Inhibidores del cotransportador-2 de glucosa y sodio: atención a los efectos favorables en los resultados clínicos más allá de la diabetes

Resumen: Las moléculas transportadoras de glucosa y sodio tipo 2 (SGLT2) se encuentran entúbulos proximales del riñón, y quizás en el cerebro o el intestino, pero rara vez en cualquier otro tejido. Sin embargo, sus inhibidores, destinados a mejorarcompensación por diabetes, tienen muchos más efectos beneficiosos. Mejoran los resultados renales y cardiovasculares ydisminuir la mortalidad. Estos beneficios no se limitan adiabéticospero también se encontraron enindividuos no diabéticos. Elvías fisiopatológicasLos factores subyacentes al éxito del tratamiento se han investigado en estudios tanto clínicos como experimentales. Ha habidonumerosas críticas excelentes, pero en su mayoría se restringieron a aspectos limitados del conocimiento. Esta revisión tiene como objetivo resumir la evidencia experimental y clínica conocida de los efectos de los inhibidores de SGLT2 sobreórganos individuales(riñón, corazón, hígado, etc.), así como los cambios sistémicos que conducen a una mejora de los resultados clínicos.

Palabras clave:SGLT2; inhibidores de SGLT2; diabetes;enfermedad renal crónica; insuficiencia cardiaca

¿CUÁNTO TIEMPO TARDA EN QUE CISTANCHE FUNCIONE PARA LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES RENALES?

1. Introducción

Los médicos que se formaron a finales del siglo pasado estaban acostumbrados a evaluar la compensación de la diabetes por la presencia o ausencia de glucosuria. Se puede considerar que mejorar la compensación aumentando la excreción de glucosa en la orina es muy controvertido. Sin embargo,transportador sodio-glucosa tipo 2(SGLT2) no solo causan glucosuria y mejoran la compensación diabética, sino que también disminuyen el riesgo de progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) [1–3], disminuyen el riesgo de eventos cardiovasculares [3–7] e incluso reducen todas las causas. mortalidad en pacientes tratados [2,4,6,8]. La información más desconcertante es que tienen estos efectos también en personas no diabéticas [4,9], incluso si la mortalidad no disminuye, como se demostró en un metaanálisis reciente [10]. Después de años de estudios negativos con otros tipos de fármacos, este fue un resultado muy satisfactorio.

Hasta cierto punto, esto se asemeja al impacto de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Sin embargo, se sabe que el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) o sus partes se encuentran en todo el cuerpo [11]. No es difícil entender que los IECA tendrán efectos diferentes a los de simplemente reducir la presión arterial. Por otro lado, SGLT2 se expresa principalmente en las partes S1 y S2 del túbulo renal proximal. Aparte del cerebro [13] y quizás también de la mucosa intestinal [14], apenas se encontraron otros lugares donde se encontraran cantidades sustanciales de receptores SGLT2 [12]. SGLT2 es responsable de la reabsorción renal del 90% de la glucosa filtrada. El resto se transporta aguas abajo mediante el transportador de glucosa y sodio tipo 1 (SGLT1) [15]. Sin embargo, el bloqueo o eliminación de SGLT2 sólo disminuye la reabsorción de glucosa entre un 30 y un 50%, y no un 90%, como se esperaría. Probablemente esto se deba a la regulación positiva de SGLT1. Los ratones con doble knockout de SGLT1 y SGLT2 excretaron tres veces más glucosa que los knockouts de SGLT 2 solos [16]. También se encontró que los inhibidores duales de SGLT1 y SGLT2, canagliflozina y sotagliflozina, inhiben el SGLT1 intestinal [17,18], pero esto no es un efecto de clase.

¿Cómo puede la inhibición de un único transportador en una pequeña parte de la nefrona en un pequeño órgano del riñón tener un impacto tan enorme en el destino de todo el cuerpo? Ha habido numerosas revisiones recientes sobre este tema, que no pueden citarse aquí en su totalidad; sin embargo, en su mayoría se ocupan sólo de una parte de los efectos.

