Sinfonía de nanomateriales e inmunoterapia basada en el ciclo de inmunidad al cáncer

Abstracto

El sistema inmunológico participa en el inicio y la progresión del cáncer. La investigación sobre el cáncer y la inmunidad ha contribuido al desarrollo de varias inmunoterapias clínicamente exitosas. Estas inmunoterapias suelen actuar en un solo paso del ciclo de inmunidad contra el cáncer. En los últimos años, el descubrimiento de nuevos nanomateriales ha ampliado drásticamente las funciones y aplicaciones potenciales de los nanomateriales. Además de actuar como plataformas de administración de fármacos, algunos nanomateriales pueden inducir la muerte celular inmunogénica (DCI) de las células cancerosas o regular el perfil y la fuerza de la respuesta inmune como inmunomoduladores. Gracias a su versatilidad, los nanomateriales pueden servir como una plataforma integrada para múltiples fármacos o estrategias terapéuticas, dirigidas simultáneamente a varios pasos del ciclo de inmunidad contra el cáncer para mejorar el resultado de la respuesta inmune anticancerígena. Para ilustrar las funciones críticas de los nanomateriales en las inmunoterapias contra el cáncer basadas en el ciclo de inmunidad del cáncer, esta revisión describirá de manera exhaustiva la interacción entre el sistema inmunológico y el cáncer, y las aplicaciones actuales de los nanomateriales, incluidos los portadores de fármacos, los inductores de ICD y los inmunomoduladores. Además, esta revisión proporcionará una discusión detallada del conocimiento sobre el desarrollo de inmunoterapias combinadas contra el cáncer basadas en el ciclo de inmunidad del cáncer, con la esperanza de maximizar la eficiencia de estos tratamientos asistidos por nanomateriales.

Beneficios del suplemento cistanche: aumentar la inmunidad.

1. Introducción

El cáncer, una de las enfermedades más mortales, amenaza actualmente la vida de unos 20 millones de personas en todo el mundo1. Tradicionalmente, la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia han sido los principales tratamientos terapéuticos para los pacientes con cáncer. Sin embargo, la toxicidad sistémica, la recurrencia del cáncer y las metástasis afectan el pronóstico de los pacientes2. A medida que ha aumentado nuestra comprensión de la interacción entre la oncología y la inmunología, se ha vuelto factible utilizar el sistema inmunológico de los pacientes para defenderse contra el cáncer. Las inmunoterapias contra el cáncer que pueden inducir la memoria inmunológica han demostrado un efecto inhibidor duradero sobre el crecimiento, la recurrencia y la metástasis del cáncer3. Las inmunoterapias contra el cáncer, como el bloqueo de puntos de control inmunológico (ICB) 4e7 y la terapia con células del receptor de antígeno quimérico T (CAR-T) 8e10, han mejorado la supervivencia general en un subconjunto de pacientes, especialmente en aquellos con cánceres hematológicos. Sin embargo, estos tratamientos inducen respuestas limitadas en tumores sólidos11 y están asociados con inflamación sistémica12. Tras el éxito clínico de la terapia ICB y CAR-T, se han desarrollado numerosos agentes inmunoterapéuticos y estrategias combinatorias. La inmunoterapia está redefiniendo la terapéutica del cáncer y no se limita al tratamiento de cánceres in situ o existentes. Sin embargo, el conocimiento inmunológico incompleto y las limitaciones técnicas aún restringen el desarrollo de inmunoterapias contra el cáncer más eficientes. Es probable que nuevos objetivos inmunológicos, métodos de administración de fármacos y terapias sinérgicas conduzcan a avances en la inmunoterapia contra el cáncer.

Recientemente, los descubrimientos en inmunología del cáncer han ampliado el horizonte de la inmunoterapia contra el cáncer. Los neoantígenos, derivados de mutaciones que surgen durante la rápida proliferación de las células cancerosas, aumentan significativamente la inmunogenicidad de los antígenos tumorales13. Se ha demostrado que las vacunas neoantígenas activan las células T citotóxicas (CD8þ T)14. Además, una elevada carga de mutaciones cancerosas es un indicador pronóstico importante de la inmunoterapia contra el cáncer15,16. Durante la terapia con ICB, la cantidad de células T CD8þ que se infiltran en el tumor está directamente relacionada con el efecto terapéutico17. Los "tumores calientes", con mayor número de células T CD8þ infiltrantes contra antígenos tumorales, presentan una mayor respuesta a la terapia con ICB18. Además de activar una respuesta inmune contra las células cancerosas, también es necesaria la regulación del microambiente inmunosupresor del tumor. Varias citocinas y células inmunitarias participan en el desarrollo y mantenimiento de microambientes inmunosupresores tumorales. Estos incluyen interleucina (IL)-10, factor de crecimiento transformante (TGF)-b, puntos de control inmunitarios sobreexpresados ​​en la superficie de las células cancerosas, células T reguladoras (Treg) y macrófagos asociados a tumores de tipo M2- (TAM)19. Recientemente, ha surgido el ciclo de inmunidad contra el cáncer, que describe la interacción de los tejidos cancerosos y el sistema inmunológico, y este concepto se actualiza y mejora constantemente. El ciclo inmunológico del cáncer describe el proceso por el cual los antígenos tumorales que se liberan de las células cancerosas dañadas son capturados por las células APC y preparados para las células T CD8+, y cómo las células T CD8+ se infiltran en los tejidos cancerosos y destruyen las células cancerosas. Para la inmunoterapia contra el cáncer, se debe considerar bien cada paso del ciclo de inmunidad contra el cáncer. Además, optimizar la activación temporal y espacial de la respuesta inmune es la base para lograr un efecto anticancerígeno seguro y duradero20.

La inmunoterapia contra el cáncer generalmente se administra de forma sistémica para garantizar que llegue a todos los tumores potenciales. Sin embargo, esto puede ir acompañado de eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunológico, como colitis, diarrea y endocrinopatía23,24. Por lo tanto, es fundamental atacar y activar específicamente las células inmunitarias relacionadas con el cáncer.

Gracias a los esfuerzos concertados de médicos, biólogos, químicos y científicos de materiales, los nanomateriales desempeñan ahora funciones importantes y diversas en la inmunoterapia contra el cáncer25-28. Los nanomateriales pueden enriquecerse en los tejidos cancerosos en comparación con los fármacos de pequeño peso molecular libres, lo que se denomina efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR)29. Originalmente se creía que el efecto EPR era el resultado de la vasculatura tumoral hiperpermeable y del drenaje linfático deficiente30. Informes recientes han sugerido que la mayoría de los nanomateriales ingresan a los tejidos tumorales a través de vías transendoteliales activas31,32. Un estudio más detallado del mecanismo de EPR permitirá optimizar los nanomateriales para un enriquecimiento más eficiente dentro de los tejidos cancerosos. Como plataforma ideal, los nanomateriales pueden integrar múltiples fármacos para estrategias de tratamiento combinadas o sinérgicas33,34, mientras que una parte de ellos posee su funcionalidad, incluidas capacidades de respuesta fototérmica35, fotodinámica36 y magnética37. Además, algunos nanomateriales pueden estimular el sistema inmunológico, en parte al inducir la captación y presentación de antígenos por parte de las APC38. Estas propiedades de los nanomateriales permiten activar simultáneamente varios pasos en el ciclo de inmunidad contra el cáncer con precisión espacial y temporal, lo que ayuda a controlar los eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico y amplifica eficazmente la respuesta inmune contra el cáncer activando sinérgicamente diferentes etapas del proceso inmunológico. Las aplicaciones actuales de los nanomateriales en la inmunoterapia del cáncer incluyen el uso como portadores de fármacos (administración de inductores de apoptosis, inmunoestimulantes, moléculas fototérmicas o fotodinámicas, anticuerpos ICB), materiales funcionales (inducción de procesos fototérmicos o fotodinámicos) e inmunomoduladores. Esta revisión resumió los mecanismos inmunes y el conocimiento sobre el ciclo de inmunidad del cáncer, mientras tanto discute en detalle la aplicación de nanomateriales para promover inmunoterapias contra el cáncer basadas en el ciclo de inmunidad del cáncer. Finalmente, esperamos identificar un gran avance para promover aún más la combinación y aplicación de nanomateriales en la inmunoterapia del cáncer.

2. Juego entre cáncer e inmunidad

La inmunoterapia contra el cáncer es un campo interdisciplinario complicado que implica la interacción y la comunicación entre los tumores y el sistema inmunológico en diversas etapas del desarrollo del cáncer. Inicialmente se creía que no existía una relación clara entre los procesos inmunitarios y el desarrollo del cáncer. En las últimas décadas, se ha publicado una cantidad cada vez mayor de evidencia que respalda la implicación de los procesos inmunitarios en el cáncer39,40. Además, se ha demostrado que el cáncer influye en los procesos inmunitarios y provoca un escape inmunitario o una supresión inmunitaria41. Con base en estos descubrimientos, numerosos estudios se han centrado en activar el sistema inmunológico de los pacientes o en adoptar células inmunes poderosas para monitorear, inhibir y revertir el crecimiento del cáncer. Sin embargo, los efectos de la inmunoterapia contra el cáncer contra un solo componente del proceso inmunológico pueden verse comprometidos al bloquear otras partes del proceso inmunológico inducido por el cáncer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de dilucidar una comprensión detallada de las respuestas inmunes asociadas con el desarrollo y tratamiento del cáncer.

2.1. Ciclo de inmunidad al cáncer

El ciclo cáncer-inmunidad fue resumido por primera vez por Chen et al.20 en 2013. Describe el proceso de inmunidad celular contra los tejidos cancerosos. Incluye varios pasos. En el paso 1, las células cancerosas dañadas liberan antígenos tumorales y las células dendríticas (DC) los capturan para su procesamiento; Paso 2, las CD presentan antígenos tumorales a las moléculas MHCI y MHCII en las células T; Paso 3, el cebado y activación de la respuesta de las células T efectoras; Paso 4, las células T efectoras circulan hacia los tumores; Paso 5, las células T efectoras se infiltran en los tejidos tumorales; Paso 6, las células T efectoras reconocen las células cancerosas mediante el complejo TCR y MHC I; Paso 7, las células T efectoras matan las células cancerosas. El paso final de matar las células cancerosas contribuye a la liberación de antígenos tumorales para iniciar una nueva ronda del ciclo de inmunidad contra el cáncer. Por lo tanto, el ciclo de inmunidad contra el cáncer puede mantenerse por sí solo desde el inicio. El ciclo original de inmunidad al cáncer enfatiza la función crítica de la inmunidad celular en la terapia del cáncer. Sin embargo, existe mucha evidencia que demuestra que la inmunidad humoral y la inmunidad innata desempeñan papeles importantes en la inhibición del desarrollo del cáncer43. Como se describe en la Fig. 1, las APC capturan los antígenos tumorales de las células cancerosas. Como antígenos exógenos, los antígenos tumorales se endocitan únicamente en el endo, por lo que algunos sistemas generalmente se unen a moléculas de MHC II que son ricas en el endosoma, lo que induce aún más el cebado y la activación de las células T CD4+. Esta vía es la inmunidad humoral clásica, que mata las células cancerosas mediante coprecipitación anticuerpo-antígeno o citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por células NK. Sin embargo, las CD específicas, como las CD8a+44, o circunstancias especiales, como la fuga de antígenos tumorales endosomas45, inducen la presentación cruzada de antígenos tumorales. En la situación de presentación cruzada, los antígenos tumorales que existen en el citoplasma son transportados por el transportador de péptidos antigénicos (TAP) al retículo endoplásmico (RE) y se asocian con moléculas MHC I recién ensambladas. La presentación del complejo MHC I/antígeno eventualmente conduce a la activación de las células T CD8+. Por lo tanto, reorganizamos y ampliamos el contenido del ciclo de inmunidad al cáncer en esta revisión (Fig. 2). Describimos el ciclo de inmunidad al cáncer como los siguientes pasos. (1) Liberación de antígenos tumorales de células cancerosas dañadas o moribundas; (2) captación y presentación de antígenos tumorales por parte de las APC; (3) preparación y activación de células T CD4+ y CD8+ para desencadenar inmunidad humoral y celular anticancerígena; (4) tráfico de células NK, anticuerpos específicos de antígenos tumorales y células T CD8+; (5) infiltración y enriquecimiento de células NK, anticuerpos específicos de antígenos tumorales y células T CD8+ en tejidos cancerosos; (6) reconocimiento y erradicación de células cancerosas mediante la citotoxicidad de las células T CD8+ y el efecto ADCC mediado por células NK.

