SuPAR: un mediador inflamatorio para los riñones Ⅱ

suPAR conecta la lesión renal aguda con la enfermedad renal crónica

Enfermedad renal crónica

enfermedad glomerulara menudo se caracteriza por disfunción, lesión o pérdida de podocitos, lo que a su vez se atribuye a muchos factores [45]. Los factores sistémicos circulantes, los mediadores intraglomerulares, los mediadores dentro del propio podocito o una combinación de todos ellos pueden imponer cambios estructurales en los FP del podocito [46]. Tras un prolongado ylesión continuaComo en la GEFS, la pérdida de podocitos impulsa la progresión y el deterioro de la enfermedad.crónico nefropatía(ERC) y eventualmenteenfermedad renal en etapa terminal. Aunque los defectos genéticos de los podocitos son una causa conocida de algunas GEFS en humanos [47], la aparición de GEFS incluso en ausencia de defectos genéticos o recurrencia de proteinuria horas o días después del trasplante renal ha incitado a los investigadores a creer en la participación de ciertas causas. factor circulante, que popularmente se conocía como "factor de permeabilidad FSGS". Esta creencia se vio reforzada aún más por la evidencia que demuestra la recurrencia de la GEFS después del trasplante [48]. En particular, un importante estudio dirigido por el Dr. Savin demostró que el suero de pacientes con FSGS podría causar proteinuria en ratas [49]. Se esperaba que el factor circulante propuesto fuera más pequeño que la albúmina y se eliminara mediante plasmaféresis [50] o inmunoadsorción [51]. Otra evidencia de apoyo que proporcionó mayor credibilidad a la teoría del "factor de permeabilidad" fue el informe de un caso de síndrome nefrótico transitorio en un recién nacido cuya madre tenía GEFS, lo que indica la transmisibilidad del factor de permeabilidad glomerular [52]. En 2011, identificamos suPAR como un factor de permeabilidad causal [16]. Nuestros estudios demuestran que en las enfermedades renales proteinúricas, especialmente en la GEFS primaria y recurrente, las concentraciones de suPAR en el plasma están elevadas; un aumento de los niveles circulantes de suPAR provoca una enfermedad similar a la FSGS en modelos de ratón [16]. Se descubrió que las células mieloides inmaduras derivadas de la médula ósea son una fuente celular principal de suPAR circulante que contribuye a la enfermedad renal proteinúrica [53]. Un estudio reciente documenta los neutrófilos activados como fuente de suPAR circulante durante la inflamación sistémica [54]. En particular, también se ha demostrado que suPAR interactúa con otras moléculas para inducir sinérgicamente daño a los podocitos y mediar la progresión a ERC en diferentes entornos de enfermedades. Por ejemplo, los autoanticuerpos CD40 aumentaron los efectos mediados por suPAR en la GEFS [55]; y los niveles de fosfodiesterasa 3b similar a la esfingomielinasa ácida modularon el efecto de suPAR en la nefropatía diabética (DN) [56]. Los niveles elevados de suPAR también se han asociado con DN en otros estudios [57]. Dicho esto, cabe mencionar que aunque muchos estudios elegantes demuestran el papel causal de suPAR en la incidencia de FSGS, ha habido controversias en torno a este tema ya que algunos informes clínicos no pudieron determinar la relación entre los niveles circulantes de suPAR y FSGS. 58–64]. Por ejemplo, un estudio reciente de Sun et al. [65] informaron que los niveles de suPAR en plasma y orina no se correlacionaban con ninguno de sus parámetros clínicos y patológicos como albúmina, creatinina sérica, eGFR, proteína total en orina, proteína C reactiva (PCR) y esclerosis global glomerular o esclerosis segmentaria.

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Obviamente, los mecanismos que subyacen a la participación de suPAR en cada entidad diferente de enfermedad renal necesitan más investigación. Sin embargo, la cuestión de los niveles circulantes de suPAR y la función renal ha dado lugar a una serie de estudios que evalúan el suPAR como biomarcador de la enfermedad renal. Evaluar la utilidad de suPAR como biomarcador potencial paraERC, investigamos la relación entre los niveles iniciales de suPAR y la disminución de la TFGe a lo largo del tiempo en un estudio de cohorte grande y heterogéneo de pacientes con dolor torácico [66]. Descubrimos que los participantes que estaban en los dos cuartiles superiores de los niveles de suPAR (mayor o igual a 3040 pg/ml) tuvieron una disminución significativamente mayor en la eGFR en comparación con aquellos en los dos cuartiles inferiores (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the disminución de la TFGe, se encontró que la tasa de incidencia de ERC era del 7% al año y del 41% a los 5 años en participantes con un nivel suPAR mayor o igual a 3040 ng/mL (tercer y cuarto cuartil), en comparación con el 1%. y 12%, respectivamente, entre los participantes con un nivel suPAR de<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Enfermedad renal aguda

