y en función de los registros de sueño, se identificaron datos no válidos y se eliminaron de un análisis posterior. Los datos se consideraron inválidos en caso de que el tiempo probable sin uso excediera las 3 horas consecutivas [5]. Luego, se eliminó un período de 24-horas que comenzaba en el inicio de este tiempo sin uso del análisis posterior [5]. Las variables del ritmo de sueño-vigilia se calcularon solo si se disponía de datos válidos durante al menos 72 horas [28]. Existen diferentes enfoques para cuantificar las grabaciones actigráficas de sueño-vigilia. Dos métodos comúnmente utilizados son el análisis del cosinor y el método no paramétrico. El análisis de cosinor ajusta una onda de coseno de 24-horas a los datos y proporciona la fase y la amplitud estimadas. El método es paramétrico y supone que la variación del nivel de actividad durante el día se describe mejor con una sinusoidal simétrica de 12:12 horas. Sin embargo, el ritmo sueño-vigilia está lejos de ser simétrico y sinusoidal. En adultos y adolescentes, por ejemplo, hay una distribución asimétrica de unas 8 horas de sueño y 16 horas de vigilia y en los lactantes los períodos de sueño y vigilia se alternan más a lo largo de 24-horas.
Para adaptarse mejor al patrón de actividad asimétrica y no sinusoidal de la vida cotidiana, se han propuesto métodos no paramétricos que no hacen suposiciones sobre la distribución del ritmo. En consecuencia, el método no paramétrico parece describir el patrón sueño-vigilia con mayor precisión que el análisis cosinor [28]. Las siguientes variables del ritmo de sueño-vigilia se obtuvieron utilizando métodos no paramétricos (las definiciones se proporcionan en la Tabla 1) [29]: estabilidad interdiaria (IS), variabilidad intradiaria (IV), recuentos M5, recuentos M10 y amplitud relativa (RA). Estas variables también se obtuvieron en niños sanos de 2 a 18 años con el mismo tipo de actígrafo: ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL. Los niños no eran elegibles si visitaron a un proveedor de atención médica por trastornos del sueño en los 3 meses anteriores, usaron cualquier tipo de medicamento para dormir (incluida la melatonina) o tenían una afección médica que podría afectar su sueño (ritmo de vigilia). Estos niños sanos no se emparejaron con la población de estudio descrita aquí, pero los análisis se controlaron (como se describe a continuación) en busca de factores que podrían afectar los resultados del estudio actual. Se disponía de datos de actigrafía válidos para 85 niños sanos (edad media: 8,5 años [rango intercuartílico 5,5-15,3], 50,6 % niños, nivel educativo más alto de los padres: 34,1 % nivel educativo más bajo y 65,9 % nivel educativo más alto). Se proporciona información adicional sobre el reclutamiento, los criterios de inclusión y exclusión y la sociodemografía de la muestra de niños sanos como material complementario.
aMT6 urinario
Los metabolitos de la melatonina se pueden evaluar fácilmente en muestras de sangre, saliva y orina. Los niveles de melatonina muestran estabilidad intraindividual pero variabilidad interindividual [30]. El muestreo salival en el hogar ha demostrado ser un método factible para la evaluación del inicio de melatonina con luz tenue (DLMO) en pacientes pediátricos con cáncer [31]. Sin embargo, teniendo en cuenta la corta edad de la mayoría de los pacientes con LLA, las múltiples evaluaciones del estudio (cuestionarios, actigrafía, melatonina) y el momento de la evaluación durante el tratamiento, la carga de la evaluación de DLMO salival se consideró demasiado alta. Para reducir la carga del estudio, se utilizó una sola muestra de orina de la mañana para la evaluación de aMT6s, ya que esto se correlaciona altamente con los niveles de melatonina plasmática nocturna total [21, 32, 33]. Se instruyó a los pacientes y a los padres a recolectar la orina de la primera mañana en la segunda parte de la semana de medición. Dado que los niveles urinarios de aMT6s están significativamente correlacionados cuando se comparan en días consecutivos, la recolección de orina no se restringió a un día específico durante la semana de medición [21].
