Los inhibidores del cotransportador de glucosa y sodio-2 protegen el eje cardiorrenal: actualización sobre conocimientos mecanicistas recientes relacionados con la fisiología renal Ⅱ

5. Inhibición de SGLT2: ¿cambios en la fisiología renal que impulsan los resultados cardiovasculares?

Como se indicó anteriormente, los efectos beneficiosos deInhibición de SGLT2en 3- MACE así comoresultados de insuficiencia cardiacafueron en gran medida inesperados. No es sorprendente que los mecanismos que impulsan estos beneficios CV sean inciertos y hayan dado lugar a una amplia gama de hipótesis que se han revisado en otros lugares (por ejemplo, [41,49,50]). Una hipótesis central se basa en la contracción de volumen inducida por el inhibidor de SGLT2, ya que los análisis de mediación del estudio EMPAREG OUTCOME mostraron que el hematocrito era el mejor predictor del beneficio CV [51]. Se ha propuesto que el aumento del hematocrito sirva como marcador del volumen plasmático. En línea, se demostró que utilizando albúmina marcada radiactivamente, la dapagliflozina aumentaba el volumen plasmático [52]. La teoría es que esta contracción de volumen es secundaria al aumento de la natriuresis. De hecho, dos estudios anteriores mostraron un incremento transitorio, pero pequeño, en la excreción urinaria de sodio después de la inhibición de SGLT2; sin embargo, hubo control de la ingesta dietética de sodio [53,54]. En voluntarios sanos con una dieta fija en sodio (110 mmol/día), dapagliflozina indujo un pequeño incremento transitorio (día 1; 20 mmol) en la natriuresis, que fue mucho menor que la excreción de sodio inducida por bumetanida [55], un fármaco que se no se sabe que aumente el hematocrito. Una limitación aquí fue la ingesta incontrolada de líquidos y el bajo cumplimiento de las tabletas de sodio, lo que puede provocar náuseas y vómitos. En personas con insuficiencia cardíaca, dos estudios mostraron efectos mínimos de la inhibición de SGLT2 sobre los marcadores de la homeostasis del sodio. Griffin y col. informaron incrementos en la excreción fraccionada de sodio (orina de 24 h no recolectada, sin ingesta fija de sodio) [56], mientras que, por el contrario, Mordi et al. no mostraron cambios en la excreción de sodio de 24 h. En el último estudio, se observó un aumento en el volumen urinario; sin embargo, esto es difícil de interpretar ya que no se controló la ingesta de sodio y líquidos [57]. En el reciente estudio DAPASALT, las personas con diabetes tipo 2 yfunción renal normalrecibieron una dieta estandarizada (150 mmol/día) y el volumen urinario y la natriuresis se controlaron cuidadosamente mediante recolecciones múltiples de orina de 24 h [58]. En general, la dapagliflozina no cambió la orina de 24-horas ni la excreción de sodio, aunque se observó un pequeño incremento en la excreción de sodio en el primer día de tratamiento. Por otro lado, la excreción de glucosa aumentó fuertemente, mientras que el aumento de la excreción fraccional de litio confirmó la inhibición de la función tubular proximal. El volumen plasmático no disminuyó significativamente durante el tratamiento, pero aumentó después de suspenderlo. A pesar de estos efectos menores sobre la natriuresis y el volumen plasmático, la presión arterial sistólica se redujo en 6 mmHg, lo que indica que otros factores median la reducción de la presión arterial inducida por el inhibidor de SGLT2.