Figura 1 Inmunidad adaptativa en la terapia del cáncer. Inmunidad humoral: las APC captan y presentan antígenos mediante moléculas MHC II para activar las células T CD 4þ; Las células T CD4+ presentan antígenos a las células B, lo que da como resultado la secreción de anticuerpos específicos de antígeno; los anticuerpos se asocian con antígenos y coprecipitan para la digestión por macrófagos o inducen el efecto ADCC mediado por células NK. Inmunidad celular: las células cancerosas son fagocitadas por las APC; Las APC presentan antígenos de forma cruzada a células T CD8+ vírgenes mediante moléculas MHC I, lo que se acompaña de expresión de CTLA-4 en células T CD8+ preparadas; las células T CD8+ preparadas reconocen las células cancerosas a través de un complejo MHC I/antígeno y destruyen las células a través de la vía de perforina, granzima y Fas/FasL; sin embargo, la asociación de CTLA-4 o PD-1 con sus ligandos puede inducir la disfunción de las células T CD8þ preparadas.

2.2. Escape inmunológico e inmunosupresión en tejidos cancerosos.

La relación entre cáncer e inmunidad es extremadamente complicada. Investigaciones recientes han sugerido que la inflamación crónica contribuye al inicio y crecimiento del cáncer. Durante la tumorigénesis se producen mutaciones genéticas o variaciones de metabolitos en las células cancerosas. Las células T CD8þ reconocen y destruyen las células cancerosas mediante el seguimiento de los antígenos anormales presentados por las moléculas MHC I en las células cancerosas, lo que garantiza una baja frecuencia de cánceres teniendo en cuenta que se producen mutaciones en aproximadamente 107 e109 células humanas cada día. Comúnmente, el proceso de destrucción de las células T CD8þ en las células cancerosas podría iniciar el ciclo de inmunidad contra el cáncer e inhibir eficazmente la aparición del cáncer. Sin embargo, las células T CD8þ a veces son ciegas a un subconjunto de células mutadas, lo que se denomina escape inmunológico de las células cancerosas46. Además, el macroambiente inmunosupresor del tumor también impide el funcionamiento del ciclo de inmunidad del cáncer. Las principales razones del escape inmunológico y la inmunosupresión se resumen a continuación (Fig. 3).

(1) La selección inmune permite que los tumores con una inmunogenicidad relativamente débil escapen a la vigilancia inmune y proliferen selectivamente47. Los cánceres inducidos por virus oncogénicos y carcinógenos químicos son altamente inmunogénicos y el sistema inmunológico los elimina fácilmente, mientras que los cánceres espontáneos de animales tienen una inmunogenicidad débil y tienden a retenerse48. (2) El bloqueo o enterramiento del antígeno en la superficie de las células cancerosas afecta el reconocimiento y el ataque de las células inmunitarias49. Algunas células cancerosas sobreexpresan mucopolisacáridos50, como el ácido siálico51 o las glicoproteínas52, lo que impide que las células T CD8+ reconozcan los antígenos presentados por el MHC I. Se descubrió que la eliminación del ácido siálico mejora la respuesta inmune anticancerígena53,54. (3) La expresión reducida de las moléculas MHC I en la superficie de las células cancerosas puede limitar el reconocimiento de las células T CD8+ preparadas. Sin embargo, las moléculas de MHC I también inhiben las células NK al unirse a los receptores inhibidores de células asesinas (KIR) en las células NK. La falta de moléculas MHC I activa las células NK para mediar en la lisis o apoptosis de las células cancerosas57. Por lo tanto, las células cancerosas expresan moléculas MHC I no clásicas (HLA-E y HLA-G) para asociarse con KIR e inhibir la actividad de las células NK58. (4) La expresión desordenada de Fas en la superficie de las células cancerosas limita la capacidad de las células T CD8+ para inducir la apoptosis de las células cancerosas a través de la vía Fas/FasL59. Además, algunos cánceres sobreexpresan y secretan FasL para unirse a las moléculas de Fas en las células T e inducir la muerte de las células T60. (5) Las células cancerosas secretan factores inhibidores, como IL-10 y TGF-b para suprimir la respuesta inmune del huésped61,62. Estas moléculas inhibidoras se acumulan en los tejidos cancerosos, formando un fuerte microambiente inmunosupresor, que inactiva y mata las células inmunes infiltrantes63. Además, en los tejidos cancerosos, las células estromales secretan indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO) para inhibir la proliferación de células T64. IDO es la enzima limitante de la velocidad del metabolismo del triptófano y agota el triptófano en el microambiente para inhibir la proliferación de células T efectoras65. Las citocinas comunes relacionadas con el cáncer se enumeran en el cuadro 1 66e77. (6) Existen células inmunitarias supresoras en los tejidos tumorales, incluidos los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), las células T reguladoras (Treg), las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y los macrófagos asociados a tumores de tipo M2- (TAM). ). El cáncer, que puede considerarse una herida que no cicatriza, puede inducir una respuesta similar a una lesión, incluida la activación continua de los fibroblastos. Durante la progresión del cáncer, las células cancerosas secretan factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y reclutan fififibroblastos, células endoteliales y células inflamatorias.

Figura 2 Ciclo cáncer-inmunidad. (1) Liberación de antígenos tumorales de células cancerosas dañadas o moribundas; (2) captación y presentación de antígenos tumorales por parte de las APC; (3) preparación y activación de células T CD4+ y CD8+ para desencadenar inmunidad humoral y celular anticancerígena; (4) tráfico de células NK, anticuerpos específicos de antígenos tumorales y células T CD8+; (5) infiltración y enriquecimiento de células NK, anticuerpos específicos de antígenos tumorales y células T CD8+ en tejidos cancerosos; (6) reconocimiento y erradicación de células cancerosas mediante la citotoxicidad de las células T CD8+ y la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por células NK. El diseño de la Fig. 2 se inspiró en la Fig. 1 de la Ref. 20 con permiso de derechos de autor. Copyright ª 2013 Elsevier Inc. Los fibroblastos y las células inflamatorias son los principales recursos del VEGF derivado del huésped, que forma un circuito autocrino en los tejidos cancerosos78. Sin embargo, la actividad reducida de los fibroblastos y de las células inflamatorias que se observa después de la cicatrización de las heridas no ocurre en el cáncer. (7) Puntos de control inmunológico

La activación de las células T requiere la unión de moléculas de MHC I unidas a antígeno a los TCR y está regulada por señales coestimuladoras o inhibidoras, o un punto de control de inmunidad (Tabla 2). Los pares de puntos de control inmunológico son estrategias importantes para lograr la autotolerancia y evitar que el sistema inmunológico dañe el tejido normal circundante durante la inmunidad antipatógeno. Los puntos de control inmunológico transmiten señales de "yo" y "no me comas" a las células T. Las células cancerosas escapan a la vigilancia inmunitaria regulando positivamente las señales de los puntos de control inmunitarios. Las estrategias ICB proporcionan terapias potentes para facilitar la inmunidad anticancerígena. CTLA-4 se expresa de manera dominante en células T CD8þ preparadas y comparte el ligando B7 con CD28. La asociación de B7 con CD28, acompañada de la presentación de antígenos, activa las células T vírgenes. Por el contrario, la unión de B7 a CTLA previene la activación de las células T. La regulación positiva de CTLA-4 en las células T CD8þ preparadas previene la sobreacción de la inmunidad celular79. Aunque CTLA-4 se expresa principalmente en células T CD8þ preparadas, también se ha encontrado en células Th y Treg80. La participación de CTLA-4 en las células Th reduce la actividad Th, mientras que la expresión de CTLA-4 en las células Treg mejora su efecto inmunosupresor81. La función principal de PD-1 es limitar la actividad de las células T en los tejidos periféricos en la respuesta inflamatoria antipatógena. Sin embargo, tiene una función inmunosupresora durante la progresión del cáncer. PD-1 se expresa en muchos linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), incluidas las células CD8+ T, Treg, B y NK82. Los ligandos comunes de PD-1 son PD-L1 y PD-L2, que comúnmente se sobreexpresan en células cancerosas83. La asociación entre PD-1 y sus ligandos puede inducir la disfunción de las células CD8þ T y NK. Sin embargo, PD-1 mejora la proliferación de células Treg en presencia de ligandos 84. En los cánceres sólidos, PD-L1 es el ligando principal de PD-1. Sin embargo, el nivel de expresión de PD-L1 es heterogéneo en diferentes cánceres, lo que puede ser importante al considerar la viabilidad de estrategias terapéuticas contra PD-1 y PD-L1. Los efectos anticancerígenos del bloqueo de CTLA-4 o PD-1 surgen del efecto sinérgico de la activación de las células T y NK CD8þ y la inhibición de las células Treg.

Figura 3 Inmunosupresión en tejidos cancerosos.

Tabla 1 Citocinas relacionadas con el cáncer.

2.3. La inmunoterapia contra el cáncer restaura el ciclo de inmunidad contra el cáncer

El papel del sistema inmunológico durante el inicio, el desarrollo y la metástasis del cáncer ha recibido cada vez más atención. La identificación del ciclo de inmunidad cancerosa implicado en el cáncer ha apoyado el uso de inmunoterapias en pacientes. A medida que las inmunoterapias se han vuelto más específicas, los resultados clínicos de los pacientes que reciben inmunoterapias contra el cáncer están mejorando gradualmente, mientras tanto, el perfil de seguridad está mejorando. Comúnmente, las inmunoterapias contra el cáncer que reinician directamente el ciclo de inmunidad contra el cáncer o alivian el efecto inmunosupresor sobre el ciclo de inmunidad contra el cáncer muestran un gran potencial para erradicar el cáncer. Debido a que el ciclo de inmunidad contra el cáncer puede autosostenirse, cualquier inmunoterapia que promueva cualquier paso de los ciclos de inmunidad contra el cáncer puede lograr efectos anticancerígenos autoamplificados. Las inmunoterapias contra el cáncer que se utilizan actualmente y que restablecen el ciclo de inmunidad contra el cáncer incluyen la inmunoterapia no específica, la terapia con anticuerpos monoclonales, la terapia con células adoptivas (ACT) y la terapia con vacunas antitumorales.