Se pidió a los pacientes y padres que almacenaran la orina en el refrigerador hasta que la muestra fuera devuelta al equipo de investigación. Borkowski et al. [34] mostró niveles estables de aMT6s incluso a temperatura ambiente durante 5 días. Las muestras de orina se almacenaron a -80 grados hasta su análisis. Se ha demostrado la estabilidad de los niveles de aMT6s a lo largo del tiempo y, por lo tanto, es adecuado para el procesamiento retardado en laboratorio [21]. Los niveles de aMT6s se analizaron mediante espectrometría de masas con dilución de isótopos usando extracción en fase sólida en línea en combinación con cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS), en el Departamento de Medicina de Laboratorio del Centro Médico Universitario de Groningen. La imprecisión intraensayo fue inferior al 2,5 % y la imprecisión interensayo fue inferior al 5,4 %. El límite de cuantificación para aMT6s se determinó en 0,2 nmol/L. Las concentraciones de aMT6s se ajustaron según los niveles de creatinina en orina. En la muestra de niños sanos mencionada anteriormente (Material complementario), se recolectaron muestras de orina de la mañana para proporcionar niveles de aMT6 urinarios apropiados para la edad en niños sanos. Se disponía de valores válidos de aMT6s para 90 niños sanos (mediana de edad: 8,9 años [5,6–15,7], 52,2 % niños).
Fatiga relacionada con el cáncer
La versión holandesa de la escala de fatiga multidimensional PedsQL (PedsQL MFS) se utilizó para evaluar la fatiga relacionada con el cáncer [35, 36]. El PedsQL MFS está diseñado para medir las percepciones de niños y padres sobre la fatiga en pacientes pediátricos. El cuestionario consta de 18-elementos y evalúa la aparición de problemas durante la última semana. Se utiliza una escala Likert de 5-puntos (casi siempre, frecuente, a veces, casi nunca, nunca). Los ítems permiten una puntuación general de fatiga y tres puntuaciones de subescalas (cada seis ítems): fatiga general (p. ej., "Me siento cansado" o "Me siento demasiado cansado para pasar tiempo con mis amigos"), fatiga de sueño y descanso (p. ej.: "Pasé mucho tiempo en la cama" o "Me siento cansado cuando me despierto por la mañana"), y fatiga cognitiva (p. ej.: "Me cuesta mantener la atención en las cosas" o "Me cuesta trabajo recordar más de una cosa a la vez"). Los elementos se restauran a una puntuación de 0–100. Una puntuación más alta es indicativa de un mejor funcionamiento, es decir, menos fatiga relacionada con el cáncer. En este estudio se utilizaron las puntuaciones de las subescalas. Previamente se han recopilado puntuaciones en niños holandeses sanos [35]. El conjunto de datos original de esta población se utilizó para los análisis. La consistencia interna de las subescalas fue adecuada en niños holandeses sanos, así como en la población de estudio actual (alfa de Cronbach: informes de los padres > 0,70 y autoinformes > 0,60).
