Estudio sobre marcadores predictivos de lesión renal crónica después de COVID-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3, Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2, Ulrich Matt1,5, István Vadász1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1, Hartmut Dietrich1, Janina Trauth1, Shadi Kassoumeh6, Borros Arneth7, Harald Renz7,8, Michael Sander9, Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* y Claudio Ronco2,13,*

1 Departamento de Medicina Interna II, Universidad Justus-Liebig de Giessen, Hospital Universitario de Giessen y Marburg, Giessen, Alemania,

2 Departamento de Nefrología, Diálisis y Trasplantes, Instituto Internacional de Investigación Renal de Vicenza, Hospital San Bortolo, Vicenza, Italia, 3 Departamento de Ciencias de la Salud, Sección de Anestesiología y Cuidados Intensivos, Universidad de Florencia, Florencia, Italia, 4 Instituto de Salud Pulmonar, Universidad Justus-Liebig de Giessen, Giessen, Alemania, 5 Miembro del Centro Alemán de Investigación Pulmonar, Universidades de Giessen y Centro Pulmonar de Marburg, Giessen, Alemania, 6 Facultad de Medicina de la Universidad Justus-Liebig, Giessen, Alemania, 7 Instituto de Medicina de Laboratorio y Patobioquímica, Diagnóstico Molecular, Universidad Justus-Liebig Giessen, Giessen, Alemania, 8 Primera Universidad Médica Estatal de Moscú Sechenov, Moscú, Rusia, 9 Departamento de Anestesiología, Medicina de Cuidados Intensivos y Terapia del Dolor, Hospital Universitario de Giessen y Marburg, Universidad Justus-Liebig Giessen, Giessen, Alemania, 10Departamento de Desarrollo y Remodelación Pulmonar, Instituto Max Planck para la Investigación del Corazón y los Pulmones, Bad Nauheim, Alemania, 11División de Nefrología e Hipertensión, Departamento de Medicina Interna IV, Centro Médico de la Universidad de Saarland, Homburg/Saar, Alemania, 12Medicina Cardiorrenal Traslacional, Universidad de Saarland, Homburg/Saar, Alemania y 13Departamento de Medicina, Universidad de Padua, Padova, Italia

*Estos autores son los últimos autores conjuntos.

INTRODUCCIÓN

La asociación de los marcadores renales con la recuperación renal después de una lesión renal aguda (IRA) y la progresión a enfermedad renal crónica (ERC) después de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) está inexplorada. Las células epiteliales tubulares son las células más afectadas por la IRA asociada a COVID-19, en línea con otras formas de IRA en enfermedades críticas [1, 2]. La reparación desadaptativa de los túbulos lesionados después de una LRA puede desencadenar una señalización profibrótica persistente y un retraso en la resolución de la inflamación a lo largo de múltiples vías que impulsan la fibrosis tubulointersticial renal y, por lo tanto, la ERC progresiva [3].

Cistanche eficacia tonificante del riñón

(La investigación farmacológica moderna, Cistanche deserticola, conocida como ginseng del desierto, es segura para el cistanche. Puede excitar la hormona pituitaria-adrenocortical, mejorar la función inmune y mejorar la capacidad fagocítica de los macrófagos mononucleares. Tiene la función de tonificar el riñón y apoyar el yang, y puede resistir el frío, la hipoxia y la fatiga. Cistanche deserticola también puede tener la función de regular la función endocrina y proteger el riñón función.

El dickkopf-3 urinario (uDKK3) es un nuevo marcador de progresión de la ERC descrito recientemente en diversas causas de la ERC [4, 5]. DKK3 es una glicoproteína secretada derivada del epitelio tubular renal inducida por estrés que induce fibrosis tubulointersticial a través de su acción sobre la vía de señalización canónica Wnt-catenina [5]. La relación proteína:creatinina en orina, la relación albúmina:creatinina (ACR) y la relación a1-microglobulina:creatinina (a1MGCR) son marcadores comúnmente evaluados de disfunción/daño glomerular y de disfunción de las células tubulares en la ERC [6]; niveles más altos también se han asociado con resultados adversos en COVID-19 [2]. En consecuencia, evaluamos el papel de los marcadores renales para monitorear la disminución posterior de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) en pacientes hospitalizados con COVID-19.

MÉTODOS BREVES

Este es el segundo informe de un estudio prospectivo, observacional, nacional y unicéntrico en curso que investiga la progresión temporal de los marcadores renales en pacientes hospitalizados con COVID-19. En el presente estudio, los pacientes fueron incluidos si daban su consentimiento para la vinculación con datos administrativos para un seguimiento a largo plazo. El protocolo fue aprobado por el comité de ética local (AZ 58/20) y cumplió con la Declaración de Helsinki. Los participantes o sus representantes legalmente autorizados dieron su consentimiento informado por escrito. El estudio se registró en ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Una disminución en la TFGe (utilizando la ecuación de Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica) 6 meses después del ingreso se definió como una disminución de la TFGe<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available.

