Inhibidores del cotransportador de glucosa y sodio-2: atención a los efectos favorables en los resultados clínicos más allá de la diabetes Ⅱ

3. Disminución del peso corporal

Los primeros estudios que probaron la eficacia y seguridad de las gliflozinas generalmente también informaron unapérdida de peso corporal[38–41], aunque no todos [42]. Las gliflozinas estimulanlipólisis,oxidación de lípidos, ycetogénesis, que ayuda a reducir la grasa corporal [43]. El cambio en la microbiota intestinal podría impulsar en parte la disminución del peso corporal. Esto se demostró en ratones [44], pero no en humanos [45].Pérdida de glucosadisminuye elcaloriasdisponible para el cuerpo. Esto podría llevar ahiperfagiapara compensar, como se informa en la Referencia [18]. Sin embargo, no todos los experimentos coinciden con esto. Sawada et al. no informaron hiperfagia en comparación con ratas no tratadas cuando las ratas fueron alimentadas con una dieta alta en grasas. En su experimento, la explicación del aumento más lento de peso corporal fue el eje neural hígado-cerebro-adiposo. La tofogliflozina disminuyó la masa grasa en ratones intactos, pero este efecto fue atenuado por la vagotomía hepática [46]. La inhibición de SGLT2 por canagliflozina promovió la termogénesis adiposa, la biogénesis mitocondrial y la lipólisis a través de la vía de la adenosina30 5 0 -monofosfato-proteína quinasa A del receptor adrenérgico cíclico [47]. Además, los inhibidores de SGLT 2 inducen la lipólisis del tejido adiposo blanco. Este efecto no es muy deseable ya que podría desencadenar cetoacidosis diabética [48], pero puede prevenir la acumulación de grasa impulsada por la insulina. Dado que las directrices estadounidenses y europeas recomiendan el tratamiento de la obesidad en personas con diabetes tipo 2 (DT2) [49], la reducción del peso corporal podría ser otra vía para obtener mejores resultados en los pacientes tratados.

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4. Reducción de la presión arterial

Los inhibidores de SGLT2 disminuyen la presión arterial, como se encontró en estudios anteriores [40,41] y datos agrupados [50], y se confirmó en metanálisis recientes [51,52]. Sin embargo, la disminución real es de sólo unos pocos mmHg en comparación con la atención habitual. Canagliflozina indujo natriuresis, pero no diuresis, por lo que no se observó diuresis osmótica [53]. Sin embargo, en la insuficiencia cardíaca aguda se encontró diuresis osmótica, pero la excreción fraccionada de sodio no aumentó [54]. Se encontró que dapagliflozina disminuye el volumen plasmático estimado en aproximadamente un 10%, lo que podría ayudar a disminuir la presión arterial [55]. Los volúmenes extracelular y plasmático también disminuyeron después de empagliflozina [56]. El contenido de sodio de la piel disminuyó después de 6 semanas de tratamiento con dapagliflozina [57]. Un menor volumen plasmático y un menor contenido corporal de sodio son probablemente los principales mecanismos que disminuyen la presión arterial. En los animales, las gliflozinas también podrían restaurar la inmersión nocturna; en humanos, el patrón se mantuvo [58]. Este efecto aumenta en combinación con inhibidores del SRAA. También se encontró un beneficio en combinación con betabloqueantes o bloqueadores de los canales de calcio [59], pero no fue potenciado por los diuréticos tiazídicos o la furosemida, probablemente porque las gliflozinas desencadenan un aumento sustancial de la renina y la aldosterona plasmáticas [29]. Sin embargo, no todos los estudios encontraron una correlación con otros antihipertensivos [60]. La disminución de la actividad simpática impulsada por el riñón podría ser uno de los principales mecanismos que conducen a una disminución de la incidencia de insuficiencia cardíaca, como se resume en una revisión reciente [61]. En nuestra opinión, elprotección renalno puede explicarse únicamente por el efecto de la presión arterial, ya que la empagliflozina atenuó la fibrosis glomerular e intersticial y los infiltrados inflamatorios, sin ningún efecto sobre la presión arterial en la hipertensión dependiente de angiotensina II en ratas [62]. Según la evidencia disponible, las guías clínicas recomiendan el tratamiento de la hipertensión y el mantenimiento de la presión arterial normal en poblaciones diabéticas y no diabéticas.prevenir complicaciones cardiovasculares y renales[63–66]. La contribución de los inhibidores de SGLT2 a la reducción de la presión arterial podría ser otro beneficio que conduzca a mejores resultados.