análisis estadístico
Se utilizaron las pruebas U de Mann Whitney y chi-cuadrado para evaluar las diferencias en la edad y el sexo de los pacientes entre los participantes y los no participantes y los pacientes que no fueron invitados al estudio. Se presentaron estadísticas descriptivas de las variables del ritmo de sueño-vigilia, valores de aMT6s urinarios corregidos para los niveles de creatinina (µmol/mol de creatinina) y puntuaciones de fatiga relacionada con el cáncer. Los resultados de los pacientes se compararon con los resultados de los niños sanos mediante modelos de regresión lineal. Los modelos de regresión se ajustaron según la edad, el sexo y el uso de medicamentos para dormir del paciente, ya que las diferencias en estos resultados entre los pacientes con LLA y los niños sanos podrían afectar los resultados del ritmo de sueño y vigilia, los niveles de melatonina y la fatiga relacionada con el cáncer. Los modelos de regresión para los resultados del ritmo de sueño-vigilia y la fatiga relacionada con el cáncer también se ajustaron para el nivel educativo más alto alcanzado por los padres. Los pacientes con LLA que usaron melatonina fueron excluidos del análisis de aMT6s en orina. Las diferencias entre pacientes y niños sanos se expresaron en un coeficiente de regresión (B) con un intervalo de confianza (IC) del 95 por ciento. Además, la concordancia entre las puntuaciones de fatiga relacionada con el cáncer informadas por los padres y por los propios pacientes se determinó con los coeficientes de correlación de Pearson o Spearman, según correspondiera. Las correlaciones entre 0.2 y 0.5 se consideraron pequeñas, 0.5–0.8 moderadas y mayores o iguales a 0. 8 fuerte. Las asociaciones entre las variables del ritmo de sueño y vigilia y la fatiga relacionada con el cáncer se evaluaron con modelos de regresión lineal. Los modelos se ajustaron por edad, sexo y uso de medicamentos para dormir. Se presentó el coeficiente de regresión ajustado (B) con un IC del 95 por ciento para expresar la magnitud de la asociación. IBM SPSS statistics versión 22.0 se utilizó para todos los análisis. Un valor p bilateral de<0.05 was="" considered="" statistically="">
Resultados
Población de estudio
De los 276 pacientes elegibles para el estudio según el registro DCOG, 225 fueron invitados a participar (Figura 1). Cincuenta y un pacientes no fueron invitados al estudio, principalmente por un curso severo de la enfermedad o por razones logísticas. Se proporcionó consentimiento informado a 151 pacientes (tasa de respuesta del 67 por ciento). La carga percibida del estudio fue el principal motivo de no participación. Al menos una de las evaluaciones del estudio fue completada por 126 niños (informes de los padres n=122, autoinformes n=33, actigrafía n=71, muestras de orina n=78) . Los informes de los padres sobre la fatiga relacionada con el cáncer, la evaluación de la actigrafía y la evaluación de la melatonina fueron completados por 55 participantes, de los cuales 20 participantes también completaron autoinformes.
Características de línea base
La edad y el sexo no fueron estadísticamente diferentes entre los participantes y los no participantes y los no invitados al estudio (Tabla 2). Los medicamentos para dormir fueron utilizados por 8 participantes en el momento del estudio: melatonina (n=5), lorazepam ( n=1), desconocido (n=2). En 19 pacientes, los padres informaron problemas de sueño preexistentes y estos consistían en problemas para iniciar y mantener el sueño (n=15), sonambulismo (n=1), necesidad de un hermano en la habitación (n=1), y dos padres informaron menos necesidad de dormir que otros niños. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de los pacientes que completaron autoinformes fue de 12,2 años (rango de edad [mín.-máx.]: 7,5–17,9), 5,9 años (rango de edad: 1,9–17,9) para aquellos con datos válidos del ritmo de sueño-vigilia (actigrafía). derivado) y 6,1 años (rango de edad: 2,3-17,9) para pacientes con niveles válidos de aMT6s en orina. Un poco más de niñas participaron en las evaluaciones de actigrafía (46,5 por ciento) en comparación con la población total. El tiempo desde el diagnóstico fue comparable al de la población total en aquellos que participaron en autoinformes, actigrafía y evaluaciones urinarias.
Resultados de sueño-vigilia derivados de la actigrafía
Los pacientes con LLA tenían IS y RA significativamente más bajos en comparación con los niños sanos, lo que indica un ritmo de sueño-vigilia menos estable y menos robusto (Tabla 3). Los recuentos de M10 fueron significativamente más bajos en TODOS los pacientes. Los recuentos IV y M5 no fueron significativamente diferentes de los de niños sanos.