2.3.1. Inmunoterapia no específica (citocinas e inmunoestimulantes)

La inmunoterapia no específica, que incluye principalmente citocinas e inmunoestimulantes, suele activar sistemáticamente las respuestas inmunitarias contra las células cancerosas. La inmunoterapia no específica generalmente tiene diversos mecanismos para promover el ciclo de inmunidad del cáncer, incluida la inducción de la captación de antígenos tumorales por parte de las APC, la promoción de la activación de las células T CD8+ y el alivio del entorno inmunosupresor del tumor mediante la estimulación de citocinas. Coley85 administró por primera vez extractos bacterianos (toxinas de Coley) como adyuvantes en pacientes con cáncer a finales del siglo XIX. Las toxinas de Coley alteraron los niveles de citocinas y provocaron la eliminación del tumor en algunos pacientes. Posteriormente, se ha demostrado que numerosas citocinas poseen efectos anticancerígenos, incluidas IL-2, IFN-g y GM-CSF86. IL-2 e IFN-g han demostrado un potencial anticancerígeno prometedor. Sin embargo, la aplicación clínica de IL-2 e IFN-g se ve obstaculizada por la toxicidad grave después de la administración sistémica 87. Se demostró que la fusión de citocinas con proteínas objetivo aumenta la acumulación en los tumores y mejora los resultados posteriores, al tiempo que reduce la toxicidad sistemática88. Sin embargo, las estrategias de fusión tienen distintos efectos sobre diferentes citocinas. La combinación de tecnología transgénica y citocinas proporciona una nueva estrategia de tratamiento. Se han evaluado células cancerosas modificadas con genes de citoquinas basándose en el efecto protector contra desafíos posteriores con células cancerosas de tipo salvaje89,90. A excepción de las citocinas estimulantes, los mutantes de inmunotinción, como los agonistas de los TLR o la proteína STING, se utilizan ampliamente para activar la función de las APC91e93.

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2.3.2. Anticuerpos monoclonales (mAb)

En la inmunoterapia contra el cáncer, los anticuerpos monoclonales (mAb) constituyen una proporción sustancial de los medicamentos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA). Los mAb se asocian con objetivos con alta afinidad, lo que garantiza la precisión y eficiencia de estos agentes. Además, los mAb pueden mediar en la ADCC de las células NK, lo que respalda aún más los efectos anticancerígenos de los mAb. Los mAb que se dirigen a los ciclos de inmunidad del cáncer se dividen principalmente en dos categorías: inhibidores de puntos de control inmunitarios para aliviar la inmunosupresión en el ciclo de inmunidad del cáncer y conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) para inducir la muerte y la liberación de antígenos de las células cancerosas. La existencia de puntos de control inmunológico en las células cancerosas limita significativamente la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer. Para restaurar la función de las células T CD8þ preparadas, se han estudiado ampliamente anticuerpos que inhiben la asociación de CTLA-4 o PD-1 con los respectivos ligandos. Los datos clínicos promueven la socialización de los mAb contra CTLA-4 (ipilimumab), PD- (nivolumab, pembrolizumab) y PD-L1 (ate zolizumab)94. En comparación con los mAb CTLA-4 y PD-1, los mAb PD-L1 han demostrado una menor toxicidad. Recientemente, los ADC han llamado la atención y desde 2019 se comercializan tres tipos de ADC. Los medicamentos químicos tradicionales no tienen selectividad y requieren una dosis relativamente alta para lograr efectos curativos. Los anticuerpos de alta afinidad se pueden asociar con precisión con sus objetivos. Los ADC, compuestos por una "cabeza nuclear" de anticuerpos, un conector escindible y un fármaco citotóxico, combinan las ventajas de los anticuerpos y los fármacos químicos. Los ADC actualmente aprobados se dirigen a biomarcadores que se sobreexpresan en células cancerosas, como HER-2, CD30, CD33 y CD2295. El desarrollo de tecnologías ADC ha ampliado las indicaciones de estas terapias desde la leucemia hasta las neoplasias malignas sólidas. Enhertu, un ADC más nuevo, se ha utilizado en pacientes con cánceres de mama, estómago y pulmón de células no pequeñas HER-2 positivos, con una tasa de respuesta objetiva (TRO) de aproximadamente el 60%96. Los ADC aprobados por la FDA se resumen en la Tabla 3.

2.3.3. ACTO

ACT implica la activación y expansión de células inmunes autólogas in vitro, que luego se reintroducen en el paciente para mejorar la capacidad anticancerígena del sistema inmunológico. ACT lleva a cabo directamente la identificación y destrucción de células cancerosas y reinicia el ciclo de inmunidad contra el cáncer mediante el suministro de una gran cantidad de antígenos tumorales. Las células efectoras de ACT son principalmente células asesinas activadas por linfocinas (LAK)97, células asesinas inducidas por citoquinas (CIK)98, linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), DC, NK, TCR-T y CAR-T99. En la terapia ACT no específica, las células inmunitarias efectoras, incluidas LAK, CIK, DC y NK, no reconocen antígenos tumorales específicos y no tienen restricción de MHC I. Aunque la terapia ACT no específica ha demostrado una excelente actividad anticancerígena contra las células cancerosas que carecen de moléculas MHC I, no se puede ignorar la toxicidad potencial para el tejido normal. Las células inmunes efectoras en la terapia ACT específica, incluidas TIL y TCR-T, pueden reconocer antígenos tumorales. El reconocimiento y el posterior efecto letal en las células cancerosas dependen de las moléculas MHC I. Debido a la restricción del MHC I, las terapias ACT específicas basadas en TIL y TCR-T son ineficaces contra las células cancerosas que carecen de MHC I. Sin embargo, CAR-T utiliza un modelo de reconocimiento de antígeno-anticuerpo para reemplazar la asociación de TCR-CD3 con MHC I. Complejo /antígeno, que evita la restricción del MHC I. Sin embargo, CAR-T sólo puede atacar células cancerosas con antígenos de superficie, y no aquellas con antígenos internos. Las terapias CAR-T aprobadas por la FDA, como Kymriah y Yescarta, se dirigen principalmente a los linfomas. La aplicación de CAR-T a tumores sólidos sigue siendo un desafío. La identificación de mejores biomarcadores de cáncer y el diseño racional de CAR son los principales determinantes del éxito de la terapia CAR-T. Además, se han utilizado tecnologías similares en células CAR-NK, que se han utilizado en muchos estudios preclínicos. Los pacientes con cáncer suelen tener un sistema inmunológico débil, con limitaciones en el número y la actividad de los autolinfocitos. Por tanto, el desarrollo de linfocitos de otras fuentes se considera un gran avance. Recientemente, la tecnología de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) ha ampliado las fuentes y dosis de linfocitos primarios. Quizás debido a la memoria epigenética, en comparación con las células somáticas, las iPSC de la sangre del cordón umbilical o de los linfocitos de sangre periférica aumentan la eficiencia de la producción de linfocitos CD4+CD8+101. Las terapias CAR-T o CAR-NK basadas en iPSC han demostrado efectos curativos significativos en pacientes con neoplasias malignas de células B y cáncer de ovario102. Además, CAR-T universal supera las limitaciones asociadas con la fuente celular, proporcionando ACT ampliamente aplicable sin compatibilidad HLA. Por lo tanto, las moléculas MHC I, MHC II y TCR se eliminan para evitar el rechazo del trasplante o reacciones de injerto contra huésped mediante la edición de genes maduros. Además, se introducen HLA-E o HLA-G para evitar ataques inmunológicos de las células NK de los pacientes103. Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos que investigan la ACT derivada de iPSC o las terapias CAR universales.

2.3.4. Vacunas anticancerígenas

El inicio y la progresión del tumor suelen ir acompañados de mutaciones genéticas, que generan antígenos únicos que difieren de los de las células autólogas normales. Se supone que la liberación de antígenos tumorales inicia el ciclo de inmunidad contra el cáncer. Sin embargo, la incapacidad de las APC en el microambiente tumoral o la baja inmunogenicidad de los antígenos tumorales impide la captura y presentación de los antígenos tumorales. Las vacunas contra el cáncer, que están compuestas de antígenos tumorales y adyuvantes, tienen como objetivo superar el entorno inmunosupresor del tumor, mejorar la inmunogenicidad de los antígenos tumorales, activar la inmunidad celular y humoral autóloga y, por lo tanto, controlar o eliminar los cánceres104. Tradicionalmente, las vacunas contra el cáncer han incluido vacunas de células completas (vacunas de células cancerosas y vacunas DC), de péptidos y de ácidos nucleicos. Gracias a los recientes avances en la secuenciación de genes y la bioinformática, es posible identificar y fificar rápidamente neoantígenos tumorales personalizados105. En relación con los antígenos asociados a tumores, los neoantígenos se derivan de mutaciones de células cancerosas y, por lo tanto, son antígenos completamente nuevos. Estos neoantígenos neoplásicos suelen ser fragmentos polipeptídicos que poseen cierta capacidad de unión con HLA; sin embargo, su inmunogenicidad es incierta y debe determinarse en experimentos in vivo. Las vacunas peptídicas y las vacunas de ARNm basadas en neoantígenos pueden inducir inmunidad humoral y celular anticancerígena14,106. Un estudio en profundidad sobre la muerte de las células cancerosas encontró que algunas células cancerosas pueden causar una respuesta inmune después de la muerte, lo que se denomina muerte celular inmunogénica (ICD). Cuando las células cancerosas mueren normalmente, sus antígenos y componentes inmunoestimuladores se degradan mediante la vía de la apoptosis. Durante la ICD, las células cancerosas exponen sus antígenos y liberan patrones moleculares asociados a daños (DAMP), incluidos ATP, proteína del grupo 1 de alta movilidad (HMGB1) y calreticulina107. Estos DMAP inducen la captación y presentación de antígenos tumorales por parte de las células APC, produciendo así efectos anticancerígenos. Las vacunas contra el cáncer in situ basadas en el proceso ICD han revelado nuevos mecanismos anticancerígenos de los fármacos quimioterapéuticos tradicionales, como la doxorrubicina (DOX)109. Además, se ha demostrado que varias terapias externas contra el cáncer, como la terapia fototérmica, la terapia fotodinámica y la radioterapia, inducen DCI en las células cancerosas. Sin embargo, el efecto de la estrategia de vacuna in situ no está garantizado y depende directamente de la inmunogenicidad de los antígenos tumorales. Los cánceres con mayor carga de mutaciones presentan una mayor respuesta a las vacunas in situ. Además, las vacunas contra el cáncer que activan eficazmente la inmunidad celular tienen buenos resultados anticancerígenos. La presentación cruzada de APC para antígenos tumorales exógenos es fundamental para activar la inmunidad celular. Las vacunas contra el cáncer que podrían apuntar a las CD8aþ en los ganglios linfáticos o liberar antígenos tumorales desde el sistema endo únicamente al citoplasma, provocan la presentación cruzada de APC y una mejor inmunidad celular anticancerígena.