5. Efectos vasculares e inflamación

Los resultados cardiovasculares, así como los resultados renales mencionados anteriormente, podrían estar impulsados ​​por cambios vasculares, inflamatorios y subcelulares. De hecho, este medicamento influyó en la inflamación, la angiogénesis, la aterosclerosis y la rigidez arterial.

La activación de la familia NLR, el inflamasoma que contiene el dominio de pirina 3 (NLRP3) y la posterior liberación de interleucina (IL)-1 induce aterosclerosis e insuficiencia cardíaca [67]. Los pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular recibieron empagliflozina o sulfonilurea durante 30 días, analizándose la activación del inflamasoma NLRP3 en macrófagos. Si bien la capacidad reductora de glucosa del inhibidor de SGLT2 es comparable a la de la sulfonilurea, mostró una mayor reducción en la secreción de IL-1 en comparación con la sulfonilurea, acompañada de un aumento del -hidroxibutirato sérico y una disminución de la insulina sérica [67].

Canagliflozina disminuyó la leptina, aumentó la adiponectina y disminuyó la IL proinflamatoria-6. En este estudio también se encontró cierto aumento en el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa; sin embargo, se desconoce la causa y el significado de esto [68].

Canagliflozina disminuyó la angiogénesis en ratones diabéticos [69]. Sin embargo, esto es un arma de doble filo. Podría disminuir la reparación tras la isquemia, como en el estudio citado. El ensayo CANVAS también informó de una mayor incidencia de amputaciones en humanos, aunque esto no se confirmó en otros estudios. Por otro lado, la inhibición de la angiogénesis podría conducir a una progresión más lenta de la retinopatía diabética [70]. El segundo estudio utilizó el mismo modelo de ratones diabéticos pero con un fármaco diferente, tofogliflozina. Ambos fármacos disminuyeron el factor de crecimiento endotelial vascular. Un ensayo piloto en humanos también sugiere efectos beneficiosos en la retinopatía [71].

Otra vía común que conduce a mejores resultados podría ser la mejora de la función mitocondrial [72,73]. En estudios experimentales se encontró una mejora en la producción de energía y la biogénesis mitocondrial [74].

Actualmente no se dispone de ensayos a largo plazo en humanos que tengan como resultado el desarrollo de aterosclerosis. Los factores de riesgo de aterosclerosis, como el metabolismo de la glucosa, las concentraciones de ácido úrico, la normalización de la presión arterial y la reducción del peso corporal, están influenciados por las gliflozinas. También se han investigado con más detalle los cambios en el perfil lipídico, así como los parámetros de rigidez vascular y función endotelial. Se demostró que la dapagliflozina disminuye el desarrollo de aterosclerosis y la disfunción endotelial en ratones diabéticos con deficiencia de apo-E [75]. En un modelo diferente, la empagliflozina aceleró la regresión de la aterosclerosis [76]. También se encontró una reducción del contenido de triglicéridos y un aumento del colesterol HDL en ratones hipertrigliceridémicos [77]. Un metaanálisis reciente encontró que los inhibidores de SGLT2 aumentan los niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las gliflozinas también disminuyeron las concentraciones de triglicéridos, lo que concuerda con estudios en animales [28]. El aumento del colesterol LDL no es un efecto deseable. Sin embargo, un estudio con dapagliflozina encontró un aumento en el colesterol LDL menos aterogénico y de gran flotabilidad y una supresión del colesterol LDL aterogénico y denso pequeño [27], lo que sugiere un perfil más favorable. También se estudiaron los parámetros vasculares en humanos. La rigidez arterial es un factor de riesgo establecido de riesgo cardiovascular. En un análisis post hoc de un estudio de fase III con em pagliflozina, el índice de rigidez arterial ambulatoria mostró una tendencia decreciente, y la presión del pulso y el doble producto (PA sistólica * frecuencia cardíaca) fueron significativamente más bajos [50]. En un análisis conjunto de cinco estudios aleatorizados con canagliflozina, la presión del pulso y el doble producto también disminuyeron [78]. Sin embargo, el doble producto no es un predictor muy útil de los resultados cardiovasculares [79]. La medicación aguda con dapagliflozina disminuyó la vasodilatación independiente y dependiente del endotelio de la arteria braquial y la velocidad de la onda del pulso [80]. La dilatación mediada por flujo también mejoró en otro estudio [81]. Una mejor salud vascular y una menor inflamación podrían ser otro beneficio de los inhibidores de SGLT2. Sin embargo, aún faltan estudios a largo plazo en humanos.