Valores de aMT6s en orina
En pacientes con LLA, el valor medio de aMT6s fue de 26,70 (DE: 20,64) µmol/mol de creatinina, en comparación con 24,15 (DE: 19,69) µmol/mol de creatinina en niños sanos. Ajustados por edad y sexo, los niveles urinarios de aMT6s no fueron estadísticamente diferentes entre pacientes y niños sanos (B −2,12 (IC del 95 %): (−7,35; 3,11) valor de p: 0,425).
Fatiga relacionada con el cáncer
Los puntajes de fatiga general y de sueño-descanso informados por los padres fueron significativamente más bajos (lo que indica más fatiga relacionada con el cáncer) en pacientes con LLA en comparación con los puntajes en niños sanos, mientras que los puntajes en la escala de fatiga cognitiva fueron comparables (Tabla 4). Los puntajes de fatiga general autoinformados fueron significativamente más bajos en todos los pacientes, mientras que los puntajes de sueño-descanso y fatiga cognitiva no fueron significativamente diferentes de los puntajes en niños sanos. En las familias en las que se disponía de informes de padre-representante y díada infantil, los padres-representantes informaron puntuaciones de fatiga general algo más bajas (58,3 rango intercuartílico [IQR]: 39,6–75.0) pero sueño-descanso similar (72.{{ 16}} ± 15,5) y puntuaciones de fatiga cognitiva (72,9 [IQR: 62,5–95,8]) en comparación con los autoinformes de los niños. La concordancia entre las díadas padre-representante e hijo fue moderada (coeficientes de correlación 0.56–0.65, p <>
Asociación entre los ritmos de sueño y vigilia y la fatiga relacionada con el cáncer
Un IS más alto (es decir, un ritmo más estable), un RA más alto (es decir, un ritmo más robusto) y recuentos de M10 más altos (es decir, más actividad física durante el día) se asociaron significativamente con puntajes más altos de fatiga general y de sueño-descanso informados por los padres ( indicando menos fatiga) (Tabla 5). Un IV más alto (es decir, un ritmo más fragmentado) se asoció significativamente con puntajes más bajos de fatiga del sueño-descanso informados por los padres (lo que indica más fatiga). Los recuentos de L5 no se asociaron significativamente con la fatiga relacionada con el cáncer informada por los padres. Ninguna de las variables del ritmo de sueño-vigilia se asoció significativamente con la fatiga relacionada con el cáncer autoinformada.
Discusión
Este estudio brinda información única sobre los ritmos de sueño y vigilia, los niveles de melatonina, la fatiga relacionada con el cáncer y la asociación entre las variables del ritmo de sueño y vigilia y la fatiga relacionada con el cáncer en una muestra grande de pacientes pediátricos con LLA, después de la primera fase, la más intensa. de terapia cuando se puede esperar una primera recuperación de la enfermedad y tratamiento. La estabilidad y solidez del ciclo sueño-vigilia se redujeron en pacientes pediátricos con LLA en comparación con niños sanos. Además, eran menos activos durante el día. Puede haber varias razones para la reducida estabilidad y robustez del ritmo. Primero, los niveles de actividad pueden ser bajos en general después de la primera parte intensiva de la terapia, cuando la mayoría de los pacientes aún no pueden participar en actividades sociales, actividades deportivas y asistir a la escuela. En segundo lugar, como se mencionó anteriormente, se necesitan estímulos externos para sincronizar el reloj biológico con el ciclo de luz-oscuridad, y en pacientes pediátricos tratados por LLA, algunos de estos estímulos podrían interrumpirse [3]. Por ejemplo, los padres de los pacientes con LLA pueden ser más indulgentes con el establecimiento de límites y el refuerzo de las reglas con respecto a la higiene del sueño [37, 38]. La siesta diurna fragmenta el ritmo de sueño y vigilia y se ha descrito en pacientes pediátricos con LLA [23, 24]. Sin embargo, en nuestro estudio no se encontró fragmentación. Los bajos niveles de actividad física en nuestra muestra podrían haber llevado a una menor fragmentación del ritmo. Además, las valoraciones se planificaron en el ámbito domiciliario en una fase de menor toxicidad relacionada con el tratamiento, lo que permitió una primera recuperación, lo que podría haber reducido la fragmentación del ritmo. Además, los pacientes en los estudios anteriores que informaron fragmentación estaban en tratamiento de mantenimiento y recibieron dexametasona, mientras que las evaluaciones en el estudio actual se realizaron en un período sin glucocorticoides [23, 24]. Los niveles de melatonina fueron comparables a los de niños sanos. La exposición alternada entre la luz y la oscuridad afecta la producción de melatonina [21].