Tabla 3 ADC aprobados por la FDA para la terapia del cáncer.

3. Nanomateriales que provocan el ciclo de inmunidad al cáncer

Los nanomateriales tienen ventajas versátiles, como tamaño controlable, alta biocompatibilidad y excelente capacidad de carga. A medida que se aclaran gradualmente los mecanismos subyacentes a la inmunología del cáncer, se espera que los nanomateriales tengan el potencial de optimizar muchos aspectos de la inmunoterapia contra el cáncer basándose en el ciclo de inmunidad del cáncer. La capacidad de focalización de los nanomateriales puede garantizar que los diferentes pasos del ciclo de inmunidad contra el cáncer se activen con precisión temporal y espacial, lo que minimiza los efectos secundarios al tiempo que garantiza una respuesta inmune antitumoral. La identificación de los efectos de la EPR convierte a los nanomateriales (20-200 nm) en un socio adecuado para la administración de fármacos contra el cáncer110. La aplicación de nanomateriales como portadores puede enriquecer los compuestos reguladores inmunológicos en los tejidos cancerosos para mejorar la respuesta inmune y reducir la toxicidad sistémica. Además, es más probable que los nanomateriales con un tamaño de aproximadamente 25 nm se dirijan a los ganglios linfáticos, lo que da lugar a una potente activación inmunitaria inducida por las vacunas contra el cáncer111,112. Además de participar en la inmunoterapia contra el cáncer como portadores de fármacos, un número cada vez mayor de nanomateriales están indicados para mediar en tratamientos anticancerígenos externos, incluidas las terapias fototérmicas y fotodinámicas, que inducen el ICD en las células cancerosas para formar una vacuna anticancerígena in situ y reiniciar el ciclo de inmunidad contra el cáncer. Además, los nanomateriales parciales han demostrado efectos adyuvantes únicos, que pueden estimular al cuerpo a producir una respuesta inmune más fuerte y aliviar la supresión del ciclo de inmunidad del cáncer. A continuación se presentará en detalle cómo los nanomateriales como portadores de fármacos, inductores de ICD y adyuvantes inmunes mejoran la inmunoterapia contra el cáncer basada en la inmunidad contra el cáncer. Las funciones versátiles de los nanomateriales plantean la posibilidad de desarrollar una inmunoterapia combinatoria contra el cáncer dirigida simultáneamente a varios pasos del ciclo de inmunidad contra el cáncer para lograr un resultado anticancerígeno más potente (Fig. 4).

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3.1. plataforma de entrega de medicamentos

En la inmunoterapia contra el cáncer, los nanomateriales se utilizan ampliamente para atacar y enriquecer compuestos inmunoestimulantes o vacunas contra el cáncer en tejidos cancerosos o tejidos inmunes (como los ganglios linfáticos). Los medicamentos enriquecidos mejoran la activación del sistema inmunológico debido al aumento de la concentración y también limitan el daño al tejido normal causado por una respuesta inmune sistémica. Los nanomateriales que se dirigen a tejidos cancerosos y ganglios linfáticos se pueden dividir en agentes dirigidos pasivos y activos, según el mecanismo utilizado. La focalización pasiva se basa en la absorción de nanomateriales de tamaño específico por parte de los tejidos cancerosos o los ganglios linfáticos, mientras que la focalización activa se basa predominantemente en la sobreexpresión de moléculas receptoras. Por ejemplo, las integrinas av o los receptores de folato se sobreexpresan en algunos tejidos cancerosos, y el ligando de la integrina av (iRGD) o el ácido fólico se pueden modificar en la superficie de los nanomateriales para lograr una orientación activa. Los receptores de manosa se sobreexpresan en la superficie de las APC en los ganglios linfáticos. Por lo tanto, la manosa se puede modificar en nanomateriales para atacar activamente las APC. Los nanomateriales dirigidos al cáncer suelen estar cargados de activadores inmunitarios que pueden superar el microambiente inmunosupresor, incluidas citocinas, estimulantes inmunitarios y anticuerpos ICB. Los nanomateriales que se dirigen a los ganglios linfáticos generalmente están cargados con antígenos tumorales para promover el procesamiento y la presentación cruzada de antígenos por parte de las CD y para activar las células T CD8+ específicas del cáncer en los ganglios linfáticos. La identificación y el desarrollo de inductores de ICD han llevado al uso de nanomateriales para transportar estos agentes a los tejidos cancerosos. Además, la combinación racional de diferentes inmunomoduladores en nanomateriales mejorará aún más la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.

3.1.1. Citocinas e inmunoestimulantes.

La administración sistémica de citoquinas libres e inmunoestimulantes conduce a una tormenta inmune incontrolable. Los nanomateriales dirigidos al cáncer pueden restringir la activación inmune que ocurre dentro de los tejidos cancerosos. Tras el ensamblaje de polietilenimina de bajo peso molecular (600 Da), la unión con b-ciclodextrina y el gen IL-2, y la asociación con folato, se demostró que las nanopartículas poliméricas de aproximadamente 100 nm de diámetro inducen la activación de Células T CD4þ, células T CD8þ y células NK, lo que resulta en la regresión de los injertos de melanoma B16eF1113. Una combinación del gen IL-2, el gen IL-12, un lípido escindible endosómicamente y un péptido RGD escindible endosómicamente generó nanopartículas de aproximadamente 100 nm de tamaño, lo que condujo a una mayor infiltración de leucocitos y áreas cancerosas necróticas114. Además, cargar proteínas Fc fusionadas con IL-2- y un anticuerpo CD137 agonista en liposomas podría retener los potentes efectos anticancerígenos de IL-2 y un anticuerpo CD137 agonista, al tiempo que reduce significativamente la toxicidad sistémica causada por los leucocitos circulantes115 (Fig. .5). A excepción de las citocinas, los nanomateriales combinados con inmunoestimulantes garantizan la activación local de los leucocitos que se infiltran en los tumores. Se demostró que la administración intravenosa de lípidos catiónicos cargados con di-GMP cíclico desencadena eficientemente la producción de interferón (IFN) y la activación de células NK, lo que inhibe la metástasis pulmonar en un modelo de ratón con xenoinjerto B16-F10116. Además, los nanomateriales cargados con inmunomoduladores tienen el potencial de atacar leucocitos relacionados con el cáncer. Por ejemplo, las nanopartículas cargadas con un agonista TLR7/8 se dirigieron específicamente a las CD en tejidos cancerosos y a los ganglios linfáticos drenados mediante una focalización pasiva debido a los efectos del tamaño. Se demostró que los nanomateriales poliméricos PLGA-PEG asociados con un anticuerpo anti-PD-1 (aPD1) o un anticuerpo CD8 se unen específicamente a las células T CD8þ positivas para PD-1. Se demostró que estos nanomateriales poliméricos PLGA-PEG administran inhibidores de TGF-b, revirtiendo el efecto supresor de TGFb en las células T CD 8+118. Se utilizaron nanopartículas similares decoradas con aPD1 para administrar un inhibidor de NF-kB a TIL positivos para PD-1 para reducir la producción de IL-10 y TGF-b, aliviando así las condiciones inmunosupresoras119.

3.1.2. mAb

ICB, la terapia mAb más exitosa utilizada en inmunoterapia contra el cáncer, actúa tanto sobre TIL como sobre leucocitos circulatorios, lo que induce efectos anticancerígenos junto con inflamación autoinmune. Los nanomateriales pueden transportar anticuerpos ICB a tejidos cancerosos y mejorar la toxicidad. Se demostró que las microagujas autodegradables que encapsulan aPD1 liberan aPD1 a los tejidos del melanoma e inhiben significativamente el progreso del cáncer. Además de la liberación controlada, los nanomateriales también dotan a los anticuerpos ICB de efectos multivalentes, lo que refuerza la interacción entre los anticuerpos y sus objetivos. La construcción de un anticuerpo anti-PD-L1 multivalente (aPD-L1) mediante la conjugación de aPD-L1 con dendrímeros de poli-amidoamina hiperramificados mejoró seis veces la avidez de unión con PD-L1 en comparación con aPD-L1121 libre. Además, una fusión de scFv recombinante de aPD1 con un polipéptido similar a la elastina inmunotolerante (iTEP) dio como resultado el autoensamblaje de nanopartículas de aPD1, que bloquearon el punto de control inmunológico de PD-1 in vitro e in vivo122. Además, las nanopartículas cocargadas con diferentes mAb, como aPD1 y el anticuerpo anti-OX40 (aOX40), demostraron resultados anticancerígenos sinérgicos y mejorados en comparación con los dos anticuerpos libres123 (Fig. 6).

Figura 4 Los nanomateriales se dirigen a diferentes etapas del ciclo de inmunidad al cáncer de forma individual o simultánea. Los nanomateriales utilizados actualmente inducen principalmente la ICD de las células cancerosas, promoviendo la captación de antígenos y la maduración de las APC, mejorando la presentación cruzada de las APC y regulando el microambiente inmunosupresor de los tejidos cancerosos.