6. Otras consecuencias metabólicas y sobre la composición de la sangre

Como se mencionó anteriormente, las gliflozinas también tienen efectos significativos sobre parámetros que no están directamente relacionados con su principal función antidiabética [82,83]. Algunos de ellos pueden aumentar los efectos beneficiosos de las gliflozinas. Otros pueden mediar los eventos adversos asociados con este medicamento. La glucosuria aumenta la excreción de ácido úrico [84]. Lo más probable es que esto no esté mediado por SGLT2 porque SGLT2 no transporta fructosa y la fructosuria tiene el mismo efecto uricosúrico en ratones [85]. El transportador de conexión puede ser el transportador de glucosa tipo 9 (GLUT9), que transporta tanto las hexosas como el ácido úrico en dirección opuesta. Si hay abundante glucosa en la luz, la excreción de ácido úrico aumenta tanto en el túbulo proximal como en el conducto colector, donde se localizan diferentes isoformas de GLUT 9 [86]. Sin embargo, en un estudio reciente en ratones, el transportador de urato URAT1, en lugar de GLUT9, fue necesario para el efecto uricosúrico de canagliflozina [87]. Los niveles basales de ácido úrico se asociaron con peores resultados en un subanálisis del estudio EMPA-Reg y la empagliflozina mejoró estos resultados [88]. En los datos agrupados de cuatro estudios con canagliflozina, se encontró una reducción del 13% en la concentración de ácido úrico [25]. Un reciente metanálisis en red [26] confirmó estos hallazgos. La uricosuria es un efecto de clase; sin embargo, los compuestos individuales no fueron iguales en este estudio. Un análisis japonés de tres estudios con luseogliflozina encontró una disminución y un aumento del ácido úrico después de 12 semanas, y este efecto dependía de la concentración inicial de ácido úrico, la hemoglobina glicosilada y la filtración glomerular [89]. Por lo tanto, es necesaria más investigación que aclare estas diferencias.

La deficiencia de magnesio aumenta los riesgos cardiovasculares y los diabéticos frecuentemente tienen hipomagnesemia [90]. El tratamiento con gliflozina aumenta el magnesio plasmático [22]. En los datos agrupados de 10 estudios, se encontró una corrección de la hipomagnesemia con dapagliflozina [23].

La hiperpotasemia es frecuente en pacientes con filtración glomerular disminuida y diabetes. Los fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina-aldosterona aumentan sustancialmente este riesgo. Por otro lado, la hipopotasemia también supone un riesgo, principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca. Un aumento del flujo de la nefrona distal aumenta las pérdidas de potasio. El análisis post hoc del ensayo CREDENCE mostró una menor incidencia de hiperpotasemia o inicio de quelantes de potasio [20]. Según una revisión de Fillipatos et al., en algunos estudios se informó un aumento muy pequeño en la concentración de potasio, pero no se encontró ningún cambio significativo [21].

Los inhibidores de SGLT2 aumentan el hematocrito y este efecto depende ligeramente de la dosis [30]. Puede atribuirse en parte a una disminución del volumen plasmático, como se mencionó anteriormente. Sin embargo, en un análisis del estudio EMPA-REG, también se observó un aumento transitorio de reticulocitos, lo que sugiere una mayor producción de eritrocitos [91]. En otro estudio con empagliflozina también se encontró un aumento de la producción de eritrocitos: la transferrina estaba elevada, mientras que la ferritina, el hierro total y la saturación de transferrina disminuyeron. Hubo cierta tendencia hacia un aumento de la eritropoyetina [92].