Se podría haber esperado una producción y liberación de melatonina alterada como resultado de la reducción de la estabilidad del ritmo de sueño-vigilia en nuestra población de estudio, pero no se encontró. Sin embargo, aunque los aMT6 matutinos se correlacionan en gran medida con los niveles máximos de melatonina nocturnos, la DLMO no se puede evaluar con una sola recolección de orina matutina. Por lo tanto, la DLMO aún puede ser diferente en pacientes pediátricos con LLA en comparación con niños sanos. La melatonina se usó en el 4 por ciento (5/125) de los pacientes en el estudio actual. La melatonina está disponible sin receta en los Países Bajos y, por lo tanto, los médicos no siempre conocen el uso de la melatonina. Sin embargo, dado que la melatonina solo está indicada en pacientes con trastornos del ritmo circadiano, no solo es importante que los médicos conozcan los suplementos de melatonina, sino que también deben tener cuidado al prescribir melatonina. Aunque la melatonina puede parecer relativamente segura, los posibles efectos tardíos del uso a largo plazo durante el desarrollo temprano no se conocen suficientemente. Además, la dosificación y el momento incorrectos de la melatonina exógena pueden afectar el reloj biológico y causar un cambio de fase circadiano adverso [39]. Por lo tanto, se recomienda la prescripción de melatonina por parte de un proveedor de atención médica que esté familiarizado con la melatonina y los trastornos del ritmo circadiano [39]. Además, las opciones no medicadas (como las manipulaciones programadas de luz brillante y luz tenue) también deben considerarse para apoyar la liberación de melatonina endógena en casos individuales donde se altera el ritmo circadiano [39]. De acuerdo con la literatura, más fatiga relacionada con el cáncer se informó en esta población de ALL, con la excepción de la fatiga cognitiva relacionada con el cáncer [14, 16]. La ausencia de fatiga cognitiva relacionada con el cáncer, que está en línea con un estudio previo en adolescentes con cáncer, posiblemente se deba a las menores demandas y expectativas cognitivas en esta fase temprana de la terapia [16].