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Los riñones son capaces de adaptarse a los cambios (inducidos por fármacos) en la fisiología tubular, lo que les permite mantener el equilibrio de sodio y agua. Desde ese punto de vista, es poco probable que los inhibidores de SGLT2 provoquen una pérdida urinaria prolongada de sodio y agua. Aunque existe una inhibición continua de la función tubular proximal y glucosuria, los volúmenes urinarios se mantienen constantes en su mayoría a través de varios mecanismos. En primer lugar, los inhibidores de SGLT2 activan el SRAA, lo que produce retención distal de sodio; en segundo lugar, los inhibidores de SGLT2 reducen el aclaramiento de agua libre y aumentan la secreción de copeptina y, en tercer lugar, pueden conservar agua a través del metabolismo de la urea [43,59]. Las observaciones clínicas que plantean interrogantes sobre la contracción de volumen por el tratamiento con inhibidores de SGLT2 y su efecto sobre los resultados CV incluyen (1) ninguna influencia de la TFGe inicial sobre los efectos CV [23,24,60] y (2) y el único NT-proBNP ligeramente más bajo Las concentraciones que se observan durante el tratamiento con SGLT2 también parecen desempeñar un papel menor [61]. De hecho, se han propuesto varios otros mecanismos que subyacen a los efectos CV beneficiosos del tratamiento con inhibidores de SGLT2, comodisfunción mitocondrial,estrés oxidativo reducido,actividad reducida del sodio-hidrógenoisoforma 3 del intercambiador (NHE3) y alteración del metabolismo del sustrato miocárdico [62]. Una observación interesante adicional es que a pesar de las reducciones en la presión arterial y la hemoconcentración debatida, no hay un incremento recíproco de la frecuencia cardíaca con la inhibición de SGLT2. Mecánicamente, esto puede deberse a la inhibición de SLGT2 del sistema nervioso simpático, como se muestra en elegantes estudios con roedores [63]. Esto puede diferenciar a los fármacos SGLT2 de los diuréticos convencionales.

En resumen, el papel de los cambios enmanejo del sodio renalinducida por inhibidores de SGLT2 sigue siendo enigmática, en particular su contribución a la protección CV que se observa con la inhibición de SGLT2. Un factor aquí es la falta de estudios más amplios que hayan medido (no estimado) los volúmenes de plasma y hayan realizado ensayos rigurosos en los que se mida el equilibrio de sodio en diferentes poblaciones, como pacientes con insuficiencia cardíaca y DKD. Las razones por las que el hematocrito se eleva durante el tratamiento con SGLT2 no están claras actualmente y también podrían estar relacionadas con la eritropoyesis, como se analizó anteriormente.

6. Áreas de investigación en curso

Actualmente se están llevando a cabo varios ensayos clínicos con respecto a la inhibición de SGLT2. Una pregunta importante es cómo se combina la inhibición de SGLT2 con otros (potenciales) agentes protectores renales. En los ensayos de resultados realizados, los inhibidores de SGLT2 se iniciaron además del bloqueo del SRAA. Por tanto, la interacción entre estos fármacos sigue estando poco estudiada. Recientemente se han completado dos estudios en personas con diabetes tipo 1 y tipo 2 que investigaron las interacciones entre los bloqueadores del SRAA y los inhibidores de SGLT2 [NCT04238702; NCT02632747] (Tabla 2). Además, recientemente se demostró en el ensayo Finerenone in Reduction Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) que el nuevo antagonista de los receptores de mineralocorticoides (ARM), finerenona, reduce la progresión de la ERC en personas con diabetes tipo 2 [64]. Sin embargo, la ARM tiene el efecto secundario de la hiperpotasemia, lo que limita su uso. En este sentido, es interesante observar que los inhibidores de SGLT2 reducen el riesgo de hiperpotasemia, sin inducir riesgo de hipopotasemia [65]. Actualmente se está realizando la interacción entre finerenona y los inhibidores de SGLT2 para evaluar sus efectos clínicos combinados y su perfil de seguridad.

En los últimos años, se ha demostrado que los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón (GLP-1), que reducen los niveles de glucosa en sangre mediante la estimulación de la secreción de insulina, la reducción de la producción de glucagón, la reducción del vaciado gástrico y el aumento de la saciedad, reducen albuminuria en personas con diabetes tipo 2 [66]. El estudio FLOW actual [NCT03819153] está en curso para investigar los efectos de los agonistas del receptor GLP-1 en los resultados renales en personas con diabetes tipo 2, muchas de las cuales también serán tratadas con inhibidores de SGLT2, lo que permitirá estudiar su interacción.