3.1.3. Vacunas contra el cáncer

Se requieren antígenos tumorales y adyuvantes para las vacunas contra el cáncer. Los ingredientes auxiliares, como los inmunoestimulantes, podrían mejorar aún más la inmunogenicidad de las vacunas contra el cáncer. Los nanomateriales son plataformas multifuncionales que brindan ventajas versátiles para la construcción de vacunas contra el cáncer, de la siguiente manera124,125: (1) la capacidad de administrar simultáneamente diferentes componentes de la vacuna a las mismas APC para estimular una respuesta inmune específica; (2) enriquecer las vacunas contra el cáncer en APC en ganglios linfáticos o tejidos cancerosos mediante focalización pasiva o activa; (3) mediar en los efectos de tamaño y multivalencia de las vacunas contra el cáncer para desencadenar una potente respuesta inmune; (4) la liberación controlada y sostenible de antígenos tumorales que garantiza la activación a largo plazo del sistema inmunológico; (5) administración citosólica de antígenos tumorales para promover la presentación cruzada de APC para cebar eficientemente células T CD8+ ingenuas. Los antígenos asociados a tumores (TAA) y los antígenos modelo se han utilizado ampliamente para la identificación primaria y el desarrollo de vacunas contra el cáncer, ya que la identificación de antígenos específicos de tumores es relativamente difícil. A partir de TAA y antígenos modelo (como la ovoalbúmina y los OVA), se han utilizado numerosas nanopartículas para desarrollar nanovacunas contra el cáncer. Por ejemplo, PLGA126 biodegradable, nanopartículas (LCP)127, nanopartículas de organosílice mesoporosas con reducción de glutatión128 y nanopartículas de proteínas129 han cargado con éxito TAA y antígenos modelo, y se ha demostrado que median en la inmunidad específica de antígenos tumorales. Tras el descubrimiento de que las CD desempeñan funciones importantes en la adopción y manipulación de las vacunas contra el cáncer, se ha diseñado un número cada vez mayor de nanovacunas contra el cáncer dirigidas a las CD130. Por ejemplo, se utilizaron nanopartículas doradas de aproximadamente 14 nm de tamaño para cargar la proteína fluorescente roja (RFP) como antígeno modelo y CPG-ODN como adyuvantes. La formulación dio como resultado el enriquecimiento de nanopartículas en los ganglios linfáticos drenantes, un título alto de anticuerpos anti-RFP y la regresión de los tumores B16-F10 que expresan RFP131. Además, las moléculas dirigidas a las CD, como los anticuerpos manosa o CD40, comúnmente se modifican en nanopartículas para administrar nanovacunas contra el cáncer a las CD. Por ejemplo, las nanopartículas de PLGA que contienen Pam3CSK4, Poly (I: C) y OVA se asociaron con anticuerpos anti-CD40, lo que resultó en una administración eficiente de la vacuna a las CD y la potente activación de las células T CD8+132. En circunstancias normales, las CD presentan antígenos a las células T CD4+ para inducir inmunidad humoral después de fagocitar antígenos exógenos. Sin embargo, la inmunidad celular facilitada por la presentación cruzada de CD con la ayuda de moléculas MHC I representa una respuesta inmune anticancerígena más eficiente. Los nanomateriales que tienen la capacidad de administrar antígenos tumorales al citoplasma mejoran en gran medida la probabilidad y la eficiencia de la presentación cruzada. Se ha demostrado que los nanomateriales cargados positivamente, como la polietilenimina (PEI) y las nanoláminas de quitosano/fosfato de calcio, desencadenan el escape endosomal de cargas a través de un efecto de esponja de protones45,133. Los nanomateriales cargados con agentes disruptores endosómicos, como péptidos formadores de poros, pueden mediar en el escape de la carga entregada conjuntamente. Por ejemplo, Kong y Liu et al.134 construyeron nanovacunas cargando PLGA con OVA e hidroxicloroquina (HCQ). La HCQ indujo la permeabilización de la membrana del endosoma y facilitó la liberación de OVA. En comparación con las nanopartículas PLGA/OVA, las nanovacunas mejoraron la expresión de MHC-I y la molécula coestimuladora CD86 de las BMDC, aumentaron la frecuencia de las células T IFN-gþ CD8þ, las células T IFN-gþ CD4þ y la memoria central. Células T, y promovió la regresión significativa de los tumores. En 2019, Xu et al.135 construyeron otra nanovacuna que facilita la presentación cruzada cargando OVA y CpG-ODN en un dendrímero de poliamida dopamina modificado con ácido guanidino benzoico (DGBA). Esta nanovacuna indujo una potente inmunidad celular específica de antígeno y evitó la reaparición del melanoma B16-OVA. Además, esta nanovacuna demostró una sólida eficacia anticancerígena contra los melanomas B16-OVA cuando se combina con la estrategia ICB de aPD-1. Tras la maduración de la tecnología de identificación de neoantígenos, ahora se están utilizando neoantígenos del cáncer para formular nanovacunas contra el cáncer. Se demostró que los nanodiscos recubiertos con neoantígenos y CPG-ODN estaban enriquecidos en órganos linfoides e inducían hasta 47- veces más CTL específicos de neoantígeno que las vacunas solubles136. Además, el uso de bacteriófagos T7 como nanoportadores para la expresión de neoantígenos podría obtener nanovacunas que contengan diversos neoantígenos. Estas nanovacunas provocaron altos títulos de anticuerpos antineoantígeno y respuestas de células B.

Figura 5 Los liposomas que anclan el Fc fusionado con IL-2- y un anticuerpo CD137 agonista dieron como resultado inmunidad anticancerígena sin toxicidad sistémica. (A) Imagen crio-TEM de un liposoma IL-2-Fc (los liposomas anti-CD137 eran similares). (B) Los recuentos de células T CD8þ se determinaron después del tratamiento de células T policlonales de ratones C57Bl/6 con IL-2-Fc soluble o liposomal (10 ng/ml de proteína). (C) Se analizó el IFN-g secretado y luego se incubaron células T activadas con anti-CD137 o Lipo-aCD137 soluble (concentración final de aCD137: 10 mg/ml). (D) secciones congeladas del tumor después de inyecciones de aCD137 e IL-2-Fc marcados con Alexa-568-y Lipo-aCD137 þ Lipo-IL2-Fc. (E) tamaños de tumores en ratones C57Bl/6 después del tratamiento con aCD137 + IL-2-Fc, Lipo-aCD137 + Lipo-IL-2-Fc o Lipo-IgG. (F) Imágenes de bioluminiscencia de ratones C57BL/6 portadores de tumores B16F10 que expresan luciferasa, después del tratamiento con Lipo-aCD137 + Lipo-IL-2-Fc o Lipo-IgG. Reimpreso con el permiso de Ref. 115. Copyright ª 2019 Nature Publishing Group.

Figura 6 Una nanopartícula de inmunoterapia dual dirigida a PD-1 y OX40 mejoró la inmunidad anticancerígena. (A) Esquema de la mejora de la inmunoterapia combinada facilitada por DINP. (B) imágenes de nanopartículas antes y después de la conjugación de anticuerpos (barra de escala: 100 nm). (C) tamaño del tumor y curvas de supervivencia de ratones C57BL/6 con tumores B16F10 después del tratamiento con diferentes fármacos. (D) imágenes inmunofluorescentes de tumores tras tratamiento con diferentes fármacos. Reimpreso con el permiso de la referencia. 123. Copyright ª 2018 Grupo Editorial WILEY-VCH.

3.2. Material funcional como inductor de DAI.

Los tipos y funciones de los nanomateriales son diversos. Pueden usarse como portadores de fármacos (como liposomas, silicio mesoporoso y polímeros) y también tienen otras funciones, como efectos fototérmicos, efectos fotodinámicos, efectos cinéticos químicos, efectos magnetotérmicos y efectos de mejora de la radiación. Se ha demostrado que una parte de los nanomateriales con estas funciones induce ICD en células cancerosas, liberando así antígenos tumorales y DMAP151. La combinación de estos nanomateriales con la inmunoterapia tradicional, como los inmunoestimulantes y la terapia de puntos de control inmunológico, tiene el potencial de promover de manera eficiente varios pasos del ciclo de inmunidad contra el cáncer y, finalmente, lograr un mejor efecto anticancerígeno. La siguiente parte de esta revisión presentará nanomateriales fototérmicos, fotodinámicos, radioterapéuticos, hemodinámicos y otros nanomateriales funcionales, y discutirá sus aplicaciones en la inmunoterapia contra el cáncer basada en el ciclo de inmunidad del cáncer.

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3.2.1. Nanomaterial fototérmico

Los agentes fototérmicos (PTA) transforman la energía luminosa en energía térmica. Los nanomateriales de PTA generalmente se dividen en agentes inorgánicos a base de metales, agentes inorgánicos a base de carbono, agentes a base de fosforeno, agentes poliméricos y otros PTA nuevos152-154. Los PTA inorgánicos a base de metales incluyen materiales de metales nobles convencionales (incluidos Au, Ag, Pd y Pt) y materiales semiconductores (que contienen CuS, MoS2 y WS2). Los PTA inorgánicos a base de metales se sintetizan fácilmente con tamaños y formas ajustables, pero tienen desventajas como una tasa de metabolismo lenta y perfiles de toxicidad a largo plazo poco claros. Los PTA inorgánicos a base de carbono están compuestos principalmente de grafeno, nanotubos de carbono y fullereno. Si bien los PTA inorgánicos a base de carbono tienen una alta estabilidad y eficiencia de conversión fototérmica, tienen el potencial de inducir neumonía y son difíciles de producir a gran escala. Los PTA a base de fosforeno, nanomateriales recientemente desarrollados, contienen puntos cuánticos de fósforo negro y fósforo negro bidimensionales. Los PTA a base de fosforeno tienen una alta eficiencia de conversión fototérmica y excelentes propiedades de biodegradación. Sin embargo, aún quedan por resolver problemas de estabilidad, producción a gran escala y capacidad de almacenamiento. Además, la toxicidad aguda y los efectos inmunológicos asociados con los PTA a base de fosforeno aún no están claros. Los PTA poliméricos, incluidos el polipirrol (PPy) y la polidopamina (PDA), se sintetizan fácilmente con pesos moleculares ajustables. Respecto a otros PTA novedosos, se han generado varios materiales bidimensionales con alta eficiencia de conversión fototérmica, como C3N4 y MXenes con fórmula general Mnþ1Xn. En Mnþ1Xn, M indica un metal de transición (Ti, V, Ta, Nb, Mo y Zr) y X representa C o N. Los PTA adecuados para PTT en inmunoterapia contra el cáncer deben satisfacer los siguientes requisitos: (1) conversión fototérmica relativamente alta eficiencia para evitar daños por láser al tejido normal; (2) excelente biocompatibilidad y biodegradación para evitar toxicidad sistémica; y (3) absorción de luz en la región NIR, que es óptima en la segunda ventana NIR (NIR-II) (1000e1350 nm). Hasta la fecha, las terapias fototérmicas funcionan como dos modelos: PTT de alta temperatura y PTT de baja temperatura. Para el PTT de alta temperatura, los tejidos cancerosos se eliminan a temperaturas superiores a 50 C155. Las altas temperaturas y la transducción de calor pueden dañar el tejido normal adyacente156. Normalmente, las células de los mamíferos responden al choque térmico sobreexpresando proteínas de choque térmico (HSP), como HSP70 y HSP90. Por lo tanto, la investigación se ha centrado en sensibilizar las células cancerosas al PTT a baja temperatura mediante la inhibición de la expresión y actividad de las HSP157. Estudios recientes han confirmado que el PTT puede inducir DAI en células cancerosas144. La temperatura más alta inducida por la irradiación resultó en una muerte celular más eficiente. Sin embargo, los biomarcadores del DAI no aumentaron con el aumento de la temperatura. Los marcadores ICD, como la liberación de ATP, la liberación de HMGB1 y la expresión de calreticulina, surgieron con mayor frecuencia a 63,3-66,4 C que a temperaturas más altas (83,0-83,5 C) y más bajas (50,7-52,7 C). Además, la vacunación posterior con diferentes neuroblastomas tratados con PTT confirmó los hallazgos in vitro. Al desafiar a ratones inmunizados con células de toma de neuroblastos dentro de una ventana de temperatura óptima se obtuvo una mejor supervivencia a largo plazo en comparación con los grupos de temperatura más alta o más baja. Sin embargo, es difícil provocar una respuesta inmune anticancerígena potente dependiendo únicamente de la inmunogenicidad del antígeno resultante del ICD inducido por PTT. Por lo tanto, los nanomateriales de PTA se combinan frecuentemente con otras estrategias inmunes tradicionales para mejorar el resultado de la inmunoterapia contra el cáncer. La utilización de nanotubos de carbono como PTA, combinada con la administración sistémica de un anticuerpo anti-CTLA-4, inhibió eficazmente el cáncer a distancia y la metástasis del cáncer bajo irradiación159. Se descubrió que las nanopartículas huecas de CuS recubiertas con quitosano y CpG-ODN activan las células NK y las CD en tejidos cancerosos y drenan los ganglios linfáticos, lo que lleva a la inhibición del cáncer localizado y distante160. Recientemente, se han utilizado células de mamíferos para la generación in situ de PTA, nanopartículas de Au (AuNP). El tratamiento de células B16F10 con HAuCl4 indujo la generación intracelular de AuNP. Después de la exocitosis, las AuNP se encapsularon en membranas B16F10 que contenían diversos antígenos tumorales. Luego, las células AuNP@B16F10 se incubaron con células DC2.4 para decorar aún más la membrana DC y formar AuNP@DCB16F10. La administración de AuNP@DCB16F10 a ratones portadores de B16F10- inhibió significativamente el desarrollo del cáncer y activó las CD y las células T CD8þ después de la irradiación161 (Fig. 8). Aunque la PTT mediada por nanomateriales se ha utilizado ampliamente en la investigación básica por su característica no invasiva, todavía no existen aplicaciones clínicas exitosas. Los obstáculos del PTT mediado por nanomateriales en la transformación clínica se pueden resumir en seis categorías. (1) Las limitaciones derivadas de las características materiales de la mayoría de los nanomateriales incluyen una mala estabilidad y dispersión en la sangre, una capacidad de circulación prolongada limitada, enriquecimiento e inflamación del hígado y un proceso farmacocinético poco claro. (2) Las limitaciones de los PTA basados ​​en nanomateriales incluyen una baja eficiencia fototérmica y una fotoestabilidad deficiente, especialmente para los PTA a base de oro. (3) Los obstáculos derivados del proceso de irradiación de la luz, incluida la toxicidad lumínica y la penetración tisular superficial. (4) ¿Qué temperatura es beneficiosa para el proceso ICD? ¿Existe un principio general para todos los PTA basados ​​en nanomateriales? (5) La limitación del conocimiento sobre el proceso ICD inducido por PTT asistido por nanomateriales, por ejemplo, si todos los PTT asistidos por nanomateriales causan ICD de células cancerosas y cómo evaluar y predecir. la capacidad de los PTA basados ​​en nanomateriales para inducir el proceso ICD. (6) La intensidad del proceso ICD inducido por PTT asistido por nanomateriales no es suficiente para reiniciar potentemente el ciclo de inmunidad al cáncer, y la combinación de PTT asistido por nanomateriales con otras inmunoterapias contra el cáncer es necesaria, lo que aumenta la complejidad del sistema de tratamiento.