La evidencia de cambios en el metabolismo óseo es algo contradictoria. Algunos estudios pequeños no encontraron ningún cambio en los parámetros de formación o resorción ósea [39,93]. Por otro lado, en voluntarios sanos, canagliflozina aumentó el fosfato, el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) y la parathormona (PTH), y disminuyó la 1,25-OH vitamina D, en un estudio cruzado. y se han demostrado hallazgos muy similares después del tratamiento con dapagliflozina [22,24]. En un análisis post hoc del ensayo IMPROVE, la dapagliflozina aumentó el fosfato sérico, la PTH y el FGF- 23 y tendió a disminuir la 1,25-OH vitamina D, sin ninguna correlación con los cambios en la tasa de filtración glomerular estimada. (TFGe) y albuminuria [24].

Algunos cambios en los parámetros de laboratorio se han asociado con mejores resultados y algunos con un mayor riesgo de complicaciones, como se mencionó anteriormente. Sin embargo, como pueden estar mezclados en pacientes individuales, es difícil predecir el resultado basándose únicamente en esto.

7. Protección renal

Como el SGLT 2 se encuentra en el riñón, el primer efecto orgánico positivo debería encontrarse allí. De hecho, los mecanismos hemodinámicos, glomerulares y tubulointersticiales trabajan en conjunto y todos contribuyen al efecto beneficioso, demostrado como un deterioro más lento de la filtración glomerular [94] y una mejor supervivencia renal en estudios clínicos, junto con una disminución de la albuminuria [3, 95]. Los pacientes sin diabetes se beneficiaron en la misma medida que los pacientes con función renal disminuida [96]. Este efecto no se vio atenuado por una filtración glomerular basal significativamente menor y los beneficios para los pacientes con ERC grado 4 fueron consistentes con los de otros pacientes en DAPA-CKD [97]. Un análisis post hoc del resultado de EMPA-REG encontró una disminución constante en el resultado renal en todas las categorías de riesgo de KDIGO [98].

Los pacientes no diabéticos con insuficiencia cardíaca también mostraron menos resultados renales durante 16 meses de tratamiento [9].

La protección glomerular es la vía principal para obtener mejores resultados. Ya se ha mencionado una disminución de la presión arterial sistémica y una disminución de la hiperfiltración. Sin embargo, al inicio del tratamiento aparece una caída en la tasa de filtración glomerular, que probablemente no existe en individuos con una tasa de filtración glomerular normal [99] y no se mantiene. En la insuficiencia renal moderada, hubo una disminución en la filtración glomerular al comienzo del tratamiento, pero se encontró que esto era reversible después de la retirada del fármaco después de 24 semanas de tratamiento [100]. En el estudio DECLARE-TIMI, la disminución fue mayor después de un año, igual después de 2 años y menor que en los controles después de 3 o 4 años [3], lo que muestra una mejor preservación de la función renal después del tratamiento con dapagliflozina. Se encontraron resultados similares con canagliflozina en el estudio CREDENCE. Este efecto se mantuvo en los grupos con menor TFG [101,102].

La disminución del cociente albúmina/creatinina en aquellos que comienzan con albuminuria es notable y, a diferencia de la disminución del filtrado glomerular, suele ser sostenida [96,103]. La proproteinuria/albuminuria es un marcador sustituto y su disminución no puede reemplazar los resultados difíciles. Sin embargo, en el ensayo CREDENCE, la disminución de la albuminuria causada por canagliflozina se asoció de forma independiente con un menor riesgo deresultado primario del riñón, eventos cardiovasculares mayores y hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular. La albuminuria residual después de 26 semanas fue un factor de riesgo independiente de eventos renales y cardiovasculares [101]. En los no diabéticos, la reducción de la albuminuria se reduce en comparación con los diabéticos, pero el efecto sobre los resultados es comparable [104].

La disminución de la absorción de sodio en el túbulo proximal aumenta el suministro de sodio a la mácula densa. La retroalimentación tubuloglomerular luego aumenta el tono vascular arteriolar aferente y disminuye la filtración glomerular, aboliendo la hiperfiltración que conduce a albuminuria y daño glomerular, que también se encontró en pacientes con diabetes tipo 1 (DT1) [105]. Sin embargo, en los diabéticos tipo 2 se encontró vasodilatación posglomerular en lugar de preglomerular [106].