Lesión renal aguda(IRA) se caracteriza por una disminución abrupta o rápida de la función renal, que abarca tanto daño estructural como desregulación de las funciones excretoras, pero sin una fisiopatología única y distinta como ocurre con la ERC. Hayek et al. [26] demostraron recientemente que suPAR se asociaba con IRA en tres cohortes en diferentes contextos clínicos (pacientes que estuvieron expuestos a material de contraste intraarterial para angiografía coronaria, que se sometieron a cirugía cardíaca o que estaban críticamente enfermos e ingresados ​​en la UCI). Mecánicamente, suPAR sensibiliza los túbulos proximales del riñón a la lesión mediante la modulación de la bioenergética celular y el aumento del estrés oxidativo, lo que sugiere también un papel causal de suPAR en la IRA [26]. Mossanen et al documentaron una asociación similar entre el desarrollo de AKI y los niveles de suPAR en pacientes de cirugía cardíaca. [74]. En otros estudios independientes, se ha propuesto que suPAR es un mejor marcador de infección que la PCR en pacientes críticamente enfermos con IRA en estadio 2/3 [75], o un marcador aplicable en la predicción de IRA entre pacientes mayores (mayores o iguales a 65 años). ) en el servicio de urgencias. En particular, un estudio reciente sugiere suPAR junto con lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos, una proteína que se produce en el riñón después de una lesión isquémica o nefrotóxica, como biomarcador para la detección temprana de IRA [72, 76, 77]. Los resultados generales demostraron que los niveles de suPAR y lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos se asociaron de forma independiente con la incidencia de IRA y su gravedad, pero su combinación produjo un mejor poder discriminatorio para la determinación del riesgo de IRA [78].

suPAR predice

IRA y gravedad de la enfermedad en pacientes con COVID-19

La COVID-19, causada por el SARS-CoV-2, se ha convertido en una pandemia mundial que ha trastocado millones de vidas y dañado la economía. La enfermedad puede progresar de forma impredecible y los pacientes empeoran repentinamente hasta llegar a una insuficiencia multiorgánica que incluye insuficiencia respiratoria grave, IRA y muerte [79]. Por tanto, la identificación de biomarcadores de la progresión de la enfermedad y el inicio oportuno de terapias dirigidas son de suma importancia [80]. La comprensión de la fisiología viral y la respuesta del huésped ha descubierto una gama de biomarcadores potenciales que se utilizan como indicadores de procesos patológicos o respuestas farmacológicas a la intervención terapéutica. Los ejemplos incluyen hematológicos (proporción de neutrófilos a linfocitos, índice de neutrófilos a monocitos, linfopenia, neutrófilos), inflamatorios (citoquinas: IL-1, IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 y TNF; quimiocinas, factores de crecimiento, PCR, procalcitonina, lactato deshidrogenasa), coagulación (dímero D, fibrinógeno , productos de degradación de fibrina) y marcadores bioquímicos (aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa, bilirrubina, albúmina, ferritina, creatinina quinasa muscular, mioglobina, troponina cardíaca, péptido natriurético cerebral) [81-89]. Sin embargo, dado que la pandemia está evolucionando con la aparición de nuevas cepas que provocan síntomas y gravedad variables de la enfermedad, descubrir "los mejores" biomarcadores para COVID-19 podría proporcionar información no solo convincente sino también objetiva a los médicos de (un ) predecir la gravedad y la progresión de la enfermedad, (b) seguimiento y reconocimiento de las complicaciones, (c) tratamiento y disposición de los pacientes, (d) identificación y clasificación de cohortes de alto riesgo, (e) predecir y mejorar el pronóstico, y (f) racionalizar las terapias y evaluar la respuesta posterior.