Figura 7 La terapia fototérmica con nanopartículas inmunoadyuvantes indujo inmunidad anticancerígena. (A) Esquema de la nanopartícula inmunoadyuvante construida por PLGA cargada con ICG y R837 y su efecto sobre el sistema inmunológico. (B) volumen tumoral de los tumores distantes 4T1 y CT26 después del tratamiento indicado del tumor primario. (C) Recuentos de células T CD4þ y CD8þ de tumores distantes después del tratamiento indicado del tumor primario. Reimpreso con el permiso de la referencia. 145. Copyright ª 2016 Nature Publishing Group.

3.2.2. Nanomaterial fotodinámico

En la PDT, los fotosensibilizadores (PS) pueden absorber fotones y transformarlos de un estado fundamental a un estado excitado. En un estado excitado, el PS suele ser inestable y transfiere fácilmente componentes electrónicos de alta energía a otros sustratos. En las reacciones de tipo I, el PS en estado excitado reacciona con la membrana celular u otras biomoléculas para formar radicales, que reaccionan aún más con el O2 para generar productos oxigenados. En las reacciones de tipo II, el PS en estado excitado reacciona directamente con el O2 para formar oxígeno singlete, que es un ROS162 altamente activo (Fig. 9). Por lo tanto, la producción de PDT está estrechamente relacionada con la concentración de O2. En un entorno tumoral hipóxico, es difícil demostrar una alta eficacia con la TFD. Aunque la TFD surgió en la década de 1970 y se utilizó con éxito para tratar cánceres superficiales, la activación inmunitaria mediada por la TFD se confirmó a finales del siglo II0y las terapias aún están en desarrollo163-165. En estudios más recientes, se ha demostrado que la TFD es un método eficaz para inducir el DAI en células cancerosas166,167. En particular, parece que se requieren ROS para el ICD porque la inmunogenicidad del proceso se inhibe en gran medida en presencia de antioxidantes. El PS de PDT incluye tintes orgánicos y nanomateriales. Los tintes orgánicos tienen varios inconvenientes intrínsecos, incluida la hidrofobicidad, la baja profundidad de penetración y la baja especificidad por las células cancerosas. La utilización de nanomateriales como portadores de PS orgánicos puede superar sus diversas deficiencias, y el contenido relacionado se introdujo en la Sección 3.1.3. Aquí, presentaremos nanomateriales que tienen una capacidad intrínseca para provocar procesos fotodinámicos y su aplicación en la inmunoterapia del cáncer. Los nanomateriales de PDT comunes incluyen nanomateriales metálicos nobles, nanomateriales a base de carbono, fosforeno negro y estructuras organometálicas (MOF) a nanoescala168. Brevemente, los nanomateriales metálicos nobles están representados por nanopartículas de oro y plata. Por ejemplo, se informó que las nanobarras de oro producían oxígeno singlete bajo luz NIR a 915 nm, lo que destruyó los tumores de melanoma B16F0 en un modelo de ratón. Además, estas nanobarras de oro indujeron un aumento de la temperatura alrededor de los tejidos cancerosos tras la irradiación con luz NIR a 780 nm169. El cambio en la luz de excitación podría transformar el modelo terapéutico entre PTT y PDT. Los nanomateriales de PS a base de carbono contienen nanotubos de carbono, fullerenos y puntos cuánticos de grafeno. El PS a base de carbono nativo produce oxígeno singlete limitado bajo irradiación NIR. Sin embargo, el dopaje y la modificación de la superficie pueden dotar al PS a base de carbono de una excelente eficiencia de conversión cuántica bajo irradiación NIR170e172. El fosforeno negro con banda prohibida sintonizable, excelente biocompatibilidad y biodegradación se aplicó por primera vez como PS en 2015. El fosforeno negro demostró un rendimiento cuántico de oxígeno singlete de aproximadamente 0,91 tras una irradiación de 660 nm y provocó una muerte celular significativa y una supresión de tumores173. Se demostró que los MOF ensamblados con PS orgánicos como ligandos e iones metálicos (iones Hf, Fe, Zn y Zr) como centros metálicos funcionan como un nanomaterial de PS174,175. Por ejemplo, un nuevo derivado de porfirina, 5,15-di (p-benzoato)porfirina (H2DBP), se hizo reaccionar con HfCl4 mediante una reacción solvotérmica para generar una estructura MOF de DBP-UiO. El MOF DBP-UiO-O mostró una eficacia mejorada de la TFD y eliminó el cáncer en aproximadamente la mitad de los ratones después de una sola administración y una vez expuestos a una irradiación de 640 nm176. Investigaciones posteriores desarrollaron MOF a base de clorina reemplazando H2DBP con 5,15-di (p-benzoato)-clorina (H2DBC) para obtener DBCUiO, que tenía excitación por desplazamiento al rojo y un coeficiente de extinción 11-veces mayor en comparación con DBP-UiO177. En comparación con los PTA, los tipos y potenciales de aplicación de los nanomateriales de PS actuales son limitados. La mayoría de los nanomateriales de PS se excitan bajo luz visible o en la región NIR-I, lo que limita la profundidad de penetración en el tejido. Los nanomateriales PDT de excitación de dos fotones proporcionan una solución para la irradiación NIR-II178. La excitación convencional de un fotón de las PS absorbe un solo fotón para activar las PS. Sin embargo, los PS de excitación de dos fotones son capaces de absorber dos fotones de baja energía simultáneamente para lograr la energía de banda prohibida de los PS mediante la suma de las energías de los dos fotones. La excitación de dos fotones permite una penetración más profunda en el tejido y un fotoblanqueo reducido de las PS. Por ejemplo, los QD de CdSe se utilizaron como nanomateriales de excitación de dos fotones que podían excitarse bajo un láser de 1100 nm y emitir fotones con una longitud de onda de 635 nm. La ftalocianina de silicio 4 (Pc 4) conjugada en CdSe QD fue capaz de absorber fotones de 635 nm y funcionó como un PS a través de un proceso de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) FL entre QD y Pc 4179. Aunque los nanomateriales de PS actuales pueden inhibir potentemente los cánceres localizados , la prevención de cánceres a distancia y metastásicos depende de la combinación con otras inmunoterapias contra el cáncer. Por ejemplo, Fe-TBP MOF se construyó a partir de [Fe3O(OAc)6(H2O)3]OAc y el ligando 5,10,15,20-tetra (p-benzoato)porfirina (TBP). El Fe3þ puede interactuar con el H2O2, que abunda en los tejidos cancerosos, para generar O2 y aliviar la hipoxia en los tejidos cancerosos, lo que mejora la eficiencia de la TFD. Fe-TBP combinado con aPD- 1 inhibió tanto los cánceres primarios localizados como los cánceres distantes a través de efectos abscopales180. Recientemente, se construyeron nanopartículas de poli (ácido g-glutámico) @glucosa oxidasa @carbon dot y se combinaron con aPD-1. Este nanomaterial generó O2 a partir de H2O2 bajo catálisis de Mn2þ y medió PDT basada en puntos de carbono, lo que indujo aún más una respuesta inmune anticancerígena contra tumores distantes tratados y no tratados181. En comparación con los PS orgánicos convencionales, la PDT funcional mediada por nanomateriales es relativamente rara. El desarrollo de nanomateriales de PDT provocados por NIR-II con excelente biocompatibilidad y biodegradación puede brindar nuevas oportunidades para la PDT. Excepto por las limitaciones generales de los nanomateriales, los PDTowns asistidos por nanomateriales enfrentan sus obstáculos únicos. En primer lugar, tiene fototoxicidad y poca profundidad de penetración en los tejidos, que son problemas comunes en la terapia de fotoirradiación. En segundo lugar, es necesaria una mejor absorción intracelular de los nanomateriales de PDT, ya que las ROS producidas en la PDT son activas y sólo efectivas en el rango nanométrico. En tercer lugar, se debe lograr un equilibrio entre los procesos PTT y PDT inducidos por nanomateriales, ya que muchos nanomateriales tienen la capacidad de convertir fotones en calor y radicales libres de alta energía al mismo tiempo. En cuarto lugar, el O2 es necesario para la TFD y la hipoxia en los tejidos cancerosos impide la eficacia de la TFD. Sin embargo, la administración de O2 con PS basado en nanomateriales complica el sistema farmacológico y no es sostenible.