Se recogieron muestras puntuales de orina diariamente en el momento del ingreso hospitalario [se recogieron uDKK3 e interleucina urinaria (IL)-6 tres veces por semana] hasta el día del alta y en el seguimiento ambulatorio 3 y 6 meses después del ingreso. Los métodos detallados (incluido el fundamento de los valores de corte) se describen en los datos complementarios.

Extracto de cistanche en polvo-toneladariñón ificante

Haga clic aquí para ver los productos Cistanche para enfermedades renales

【Pregunte por más】 Correo electrónico:cindy.xue@wecistanche.com / WhatsApp: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

RESULTADOS CLAVE

De 66 pacientes hasta el 9 de noviembre de 2020, los parámetros renales hasta 6 meses después del ingreso (números de tamaño de muestra para puntos temporales clave proporcionados en los datos complementarios, Tabla S1) estaban disponibles para 55 pacientes (83,3 %; los 11 pacientes restantes murieron en el hospital). Los pacientes con una disminución de la TFGe de 5 ml/min/1,73 m2 tenían más probabilidades de ser mayores y tener hipertensión, diabetes, ERC, enfermedad de las arterias coronarias y puntuaciones más altas de gravedad de la enfermedad al momento del ingreso (Datos complementarios, Tabla S2). Los pacientes con una disminución de la TFGe de 5 ml/min/1,73 m2 tenían más probabilidades de ser admitidos en la unidad de cuidados intensivos, desarrollar IRA (63,2 % frente a 5,6 %), requerir ventilación mecánica invasiva durante la estancia hospitalaria, recibir piperacilina/tazobactam o vancomicina y tener una estancia hospitalaria más prolongada (Datos complementarios, Tabla S3).

El perfil temporal de los parámetros renales entre los dos grupos fue marcadamente diferente (Tabla 1). Los pacientes con una disminución posterior de la TFGe más alta versus más baja tuvieron valores de SCr al ingreso más altos en comparación con el valor inicial, probablemente debido a una mayor proporción de pacientes que presentaron IRA en el momento del ingreso (36,8% versus 2,8%). El día 31 después del ingreso, ambos grupos mostraron una disminución de la SCr en comparación con el valor inicial, lo que probablemente refleja una disminución de la masa muscular asociada con una enfermedad crítica, lo que provocó una sobreestimación de la TFGe. La cistatina C se considera un marcador más preciso para estimar la TFG, pero los niveles relativamente altos observados en comparación con la SCr pueden haber sido influenciados, al menos parcialmente, por la medicación con corticosteroides en dosis altas en los días 7 y 31 después del ingreso (Tabla 1). Cabe señalar que se reclutó a 40 pacientes (72,7%) antes de que se publicara la guía de la Organización Mundial de la Salud sobre corticosteroides para COVID- 19, lo que se refleja en la baja prescripción general. En particular, mientras que los pacientes con una mayor disminución de la eGFR habían sufrido un mayor daño y niveles más altos de marcadores funcionales, los pacientes con una menor disminución de la eGFR mostraron una rápida normalización después del día 7 después del ingreso. Además, el primer grupo mostró un patrón bifásico distinto de uDKK3 y niveles urinarios de IL-6, con una mayor separación el día 31 (Figura 1).

Seis meses después del ingreso, solo la media de a1MGCR y uDKK3 permanecieron elevadas en el grupo con mayor disminución de eGFR. Además, mientras que la media de uDKK3 en el grupo con menor disminución de la eGFR estaba en el rango del límite de detección inferior, la del grupo con mayor disminución de la eGFR permaneció elevada y fue comparable a la de otras poblaciones con ERC progresiva [4]. Los gráficos spline de los parámetros renales e inflamatorios durante el período de observación se muestran en los datos complementarios, Figura S1.

Cistanche de hierbas de Superman-tonifyiriñón

DISCUSIÓN

Entre los sobrevivientes de COVID-19, la progresión a corto plazo de la función renal se asoció con un mayor daño sostenido y niveles más altos de marcadores funcionales con un patrón predominantemente tubular en la fase inicial (hasta 7 días después del ingreso). Sin embargo, los patrones bifásicos de uDKK3 y IL-6 urinario en pacientes con una mayor disminución de la TFGe sugieren el desarrollo de una lesión de "segundo golpe" superpuesta a la IRA no resuelta, lo que potencialmente contribuye al estrés tubular sostenido y/o progresivo y a la inflamación renal, lo que resulta en una reparación desadaptativa y una transición de IRA-ERC. La elevación sostenida de uDKK3 a los 6 meses puede indicar la cronificación del daño tubular agudo; Los marcadores urinarios comúnmente utilizados (p. ej., a1MGCR, ACR) podrían ser menos adecuados para distinguir a los pacientes con ERC progresiva post-COVID-19.