Se ha demostrado que suPAR está dramáticamente elevado en pacientes con COVID grave-19 [90] y se destaca como un predictor de la gravedad y el resultado general de la enfermedad [91–94], incluida la insuficiencia respiratoria grave [95] y la IRA [96]. . En individuos infectados con SARS-CoV-2-con niveles bajos de su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/ml se asociaron con un riesgo significativamente mayor [97]. Recientemente, un estudio informó la capacidad de suPAR para predecir de forma independiente la gravedad de la enfermedad COVID-19, la duración de las estancias hospitalarias y la necesidad de oxigenoterapia suplementaria para estos pacientes [98]. Estos estudios demuestran que suPAR podría funcionar como una "bola de cristal" para predecir la respuesta del huésped a la infección por COVID-19. Otro estudio particularmente interesante llamado Tratamiento con Anakinra guiado por suPAR para la validación del riesgo y el manejo temprano de la insuficiencia respiratoria grave por COVID-19 (SAVE-MORE) fue un ensayo controlado aleatorio, doble ciego, de fase 3 que evaluó la eficacia. y seguridad del inicio temprano del tratamiento con Anakinra (un IL-1/inhibidor) en pacientes hospitalizados con COVID moderado o grave-19. Este ensayo evaluó un enfoque novedoso para el tratamiento de la COVID-19, que se basó en la identificación temprana de pacientes con riesgo de resultados desfavorables utilizando suPAR como parámetro [99]. En conjunto, todos estos estudios indican la implicación de suPAR en la infección por COVID-19-. Sin embargo, si suPAR es simplemente un biomarcador o un factor causal, queda pendiente de más estudios. Por ejemplo, como sabemos que su PAR podría inducirse como resultado de la activación de las células inmunitarias, ¿elevar suPAR provocaría más daño a los órganos? ¿Un nivel basal elevado de suPAR facilitaría o agravaría la infección inducida por el virus SARS-CoV-2? ¿Serían suPAR y otras citocinas, en lugar del propio virus SARS-CoV-2, los culpables del daño a los órganos extrapulmonares?

suPAR y sus implicaciones en el trasplante

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30%, que es casi el doble de rápido que en pacientes con suPAR menor o igual a 6212 pg/mL [100]. Curiosamente, en otro estudio con pacientes con GEFS recurrente postrasplante, la reducción en los niveles de suPAR se identificó como un biomarcador para medir el éxito y el resultado del intercambio plasmático terapéutico (TPE) en combinación con rituximab. La TPE provocó una reducción significativa en los niveles séricos de suPAR con una disminución concomitante de la proteinuria y la actividad de la integrina podocito v 3 inducida por suPAR. Teniendo en cuenta las variables analizadas, incluida la TFGe, la creatinina sérica inicial, la edad en el momento del diagnóstico y el trasplante, y el número de ciclos de TPE, en particular, solo una reducción en suPAR se destacó como el predictor más fuerte de proteinuria y respuesta al tratamiento [101]. Sin embargo, la discrepancia se informó en un ensayo piloto en el que los niveles altos de suPAR no fueron indicativos de gravedad en pacientes con trasplantes de riñón y complicaciones infecciosas [102]. De manera similar, otro estudio demostró una disminución significativa de los niveles de suPAR después del trasplante, pero no se pudo confirmar ni establecer ninguna correlación entre los niveles de suPAR y la función del injerto trasplantado [103]. Por lo tanto, considerar factores de confusión como la variación demográfica dentro de la cohorte del estudio, el tamaño pequeño de la muestra cuando se trabaja con sujetos humanos y diferentes métodos de detección para evaluar los niveles de suPAR, en particular ensayos basados ​​en ELISA versus ensayos proteómicos, puede conducir a resultados contradictorios [104]. Se acaba de demostrar una vez más la creciente importancia de suPAR en pacientes con trasplante de riñón. Morath et al. [105] demostraron que los niveles de suPAR en 1.023 pacientes con trasplante de riñón (medidos en el momento del trasplante o 1 año después) predecían la muerte cardíaca.

La modulación de los niveles de suPAR y su función es un enfoque terapéutico

Descubierto hace más de tres décadas, el uPAR pleiotrópico se ha establecido firmemente como un objetivo molecular prometedor y versátil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y varias neoplasias malignas [106]. La expresión sólida de uPAR en muchos tejidos cancerosos humanos frente a la expresión escasa en sus homólogos sanos e inactivos convierte a uPAR en un objetivo atractivo para la terapia contra el cáncer [9]. Para alterar y erradicar selectivamente las células que expresan uPAR, los enfoques desarrollados hasta la fecha se han centrado en neutralizar la función de uPAR, principalmente interfiriendo con su expresión génica utilizando ARN antisentido u oligonucleótidos [107, 108] o la interacción con su ligando uPA [109]. Uno de los desafíos iniciales que enfrentaron los investigadores en el desarrollo de terapias dirigidas a la unión de uPA a uPAR fue la estricta especificidad de especie de la interacción uPA-uPAR [110]. El uPA de ratón se uniría muy mal a huPAR y viceversa, lo que planteaba un gran obstáculo para probar la eficacia de cualquier antagonista en modelos de tumores de xenoinjerto de ratón. Sin embargo, cuando más tarde se descubrió que uPAR interactuaba con muchos ligandos diferentes además de uPA, la anulación de la interacción uPA-uPAR se logró mediante el uso de anticuerpos monoclonales anti-uPAR [111, 112], péptidos derivados de uPA como UPARANT [113-115 ] o moléculas pequeñas [116, 117], y el fragmento amino terminal de uPA (que contiene el dominio de unión al receptor) con un éxito decente a moderado en la lucha contra el cáncer [118].