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Al igual que en los pacientes pediátricos con LLA durante el tratamiento de mantenimiento, un ritmo de sueño-vigilia más deteriorado se asoció con niveles más altos de fatiga relacionada con el cáncer informada por los padres [12]. Además, confirmamos una asociación previamente informada entre el aumento de la fatiga relacionada con el cáncer y los niveles más bajos de actividad física [40, 41]. La asociación con los resultados del sueño y la vigilia no se encontró para la fatiga relacionada con el cáncer autoinformada. El pequeño número de autoinformes disponibles podría haber limitado la sensibilidad para encontrar una asociación significativa. Además, las diferencias en los resultados informados por los pacientes hospitalizados y los padres son comunes [42-44]. Los mecanismos de afrontamiento difieren para los pacientes y los padres. Los pacientes pueden cambiar su juicio sobre los síntomas durante el curso del tratamiento del cáncer, lo que se describe como "cambio de respuesta", mientras que los padres pueden sobreinformar los síntomas debido a preocupaciones sobre la salud de sus hijos [37, 42, 45]. Dados los muchos resultados adversos para la salud e incluso los peores resultados relacionados con el cáncer que se han asociado con ritmos de sueño-vigilia alterados en estudios en adultos, los esfuerzos para mejorar los ritmos de sueño-vigilia en pacientes pediátricos con cáncer son importantes [3, 10, 11]. Rutinas más estrictas a la hora de acostarse y la participación en niveles inapropiados de actividad física lo antes posible podrían mejorar la solidez del ritmo de sueño y vigilia. Por lo tanto, los médicos deben ser conscientes de los comportamientos saludables del sueño y prestar atención a la higiene del sueño y la actividad física en esta población. Las intervenciones que combinan la educación sobre la higiene del sueño y la actividad física pueden mejorar el ritmo de sueño y vigilia y ya han demostrado su viabilidad y aceptabilidad en pacientes pediátricos con LLA [46, 47]. Además, la asociación entre la actividad física y la fatiga relacionada con el cáncer implica que tales intervenciones pueden brindar oportunidades para mejorar la fatiga relacionada con el cáncer en esta población.
Este estudio proporciona valiosa información adicional a la literatura existente, ya que es el primer estudio en pacientes pediátricos con LLA que examina las variables del ritmo de sueño y vigilia utilizando métodos no paramétricos y para determinar los niveles de melatonina. Sin embargo, es necesario mencionar algunas limitaciones del estudio. Primero, no todos los pacientes participaron en todas las evaluaciones del estudio (cuestionarios, actigrafía y evaluación de melatonina). Por lo tanto, no se puede descartar por completo el sesgo de participación, por ejemplo, basado en la toxicidad del tratamiento. Por lo tanto, el estudio puede haber subestimado las alteraciones del ritmo de sueño y vigilia y la fatiga relacionada con el cáncer. En segundo lugar, debido a la pequeña muestra de autoinformes disponibles, estos resultados deben interpretarse con cautela. En tercer lugar, las familias con un mayor nivel educativo estaban sobrerrepresentadas en nuestra muestra en comparación con la población holandesa general [25]. Dado que un estatus socioeconómico más bajo se ha asociado con comportamientos de sueño menos saludables, nuestro estudio puede haber subestimado la prevalencia y la gravedad de los ritmos de sueño-vigilia alterados [48]. Finalmente, no se registró enuresis nocturna. Obteniendo los niveles de aMT6s a primera hora de la mañana, posiblemente no hayamos captado la secreción total de melatonina en niños con enuresis nocturna. Con este método, podríamos, por lo tanto, haber subestimado los niveles de aMT6s. Sin embargo, Wada et al. [49] informaron asociaciones similares entre los niveles de aMT6s y la sociodemografía en su muestra total en comparación con el subgrupo de niños que probablemente no orinaron durante la noche.
En conclusión, los pacientes pediátricos con LLA tienen un ritmo de sueño-vigilia menos estable y menos robusto, son menos activos físicamente y experimentan más fatiga relacionada con el cáncer después de la primera fase más intensiva de la terapia. El deterioro del ritmo de sueño-vigilia se asocia con mayores niveles de fatiga relacionada con el cáncer en estos pacientes. Los médicos deben, por lo tanto, prestar atención a la higiene del sueño y estimular la actividad física guiada por la condición física de los pacientes. Los estudios longitudinales son importantes para desentrañar el desarrollo de la asociación entre los ritmos de sueño y vigilia y la fatiga relacionada con el cáncer durante y después del tratamiento. Además, se necesitan intervenciones que apunten a mejorar la higiene del sueño y fomentar la actividad física lo antes posible, para eventualmente reducir la fatiga relacionada con el cáncer, un síntoma común y angustiante en los pacientes de oncología pediátrica.
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