Beneficios de cistanche tubulosa-tonifyiriñón

Study strengths are the prospective design, including that patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size, and the duration of follow-up. Therefore, the results must be considered as hypothesis-generating. Another study limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >El 50% de los pacientes fueron dados de alta antes y no estaban disponibles para visitas ambulatorias ese día (p. ej., debido a rehabilitación). Los patrones bifásicos observados de uDKK3 y IL-6 urinario muestran, en línea con la literatura anterior [3], que una segunda ola de lesión superpuesta a una IRA no resuelta puede representar un medio fisiopatológico de la transición IRA-ERC. La etiología del patrón bifásico se desconoce, pero involucra factores más allá de la inflamación sistémica, ya que la proteína C reactiva de alta sensibilidad no mostró tal patrón. La activación de la señalización de Wnt-catenina promueve la progresión de la ERC después de una IRA experimental a través de la activación de renina-angiotensina-aldosterona, la expresión de citocinas inducida por estrés (p. ej., IL-6 y IL-8) en células epiteliales tubulares, activación incontrolada de fibroblastos y depósito de matriz extracelular [7, 8].

ginseng del desierto-tonifyiriñón

Aunque la activación sostenida de la señalización de Wnt-catenina se considera perjudicial y promueve la fibrosis tubulointersticial, se cree que la activación transitoria es beneficiosa al mitigar la lesión inicial y acelerar la recuperación posterior después de una LRA [9, 10]. Por lo tanto, los niveles persistentemente elevados de uDKK3 pueden indicar un "estrés" tubular continuo que conduce a una fibrosis renal progresiva independientemente del tipo de ERC. En particular, se desconoce hasta qué punto el desequilibrio del sistema renina-angiotensina-aldosterona mediado por COVID-19 puede contribuir a su activación. Se necesitan estudios más amplios con períodos de seguimiento prolongados para aclarar el papel de uDKK3 en el seguimiento de la transición IRA-ERC posterior a COVID-19.

REGISTRO DE PRUEBA

Información de registro de ensayos clínicos: http://www.clinical juicios.gov (NCT04353583).

DATOS COMPLEMENTARIOS

Hay datos complementarios disponibles en NDT Online.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Los autores agradecen al personal de enfermería de las unidades de cuidados intensivos médicos y quirúrgicos y de los departamentos ambulatorios por su arduo trabajo y compromiso con el bienestar del paciente. Sin su apoyo, este trabajo no hubiera sido posible.

FIGURA 1: (A) Cociente albúmina:creatinina, (B) a1MGCR, (C) Cociente DKK3:creatinina y (D) IL-6 los niveles de excreción en orina estratificados por eGFR disminuyen 6 meses después del ingreso hospitalario. La figura ilustra los niveles de biomarcadores en pacientes con COVID-19 en los días 0 (día de ingreso hospitalario), 7, 31 y 180 después del ingreso, estratificados por disminución de la TFGe (línea azul<5 mL/min/1.73 m2; red line  5 mL/min/1.73 m2 ). eGFR decline was defined as the difference in eGFR values 6 months post-COVID-19 and premorbid 'baseline' values. Points are geometric means; error bars show the 95% confidence intervals. Values up to Day 31 were obtained from the time-course model, and values for Day 180 are simple means (not considering values from earlier or later measurements). The dashed horizontal lines indicate the levels of non-physiologic concentrations [4, 6]. Note the use of a logarithmic scale on the y-axis. Due to the log scale, IL-6 values of zero are not displayed.

REFERENCIAS

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. El SARS-CoV-2 provoca una disfunción específica del túbulo proximal del riñón. Riñón Int 2020; 98: 1296-1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. Lesión renal aguda asociada a COVID-19: informe de consenso del 25º grupo de trabajo de la Iniciativa de Calidad de Enfermedades Agudas (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Progresión después de IRA: comprensión de los procesos de reparación desadaptativos para predecir e identificar tratamientos. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) en orina identifica a pacientes con riesgo a corto plazo de pérdida de TFGe. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722-2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Dickkopf-3 urinario y daño renal asociado al contraste. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Enfermedad renal: mejora de los resultados globales Grupo de trabajo sobre ERC. Guía de práctica clínica KDIGO 2012 para la evaluación y tratamiento de la enfermedad renal crónica. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1-150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubular Dickkopf-3 promueve el desarrollo de atrofia renal y fibrosis. Perspectiva de la JCI 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. La señalización de beta-catenina específica de fibroblastos dicta el resultado de la IRA. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. El macrófago Wnt7b es fundamental para la reparación y regeneración de los riñones. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. La ablación tubular específica de la beta-catenina endógena agrava la lesión renal aguda en ratones. Riñón Int 2012; 82: 537–547