Las células tubulares también están protegidas bajo la inhibición de SGLT2. Gilbert, en su carta al editor [107], sugirió el mecanismo subyacente: la reabsorción de sodio y glucosa en el túbulo proximal consume energía y oxígeno. Si este transporte está bloqueado, la disminución de la carga de trabajo y la demanda de oxígeno disminuyen el daño tubulointersticial. Sin embargo, en un estudio en humanos, no se encontraron diferencias en la oxigenación cortical o medular. La reabsorción proximal de sodio disminuyó pero se restableció después de 1 mes debido al aumento de renina y aldosterona [29].

En el experimento, se encontró protección de los podocitos mediante la restauración de la autofagia después de la medicación con empagliflozina [108]. La autofagia es un proceso de reciclaje celular que implica la autodegradación y la reconstrucción de orgánulos y proteínas dañados. Este proceso es vital para los podocitos [109]. Dapagliflozina disminuyó la expansión mesangial, la fibrosis tubulointersticial del colágeno renal y la acumulación de fibronectina. También modula la respuesta de las células tubulares a la hipoxia en la diabetes inducida por estreptozotocina en ratas [110].

La inhibición de SGLT2 disminuye la acilación de N-acetilglucosamina ligada a O de megalina, lo que conduce a una internalización acelerada. Esto mejoró la sobrecarga de proteínas de las células tubulares proximales, la anomalía morfológica mitocondrial, el estrés oxidativo renal y la fibrosis tubulointersticial [111]. En los túbulos, la inhibición de SGLT2 redujo la apoptosis y la deposición de gotitas de lípidos en las células tubulares [112].

Hay efectos tisulares y celulares adicionales en los riñones. Li y col. han demostrado la disminución de la disponibilidad de la desacetilasa sirtuina 3 mitocondrial en las células del túbulo proximal de ratones diabéticos [113]. Esto conduce a un metabolismo aberrante de la glucosa y a un aumento de la transición endotelial-memenquimatosa en los vasos adyacentes, lo que aumenta la cantidad de fibrosis intersticial. La empagliflozina, pero no la insulina, pudo restaurar estos cambios y, al mismo tiempo, mejoró el daño glomerular.

En resumen, el tratamiento con SGLT2 mejora los parámetros estructurales y funcionales del riñón mediante múltiples mecanismos, lo que se confirmó tanto en experimentos como en humanos. Los cambios funcionales, principalmente la disminución de la hiperfiltración y la sobrecarga de proteínas tubulares, ocurren rápidamente y podrían ser la causa subyacente de los resultados a corto plazo. Es de esperar que las mejoras estructurales muestren efectos a largo plazo en los seres humanos en el futuro.

8. Protección cardíaca y cardiovascular

El tratamiento con gliflozina redujo el riesgo de insuficiencia cardíaca en pacientes diabéticos, como se demostró en más ensayos clínicos y se confirmó en metanálisis [114]. Los pacientes con insuficiencia cardíaca establecida con fracción de eyección reducida también se beneficiaron del tratamiento, como lo demuestran numerosos estudios: EMPA-HEART en diabéticos [115], Define-HF en población diabética y no diabética [116] o DAPA-HF. [4,117]. Los hallazgos fueron consistentes en un gran estudio sobre pacientes de la vida real en los registros [6]. Los resultados de DAPA-HF muestran que los resultados favorables se mantienen en las categorías de mayor edad [118]. La empagliflozina no solo disminuyó el riesgo de empeoramiento, sino que también se asoció con una mejor aptitud cardiorrespiratoria [119]. Hubo una disminución significativa en la masa del ventrículo izquierdo indexada al área de superficie corporal en el estudio EMPA-HEART [115]. Sin embargo, el ensayo REFORM, que reclutó a pacientes con diabetes e insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF), no pudo observar ninguna remodelación significativa del ventrículo izquierdo. Sin embargo, el estudio contó sólo con 56 pacientes y la mayoría de ellos tenían clase I-II de la New York Heart Association (NYHA), por lo que probablemente se trataba de un estudio con poco poder estadístico. Por el contrario, el estudio ATRU-4 reclutó pacientes no diabéticos con ICFEr clase II-III de la NYHA. Después de 6 meses de seguimiento, pudieron demostrar una remodelación cardíaca significativa. Hubo una disminución en los volúmenes telesistólico y telediastólico, una disminución en la matriz intracelular y la cantidad de tejido adiposo epicárdico, y una disminución de la rigidez arterial [120]. También se demostraron beneficios clínicos notables, así como una mejor calidad de vida [121]. En un estudio de 244 pacientes con 12 semanas de dapagliflozina, hubo una reducción en el volumen sistólico del gasto cardíaco y la rigidez vascular, junto con la presión arterial media. Los cambios sistémicos no se correlacionaron con los cambios hemodinámicos renales. [122]