Por lo tanto, esta revisión pretende resumir los efectos para explicar la mejora en muchos resultados renales, cardiovasculares y de mortalidad. Sin embargo, es importante tener en cuenta que en la actualidad no se sabe todo y que la mayoría de los efectos están sujetos a una retroalimentación regulatoria positiva y negativa interconectada. Los inhibidores de SGLT2 inducen cambios sistémicos que pueden afectar órganos individuales, como los riñones y el corazón, de forma secundaria, y cambios específicos de un solo órgano que contribuyen a la mejora general. Los cambios sistémicos incluyen compensación de la diabetes, disminución del peso corporal, disminución de la presión arterial y disminución del tono simpático, así como la supresión de la inflamación y la aterosclerosis. Otras mejoras metabólicas importantes incluyen una menor concentración de ácido úrico, una menor incidencia de hiperpotasemia, la normalización de las concentraciones de magnesio, etc. Los cambios en los parámetros sanguíneos después de los inhibidores de SGLT2 se resumen en la Tabla 1. Se encontraron mejoras en la composición y función de órganos individuales en el riñón. , corazón, hígado y retina [19].

Tabla 1. Efectos metabólicos de las gliflozinas, además de disminuir la glucemia y la hemoglobina glicosilada Colesterol LDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; Colesterol HDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad.

2. Compensación por diabetes

Los inhibidores de SGLT2 son principalmente fármacos antidiabéticos. Fueron probados adecuadamente para determinar su eficacia y seguridad antes de ser aprobados por las respectivas autoridades reguladoras. Por tanto, en este párrafo no se citarán los estudios que confirman un efecto hipoglucemiante y de compensación de la diabetes; serán citados cuando se documenten efectos adicionales.

Sin duda, una mejor compensación de la diabetes mejora los resultados para los diabéticos [31]. Las gliflozinas disminuyen la hemoglobina glicosilada (GHbA1c) en aproximadamente un punto porcentual cuando se usan como monoterapia o como complemento de otros fármacos. Esto es comparable a los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4, pero menor que el de las sulfonilureas o los agonistas del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). Esta disminución no puede explicar completamente la mejora temprana en los resultados cardíacos, renales y de supervivencia (dentro de 1 a 2 años de seguimiento), que no son proporcionales al grado de compensación [32]. Los inhibidores de SGLT2 no sólo disminuyen la cantidad de glucosa en el sistema sino que también mejoran la sensibilidad a la insulina [33]. Las gliflozinas mejoran la supervivencia y la regeneración de las células beta [34]; sin embargo, este efecto también se ha descrito después de otros fármacos [35]. Una vez más, esto no explica el efecto a corto plazo. Sin embargo, a largo plazo, alivia la carga de las complicaciones diabéticas.

El efecto beneficioso podría verse atenuado en parte por el aumento de la producción endógena de glucosa [36,37]. Las gliflozinas también cambian la utilización de sustratos de carbohidratos a lípidos [37], lo que podría mejorar la nutrición de las células. En conclusión, los inhibidores de SGLT2 mejoran la compensación de la diabetes al disminuir la disponibilidad de glucosa y mejorar la sensibilidad a la insulina y la utilización de energía.

3. Disminución del peso corporal

Los primeros estudios que probaron la eficacia y seguridad de las gliflozinas generalmente también informaron una pérdida de peso corporal [38-41], aunque no todos [42]. Las gliflozinas estimulan la lipólisis, la oxidación de lípidos y la cetogénesis, lo que ayuda a reducir la grasa corporal [R]. La disminución del peso corporal podría deberse en parte al cambio en la microbiota intestinal. Esto se demostró en ratones [44], pero no en humanos [45].

La pérdida de glucosa disminuye las calorías disponibles para el cuerpo. Esto podría conducir a hiperfagia para compensar, como se informa en la Referencia [18]. Sin embargo, no todos los experimentos coinciden con esto. Sawada et al. no informaron hiperfagia en comparación con ratas no tratadas cuando las ratas fueron alimentadas con una dieta alta en grasas. En su experimento, la explicación del aumento más lento de peso corporal fue el eje neural hígado-cerebro-adiposo. La tofogliflozina disminuyó la masa grasa en ratones intactos, pero este efecto fue atenuado por la vagotomía hepática [46]. La inhibición de SGLT2 por canagliflozina promovió la termogénesis adiposa, la biogénesis mitocondrial y la lipólisis a través de la vía de la adenosina30 5 0 -monofosfato-proteína quinasa A del receptor adrenérgico cíclico [47]. Además, los inhibidores de SGLT 2 inducen la lipólisis del tejido adiposo blanco. Este efecto no es muy deseable ya que podría desencadenar cetoacidosis diabética [48], pero puede prevenir la acumulación de grasa impulsada por la insulina.

Dado que las directrices estadounidenses y europeas recomiendan el tratamiento de la obesidad en personas con diabetes tipo 2 (DT2) [49], la reducción del peso corporal podría ser otra vía para obtener mejores resultados en los pacientes tratados.