Finalmente, se ha demostrado que los agonistas de los receptores de endotelina (ERA) mejoran los resultados renales, aunque a expensas de una mayor retención de líquidos, edema e insuficiencia cardíaca congestiva [67]. Se puede plantear la hipótesis de que los inhibidores de SGLT2 podrían compensar en parte estos efectos del tratamiento con ERA. Esto se encuentra actualmente bajo investigación [NCT04724837]. Por lo tanto, los estudios antes indicados ayudarán a comprender si (1) las terapias combinadas de inhibición de SGLT2 y otros fármacos protectores de los riñones tienen valor aditivo y (2) pueden proporcionar un perfil de seguridad mejorado a través de efectos opuestos sobre factores como la regulación de inundaciones.

En cuanto a estudios mecanísticos, CROCODILE [NCT04074668] está en curso para investigar la oxigenación, la perfusión y el consumo renal, así como la sensibilidad a la insulina y la función mitocondrial en pacientes con diabetes tipo 1 y controles sanos. Para investigar más a fondo los mecanismos del daño renal en la diabetes tipo 1, se realizan biopsias renales. El estudio ROCKIES en curso [NCT04027530] proporcionará información sobre el papel de la hipoxia renal en el riñón diabético y evaluará los efectos de la inhibición de SGLT2 sobre la oxigenación y el consumo de oxígeno del tejido renal, así como un cambio en la hemodinámica y la perfusión intrarrenal en pacientes con diabetes tipo 2. pacientes (Tabla 2).

El ensayo ATTEMPT en curso [NCT04333823] evaluará los efectos mecánicos renales de la inhibición de SGLT2 en las manifestaciones tempranas y la progresión de las complicaciones de la diabetes en adolescentes con diabetes tipo 1. El ensayo ADAPT [NCT04794517] está en curso para evaluar si dapagliflozina mejora la hiperfiltración y reduce la proteinuria en comparación con placebo, en pacientes con ERC no diabética (ERC en estadio IV) y proteinuria (0,5 g/24 h) (Tabla 2).

Tabla 2 Ensayos clínicos en curso con inhibición de SGLT2.

7. Conclusiones

En conclusión, los inhibidores de SGLT2 han adquirido un papel central en el tratamiento de la diabetes tipo 2,enfermedad renal crónicaincluyendo enfermedad renal diabética e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. Esto se debe a los grandes ensayos de resultados cardiovasculares y renales realizados en los últimos años que han mostrado resultados sorprendentemente beneficiosos en resultados cardiovasculares (3-punto MACE), enfermedad renal terminal, hospitalización por insuficiencia cardíaca y mortalidad cardiovascular. en personas con y sin diabetes. Los mecanismos subyacentes a estos beneficios se han investigado exhaustivamente, pero aún no se comprenden completamente. Relativa a laefecto protector renalde SGLT2i en personas con diabetes, varios estudios mecanicistas indican que uncorrección de la hiperfiltración renalDebido a la vasodilatación posglomerual en adultos con diabetes tipo 2 después de SGLT2i, se explica el efecto protector. Otro foco de investigación es el posible alivio de la hipoxia renal mediante la inhibición de SGLT2, además de pequeños efectos sistémicos beneficiosos. Con respecto al efecto protector cardíaco, durante mucho tiempo se ha planteado la hipótesis de que lo más probable es que el mecanismo subyacente sea una contracción del volumen plasmático después de la natriuresis. Sin embargo, estudios recientes que examinan cuidadosamente este tema han planteado dudas con respecto a este concepto y futuros ensayos mecanicistas pueden arrojar más luz sobre el mecanismo de acción de estos fármacos. Mientras tanto, los pacientes con enfermedades cardiovasculares y/o renales se benefician de estos agentes en la práctica clínica.

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