Estudios individuales no informaron cambios en el propéptido natriurético N-terminal tipo B (NT proBNP) en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida [116]. Sin embargo, los criterios de valoración clínicos mejoraron en la insuficiencia cardíaca aguda [123]. El análisis de los participantes en el programa CANVAS, después de 1 año y 6 años, mostró una reducción constante del NT-BNP en pacientes con canagliflozina frente a aquellos sin canagliflozina [124]. El estudio EMPEROR-REDUCED también encontró disminuciones en los resultados adversos cardíacos y renales en personas no diabéticas [9]. La función diastólica, en lugar de la sistólica, mejoró en un pequeño estudio con empagliflozina [125]. Sin embargo, otro estudio con el mismo fármaco también encontró mejoras en la función sistólica y reducciones en la masa del ventrículo izquierdo en pacientes con HFrEF después de 6 meses de tratamiento [126]. La empagliflozina reduce el volumen extracelular en el corazón, mejorando así el volumen de tejido activo [127]. Doce semanas de tratamiento con dapagliflozina también redujeron el volumen de líquido pulmonar [128]. Sin embargo, la reserva de flujo miocárdico no mejoró después de 13 semanas de tratamiento con empagliflozina [129].

Los mecanismos subyacentes a estos efectos no se han explorado completamente. La disminución de las necesidades energéticas y la mejora del metabolismo mitocondrial y la utilización de los cuerpos cetónicos son probablemente las explicaciones más plausibles para esto [130,131]. También se encontró que la dapagliflozina tiene un efecto protector en la lesión por isquemia-reperfusión en experimentos con animales [132]. La luseogliflozina disminuye la grasa pericárdica y la masa muscular [133]. En conclusión, los inhibidores de SGLT2 mejoran las características funcionales y estructurales del corazón y los requisitos y utilización de energía. Aparte de los cambios estructurales, todos los demás pueden ser beneficiosos a corto plazo y podrían explicar los beneficios cardiovasculares a corto plazo.

9. Esteatosis hepática

En los estudios se encuentran con frecuencia mejoras en la concentración de enzimas hepáticas. Según metanálisis recientes, las gliflozinas disminuyen las concentraciones de alanina aminotransferasa (ALT) y gamma-glutamil transferasa (GGT) y disminuyen el contenido de grasa hepática [134]. En un metanálisis diferente, los resultados fueron similares, pero la aspartato aminotransferasa (AST) también fue significativamente menor [135]. Este efecto probablemente no dependa únicamente de la pérdida de peso [135]. Un pequeño estudio realizado en la India encontró una disminución de la grasa hepática en la resonancia magnética después de 20 semanas de tratamiento con empagliflozina [136], y se encontró un efecto similar en la población europea [137]. Sin embargo, no existen estudios clínicos que incluyan la histología hepática; por lo tanto, los cambios en la estructura del hígado no están documentados directamente.

Hay más evidencia a partir de datos experimentales. Se descubrió que la empagliflozina disminuye la esteatosis hepática de manera similar a la metformina y cambia el transcriptoma hepático en un modelo de DT2 en ratas [138]. La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) también mejoró, pero comparativamente con la metformina en experimentos con roedores [139]. En otro experimento se utilizó un modelo prediabético no obeso de ratas hipertrigliceridémicas hereditarias y tratamiento con empagliflozina. Las hepatoquinas factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) y fetuina-A disminuyeron en los controles y en las ratas hipertrigliceridémicas después del tratamiento. El glucógeno hepático también disminuyó significativamente [140]. Como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (de la cual NASH es la etapa más grave) es un factor de riesgo de resultados cardiovasculares [141], la mejora de la función y la estructura del hígado podría conducir a mejores resultados después de la inhibición de SGLT2.

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