En el contexto denefropatía, la implicación terapéutica de la modulación de suPAR ya ha salido a la luz. Muchos estudios nuestros y otros han demostrado el efecto alentador del bloqueo funcional de suPAR por anticuerpos uPAR en diferentes modelos animales de enfermedad renal. Por ejemplo, demostramos que la administración de anticuerpos bloqueantes podría mejorar el daño renal causado por suPAR en ratones [16]. Dal Monte et al. [119] informaron el efecto terapéutico del péptido pequeño uPARANT en DN inducida por STZ en ratas. Más recientemente, nuestro grupo demostró que el tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal uPAR atenuó la lesión renal inducida por contraste en ratones que sobreexpresaban suPAR [26]. Clínicamente, el efecto de modular los niveles circulantes de suPAR se ha demostrado en pacientes que reciben plasmaféresis y/o tratamiento de inmunoadsorción, lo que lo convierte en una terapia eficaz para algunos pacientes trasplantados con FSGS [16, 91, 112, 113]. Un ensayo inminente de Miltenyi Biotec que utiliza columnas recubiertas de anticuerpos uPAR parece prometedor. En entornos donde se aplica inmunoadsorción o plasmaféresis, una columna recubierta de anticuerpo suPAR debería eliminar el exceso de suPAR del plasma y proporcionar muchas ventajas sobre la inmunoadsorción o plasmaféresis general. Un anticuerpo neutralizante inyectable su PAR sería aún más preferible, especialmente para una gama más amplia de pacientes sin necesidad de plasmaféresis o inmunoadsorción.

Dado que uPAR/suPAR envía señales a través de la integrina v 3 de los podocitos y, por lo tanto, media la lesión celular en la enfermedad renal glomerular, la modulación de la actividad de la integrina v 3 posiblemente podría representar otra vía terapéutica [14, 15]. Si bien la falta de eficacia y/o los efectos secundarios observados con inhibidores de moléculas pequeñas y/o anticuerpos de las integrinas v, incluidos MK-0429, cilengitida (EMD121974) y vitamina (LM609), han impedido su uso potencial en el cáncer. tratamiento, los investigadores no han dejado de probar inhibidores de integrinas en la enfermedad renal. En consonancia con esto, Janssen/Vascular Therapeutics también desarrolló en 2017 un anticuerpo, VPI-2690B, que bloquea la señalización v 3 con el fin de tratar la DN [120], pero los resultados no se han divulgado.

En conclusión, hemos sido testigos de un progreso muy interesante en nuestra comprensión de las funciones multifacéticas de suPAR en la enfermedad renal, aunque quedan preguntas abiertas. Además, los estudios de suPAR no sólo arrojarán más luz sobre su papel en la enfermedad renal, sino que también generarán terapias modificadoras de suPAR que pueden resultar valiosas para muchos pacientes que padecen enfermedad renal.

Declaracion de conflicto de interes

JR informa honorarios personales de Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group y Massachusetts General Hospital. Ha recibido subvenciones de Nephcure Kidney International y Thermo BCT. El laboratorio de JR recibe fondos de pago por servicio de Walden Biosciences. JR es cofundador, copresidente del consejo asesor científico y accionista de Walden Biosciences, una empresa de terapia renal. Otros autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un potencial conflicto de intereses. Fuentes de financiación R01DK113761 a JR y CW Este trabajo fue apoyado por RO1DK125858, RO1DK109720,

Contribuciones de autor

Yashwanth Reddy Sudhini escribió el primer borrador del manuscrito. Changli Wei y Jochen Reiser editaron el manuscrito. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión final presentada. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: la bola de cristal molecular. Marcadores de dis. 2009; 27(3):157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Unión de uroquinasa humana de cadena sencilla a células de ovario de hámster chino y clonación de u-PAR de hámster. Trombo hemostático. 1998; 80(1):148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Interacción de dominios en el receptor de uroquinasa. Requisito para el tercer dominio en la unión de ligandos de alta afinidad y demostración de sitios de contacto de ligandos en distintos dominios de receptores. J Biol Chem. 1996;271(37):22885–94.

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