3.2.3. Nanomaterial de radioterapia

La radioterapia es un tratamiento maduro para el cáncer. Se cree que algunos nanomateriales mejoran el efecto de la radioterapia. Combinada con su capacidad para atacar el cáncer, la radioterapia basada en nanomateriales puede reducir el daño al tejido normal circundante182. Los nanomateriales mejorados con radioterapia suelen estar compuestos de elementos de alto Z. Los radiosensibilizadores más predominantes son las nanopartículas a base de oro184. Otros radiosensibilizadores estudiados incluyen NP a base de lantánidos185,186, nanopartículas de Bi2Se3187 y nanomateriales MOF a base de Hf188,189. Se ha demostrado que estas nanopartículas radiosensibilizadoras mejoran la eficiencia de la radioterapia al mejorar los efectos fotoeléctricos y Compton, que aumentan aún más la emisión de electrones secundarios y la producción de ROS. Durante la radioterapia, los radicales del ADN necesitan reaccionar con el O2 para inducir roturas de la doble cadena del ADN. Por tanto, el ambiente hipóxico de los tejidos cancerosos debilita los efectos anticancerígenos de la radioterapia. Para sortear el microambiente hipóxico, los radiosensibilizadores suelen ir acompañados de moléculas de suministro de O2, como nanopartículas de MnO2 o perfluorocarbonos. Por ejemplo, se construyó Au@MnO2-PEG núcleo-capa para combinar átomos radiosensibilizadores de alta Z y generadores de O2. El núcleo de Au, un conocido radiosensibilizador, puede mejorar la producción de radicales de ADN. El MnO2 tiene la capacidad de descomponer el H2O2 en O2 para superar la resistencia a la radioterapia mediada por la hipoxia190. Además, se demostró que las nanopartículas huecas de Bi2Se3 recubiertas de perfluorocarbono mejoran la eficacia de la radioterapia a través de tres mecanismos: el perfluorocarbono, como portador de O2, redujo la condición hipóxica en tumores sólidos; Las nanopartículas de Bi2Se3, como radiosensibilizadores con alto átomo de Z Bi, mejoraron eficientemente el efecto fotoeléctrico de la RT; Bi2Se3 absorbió la luz NIR y produjo un efecto fototérmico para aumentar la sangre intertumoral, mejorando así la concentración de O2 en los tejidos tumorales191. El efecto abscopal, propuesto por primera vez en 1953, insinúa la evolución del sistema inmunológico bajo la radioterapia192. Estudios posteriores encontraron que la radioterapia podría regular positivamente la expresión de moléculas MHC I y TAA, induciendo así la presentación de antígenos de las CD y la activación y el tráfico de células T CD8þ193. Otros estudios demostraron que la radioterapia mejoraba la respuesta inmune a través del ICD194. La combinación de radioterapia con otras estrategias inmunoterapéuticas fortalece la respuesta inmune e induce una eficacia anticancerígena sinérgica. Por ejemplo, los nMOF basados ​​en Hf con efectos radiosensibilizantes indujeron una potente exposición a la CRT y la activación de células efectoras inmunes (incluidas las células DC, CD4+ T, CD8+ T y NK), lo que inhibió aún más el crecimiento de tumores primarios y distantes. Además, la combinación de nMOF basados ​​en Hf con aPD-L1 mejoró claramente la respuesta inmune y casi erradicó los tumores primarios y abscopales188. La radioterapia logra una penetración tisular más profunda que la fotorradiación. La provocación inmune mediada por la radioterapia está relativamente bien documentada en comparación con la fotorradiación. Sin embargo, el microambiente hipóxico del tumor es un obstáculo para que la radioterapia produzca suficientes ROS. Además, los mecanismos de resistencia a la radioterapia en las células cancerosas, como la regulación positiva de las enzimas reparadoras del ADN, reducen el resultado anticancerígeno de la radioterapia. Además, es necesario evaluar cuidadosamente el efecto anticancerígeno que aporta la respuesta inmune mejorada y el costo de los nanomateriales. Además, en la radioterapia no se pueden ignorar las limitaciones generales de los nanomateriales.

Figura 8 Nanopartículas de oro in situ generadas en B16F10 y DC para la combinación de PPT e inmunoterapia. (A) Esquema de construcción y funciones inmunológicas de AUNP@DCB16F10. (B) Imágenes TEM de AUNP@DCB16F10. (C) cambio de temperatura (DT) de AuNP, AuNP@DCL929 y AuNP@DCB16F10. (D) imágenes que presentan células vivas/muertas después del tratamiento con AuNP@DCB16F10 o/y láser. (E) volumen del tumor primario tras el tratamiento indicado. (F) peso del tumor a distancia tras el tratamiento indicado. (G) Maduración de DC siguiendo el tratamiento indicado. (H) Recuento de células T CD4þ después del tratamiento indicado. Reimpreso con el permiso de Ref. 161. Copyright ª 2019 Grupo Editorial ACS.

Figura 9 Generación de ROS en terapias fotodinámicas.

3.2.4. Otros nanomateriales funcionales

Además de mejorar la eficiencia de PTT, PDT y radioterapia, los nanomateriales también presentan otras funcionalidades, incluido el efecto quimiodinámico, la inducción de ferroptosis y los efectos de hipertermia magnética (MHT). El efecto quimiodinámico se deriva principalmente de la reacción de Fenton, que describe principalmente la reacción de Fe2þ con H2O2 para producir Fe3þ y radicales hidroxilo ($OH) con alta capacidad oxidante. Las altas concentraciones de $OH son letales para las células cancerosas. A excepción de los iones ferrosos, otros cationes, como Cu2þ, Mn2þ, V2þ y Cr4þ, son capaces de catalizar reacciones tipo Fenton195. En comparación con las nanopartículas estables de Fe3O4 que solo utilizan Fe2þ superficial para catalizar la reacción de Fenton, las nanopartículas de Fe amorfas (AFeNP), que serían ionizadas más eficientemente en un microambiente tumoral ácido y liberarían Fe2þ activo, mejoraron la inhibición del desarrollo del cáncer196. Aunque el H2O2 está presente en niveles mucho más altos en las células cancerosas en comparación con las células normales, el H2O2 endógeno parece no ser suficiente para mediar un efecto quimiodinámico letal en las células cancerosas in vitro. Para muchas terapias CDT, es necesario el suministro de H2O2 adicional para inducir la muerte de las células cancerosas y la regresión del tumor197. Por lo tanto, la CDT suele combinarse con otras terapias contra el cáncer. Por ejemplo, nuestro grupo desarrolló una heterounión de esquema Z con un núcleo de FeS2 y una cubierta de Fe2O3. Las novedosas nanohojas de pirita 2D oxidadas térmicamente (TOPY NS) pudieron matar células cancerosas mediante el consumo de glutatión, la reacción de Fenton, la PDT mediada por heterounión y la PTT. Además, los TOPY NS casi erradicaron los tumores de xenoinjerto HepG2 bajo irradiación a 650 y 808 nm. Como la CDT genera ROS como lo hace la PDT, también puede inducir ICD en las células cancerosas. Sin embargo, la interacción entre CDT y el sistema inmunológico requiere más estudios. La ferroptosis es un nuevo tipo de muerte celular programada. Bajo la acción del hierro divalente o del éster oxigenasa, cataliza la alta expresión de ácidos grasos insaturados en la membrana celular para provocar la peroxidación lipídica, induciendo así la muerte celular. La producción de ROS en la ferroptosis y la naturaleza no apoptótica de la ferroptosis implican su capacidad para modular el sistema inmunológico. Se demostró que el ferroptocida, un producto natural recientemente identificado, induce ferroptosis mediante conjugación covalente con tiorredoxina, un componente crítico del sistema antioxidante. La ferroptosis indujo un retraso tumoral del 40 % en ratones BALB/c portadores de 4T1-, pero tuvo una inhibición rara en ratones desnudos portadores de 4T1-, lo que sugirió la participación de las células T y B en la ferroptosis meditada en la inhibición tumoral in vivo198 . Los nanomateriales que inducen efectos quimiodinámicos podrían iniciar el proceso de ferroptosis porque la reacción de Fenton puede iniciar la peroxidación de los liposomas199. Sin embargo, varios nanomateriales que no contienen hierro divalente muestran potencial para inducir ferroptosis. Se demostró que las nanopartículas de sílice ultrapequeñas pegiladas (aproximadamente 6 nm) inducen ferroptosis en células cancerosas privadas de nutrientes. La muerte celular inducida por nanopartículas de sílice se inhibió mediante el tratamiento de eliminadores de lípidos ROS (liproxstatina-1) o la repleción de glutatión mediante la adición de glutatión o N-acetilcisteína (NAC). Además, la inyección intravenosa de partículas de sílice (12 nmol por dosis) inhibió significativamente el crecimiento de tumores de xenoinjerto 786-O y HT-1080 en ratones desnudos. Y las dosis intraperitoneales de liproxstatina-1 redujeron significativamente la inhibición tumoral inducida por partículas200. Recientemente, se ha demostrado que las nanoburbujas de silicato de manganeso (AMSN) ricas en arginina inducen ferroptosis mediante el agotamiento altamente eficiente de glutatión (GSH), induciendo así la inactivación de las peroxidasas 4 dependientes de glutatión (GPX4). El manganeso en las AMSN medió el agotamiento de GSH, y la modificación de la arginina proporciona la capacidad de atacar tumores. Las AMSN indujeron la inhibición tumoral mediante el mecanismo de ferroptosis in vitro e in vivo201. Recientemente, se construyó una vesícula híbrida de núcleo-cubierta (HCSV) utilizando ácido ascórbico (AA) como núcleo y PLGA como una cubierta decorada con nanocubos de óxido de hierro (IONC). Los HCSV indujeron la exposición a la calreticulina a través de la reacción de Fenton y la muerte celular similar a la ferroptosis después del tratamiento con campo magnético. Además, la inyección intratumoral de HCSV impulsó una proliferación significativa de esplenocitos, la activación de DC en LN inguinales y la activación de células T en tumores y LN202. MHT depende principalmente de materiales superparamagnéticos, que pueden lograr objetivos magnéticos y transformar energía electromagnética en térmica bajo un campo magnético alterno. En comparación con PDT y PTT, MHT tiene una capacidad de penetración más profunda y se asocia con una menor toxicidad para el tejido circundante203. Las nanopartículas de Fe3O4 son los nanomateriales superparamagnéticos más ampliamente aplicados, que pueden calentar tumores por encima de 43 C y desencadenar la activación y proliferación de células T CD4+ y CD8+. La inhibición de tumores distales y secundarios por nanopartículas de Fe3O4 sugiere la participación del sistema inmunológico. Se descubrió que la utilización de nanopartículas de Fe (FeNP) como agentes MHT, la administración local de PLGA-R837 y la administración sistémica de aCTLA-4 previenen eficazmente la metástasis del cáncer205. En conclusión, los nanomateriales funcionales que inducen efectos fototérmicos, fotodinámicos, radiosensibilizantes, quimiodinámicos, ferroptóticos y de hipertermia magnética, muestran un gran potencial para inducir el proceso ICD de las células cancerosas en el que las células cancerosas moribundas podrían liberar antígenos tumorales y presentar señales inmunoestimuladoras para activar las APC. . Los posibles nanoinductores de ICD se resumen en la Tabla 4. Para muchos nanomateriales funcionales, queda por estudiar si inducen ICD de células cancerosas y si la potencia del ICD es suficiente para reiniciar el ciclo de inmunidad al cáncer. Además, un pequeño número de informes sobre nanomateriales funcionales que inducen ICD son difíciles de explicar y todos los nanomateriales funcionales del mismo tipo pueden inducir ICD. Sin embargo, la falta de caracterización e investigación estandarizadas sobre el proceso ICD mediado por nanomateriales impide la optimización racional de los nanoinductores ICD.

Tabla 4 Posibles nanoinductores del DAI

3.3. Adyuvantes inmunomoduladores

Los adyuvantes son componentes esenciales de las vacunas modernas, que fortalecen y/o moldean la respuesta inmune contra patógenos o enfermedades malignas. En el campo de las vacunas contra el cáncer, es fundamental desencadenar una inmunidad celular potente contra los antígenos tumorales. Los nanomateriales con diversos tamaños, formas y modificaciones de superficie pueden funcionar como adyuvantes a través de los siguientes mecanismos206: administración y liberación constante de antígenos, dirigida a las APC de forma pasiva o activa, administración citosólica de antígenos para mejorar la presentación cruzada de las APC, y Modular la respuesta inmune. El uso de nanomateriales como plataformas de entrega para transportar antígenos tumorales a los órganos inmunes y al citoplasma de las CD se describe en la Sección 3.1.3. Aquí, discutiremos los efectos inmunomoduladores de los nanomateriales y su aplicación en la inmunoterapia del cáncer. Los efectos inmunomoduladores de los nanomateriales incluyen principalmente la activación del inflamasoma, la activación del sistema del complemento y el reclutamiento de células inmunes207. Se ha demostrado que los adyuvantes de alumbre, que se utilizan ampliamente en la clínica, inducen la activación del inflamasoma NLPR3. Tras la exposición a un peligro, como patógenos, DAMP o PAMP, NLPR3 y otras proteínas relacionadas interactuarán para formar complejos de alto peso molecular que inducen la autoescisión de la caspasa-1. Esto regula aún más la secreción de IL-b e IL-18208. Además del alumbre, se ha demostrado que numerosos nanomateriales inducen la activación del inflamasoma NLRP3, incluidas las nanopartículas de negro de carbón209, SiO2 210,211 y nanopartículas de TiO2212. Los inflamasomas se activan en respuesta a la señal de peligro proporcionada por las nanopartículas, como la desestabilización lisosomal y la producción de ROS. Las proteínas del complemento existen en el suero y el líquido tisular de humanos y vertebrados. Los complementos pueden ser activados por complejos antígeno-anticuerpo o microorganismos, lo que lleva a la lisis o fagocitosis de microorganismos patógenos. Estudios recientes han demostrado que la opsonina, un tipo de complemento, podría adsorberse en nanopartículas para mediar el reconocimiento y la endocitosis de partículas por parte de las células fagocíticas. Después de la ingestión por los fagocitos, los nanomateriales pueden inducir a los fagocitos a sintetizar y secretar citocinas y quimiocinas proinflamatorias para reclutar células inmunes, como macrófagos, CD y células T. Por ejemplo, en 2010, Yang et al.213 informaron sobre nanopartículas [Gd@C82(OH)22]n, que inducían la producción de citocinas (incluida la IL-12p70), la expresión de moléculas coestimuladoras y la expresión de moléculas MHC. en los países en desarrollo. Además, los ratones inmunizados con OVA y [Gd@C82(OH)22]n presentaron una sólida respuesta inmune Th1. En 2017, Luo et al.214 construyeron nuevas nanopartículas poliméricas PC7A, que eran ultrasensibles al pH y tenían diámetros de 20 a 50 nm para apuntar a los ganglios linfáticos. El uso de PC7A como portador sin otros agentes inmunoestimulantes para administrar antígenos tumorales a los ganglios linfáticos inhibió potentemente el crecimiento de melanoma y cáncer de colon. Se demostró que estas nanopartículas de PC7A regulan la respuesta inmune, incluida la promoción de la maduración de las CD a través de la vía STING. La función inmunorreguladora de los nanomateriales suele ignorarse en la aplicación de nanomateriales para la administración de fármacos. Recientemente se ha llegado al consenso de que muchos nanomateriales afectan al sistema inmunológico. La influencia de los nanomateriales sobre la respuesta inmune es diversa. Aunque introdujimos principalmente el efecto inmunoestimulador de los nanomateriales, se informaron otros nanomateriales que provocaron inflamación o inmunosupresión. Es necesario acumular una gran cantidad de evaluaciones inmunitarias de los nanomateriales. La relación entre la estructura de los nanomateriales y la función inmunorreguladora aún está por descubrirse.

Figura 10 Terapia combinatoria TFD activada por NIR con bloqueo de puntos de control inmunológico. (A) Esquema que muestra la función anticancerígena de UCNP-Ce6-R837. (B) volumen tumoral de tumores CT26 primarios y distantes después del tratamiento indicado; el nivel de células CD8+ CTL (C), células Treg (D) y la relación CD8+ CTL/Treg (E) en tumores distantes, y los niveles de citoquinas IFN-g en sueros (F) de ratones después del tratamiento indicado. Reimpreso con el permiso de la referencia. 215. Copyright ª 2017 Grupo Editorial ACS.

3.4. Inmunoterapia combinatoria contra el cáncer habilitada por nanomateriales

Las inmunoterapias combinadas que actúan simultáneamente sobre los diferentes componentes detallados anteriormente, o sobre diferentes pasos del ciclo de inmunidad contra el cáncer, tienen una mayor posibilidad de desencadenar una inmunidad celular sólida específica de antígeno. Los nanomateriales, que actúan como portadores, inductores de ICD y agentes inmunomoduladores, tienen el potencial de integrar diferentes funciones anticancerígenas en una única plataforma y lograr resultados anticancerígenos relativamente eficientes. Inicialmente, se utilizaron nanomateriales para administrar conjuntamente antígenos tumorales y agentes inmunoestimulantes para el desarrollo de potentes vacunas anticancerígenas en combinación con inmunoterapias. Por ejemplo, Xu et al.127 en 2013 construyeron nanopartículas de lípido-fosfato cálcico (LCP) modificadas con manosa para apuntar a las CD, que se cargaron conjuntamente con el péptido de la proteína 2 relacionada con la tirosinasa (Trp 2) como antígenos de melanoma y CPG ODN como un adyuvante. Más recientemente, se han utilizado nanomateriales equipados con inductores de ICD y agentes inmunoestimulantes en combinación con terapias ICB. Por ejemplo, en 2017, Chen et al.145 prepararon un nanosistema compuesto por PLGA cargado con ICG y R837. ICG generó un fuerte efecto fototérmico, que medió en la liberación de antígenos tumorales. R837, un agonista robusto de TLR-7, activa potentemente las CD. Se demostró que la utilización de PLGA para administrar conjuntamente ICG y R837 induce el efecto más fuerte sobre la maduración de DC y la producción de TNF-a bajo irradiación de 808 nm. Después del tratamiento combinado con aCTLA-4, PLGA-ICG-R837 con irradiación láser casi erradicó los tumores de xenoinjerto distantes 4T1 y CT26 e inhibió eficientemente la metástasis y la recurrencia de los tumores. La inhibición del crecimiento, la metástasis y la recurrencia del cáncer se vio potenciada por la activación y proliferación de células T CD4+ y CD8+, y una reducción de las células Treg. Posteriormente, Xu et al.215 construyeron un nanosistema multifuncional que combina nanopartículas de conversión ascendente (UCNP), Ce6, R837 y aCTLA-4. Las UCNP se modificaron con polímeros anfifílicos para cargar Ce6 y R837. Las UCNP pudieron absorber luz a 980 nm y emitir luz a 550 nm para activar Ce6 y producir ROS. Se demostró que UCNP-Ce6-R837 induce potentemente la maduración de DC y la secreción de citoquinas proinflamatorias bajo irradiación de 908 nm. Además, UCNP-Ce6-R837 combinado con la administración sistémica de aCTLA-4 inhibió firmemente el crecimiento de tumores primarios, distantes y metastásicos (Fig. 10).

Figura 11 Vacuna in situ obtenida mediante RT + BNP combinados. Reimpreso con el permiso de Ref. 217. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Figura 12 El esquema de la terapia combinatoria contra el cáncer mediada por OSPS. Reimpreso con el permiso de Ref. 218. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

Figura 13 Respuesta inmune anticancerígena inducida por OSPS. (A) Inhibición tumoral mediada por OSPS y metástasis pulmonar. (B) Curvas de crecimiento de tumores primarios en ratones portadores de tumores 4T1. (C) Curvas de crecimiento de tumores distantes en ratones portadores de tumores 4T1. (D) Tinción H&E de metástasis pulmonar en ratones con tumor 4T1. (E) Número de nódulos metastásicos en ratones con tumores 4T1 (F) La relación Kyn/Trp en tumores primarios en ratones con tumores 4T1. (G) Población de células T CD3þCD8þ en tumores distantes. (H) Células T productoras de IFN-g en tumores distantes. (I) Células Treg en tumores distantes. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0,001, n Z 5. CSPN, nanopartículas sin NLG919. Reimpreso con el permiso de la referencia. 218. Copyright ª 2019 John Wiley and Sons Group.

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4. Conclusiones

La interacción del cáncer con el sistema inmunológico es complicada. La formación de tumores generalmente requiere un examen inmunológico a largo plazo y un microambiente inmunotolerante. Por lo tanto, es posible que el sistema inmunológico de un individuo no sea suficiente por sí solo para eliminar las células cancerosas. El uso de agentes externos que reinician el ciclo de inmunidad contra el cáncer en uno o varios pasos es la base de la inmunoterapia contra el cáncer. Restaurar el ciclo de inmunidad contra el cáncer incluye los siguientes pasos clave: hacer que los antígenos tumorales estén disponibles para las APC, inducir la maduración de las APC, promover la presentación cruzada de las APC y mejorar el microambiente inmunosupresor. Apuntar a múltiples puntos clave simultáneamente es un medio eficaz para superar los mecanismos de compensación y promover una potente inmunidad anticancerígena. Los nanomateriales se utilizan ampliamente en los campos del diagnóstico y la administración de fármacos debido a su tamaño, forma y propiedades superficiales controlables. El desarrollo y la investigación en profundidad sobre nanomateriales muestran que los nanomateriales no sólo pueden usarse para la administración de fármacos, sino que también tienen propiedades versátiles, como su efecto fototérmico, efecto fotodinámico, capacidad para mejorar la radioterapia, efecto de hipertermia magnética y efecto inmunomodulador. Estas propiedades permiten que los nanomateriales se utilicen como una plataforma integral para integrar diversos medicamentos o estrategias centradas en diferentes pasos del ciclo de la inmunidad contra el cáncer, lo que promueve resultados anticancerígenos adicionales o incluso sinérgicos. Como excelente plataforma de administración de fármacos, los nanomateriales tienen la capacidad de cargar y liberar de manera sostenible múltiples inmunomoduladores simultáneamente a tejidos cancerosos o ganglios linfáticos para activar potentemente los diferentes procesos del ciclo de inmunidad del cáncer, como el suministro de antígenos tumorales, la activación de APC y la inhibición. de punto de control inmunológico o célula inmune reguladora inmunosupresora. Como nanomateriales funcionales, los nanomateriales pueden desencadenar el proceso ICD de las células cancerosas, induciendo así la captación de antígenos tumorales inmunogénicos por parte de las APC y la activación de las APC. En cuanto a los inmunomoduladores, los nanomateriales podrían funcionar como adyuvantes e inducir directamente la activación del inflamasoma y la producción de citoquinas estimulantes para la activación del sistema inmunológico y facilitar la inmunosupresión. Las tres caras de los nanomateriales los convierten en un excelente candidato para regular manualmente el ciclo de inmunidad al cáncer. Además, los nanomateriales pueden desempeñar múltiples funciones al mismo tiempo; por ejemplo, los nanomateriales funcionales pueden proporcionar pequeños inmunomoduladores moleculares.