Anti-envejecimiento sinérgico a través de la reprogramación específica de células senescentes

Por favor contactaroscar.xiao@wecistanche.compara más información

Resumen:En esta revisión, buscamos una estrategia novedosa para establecer un microambiente rejuvenecedor a través de la reprogramación específica de las células senescentes. Sugerimos que la reprogramación parcial puede producir un fenotipo secretor que facilite el rejuvenecimiento celular. Esta estrategia es deseable para la reprogramación parcial específica bajo control para evitar el riesgo de tumores y fallas orgánicas debido a la pérdida de identidad celular. También alivia el estado inflamatorio crónico asociado con el envejecimiento y la senescencia secundaria en las células adyacentes al mejorar el fenotipo secretor asociado a la senescencia. Este manuscrito también espera explorar si intervenir en la senescencia celular puede mejorar el envejecimiento y promover la reparación de daños, en general, para aumentar la vida saludable de las personas y reducir la fragilidad. Los protocolos traslacionales clínicos factibles y seguros son fundamentales en el rejuvenecimiento mediante avances de reprogramación controlada. Esta revisión analiza las limitaciones y controversias de la aplicación de estos avances (mientras organiza el manuscrito de acuerdo con posibles esquemas de traducción clínica) para explorar direcciones e hipótesis que tienen valor de traducción para investigaciones posteriores.

Palabras clave:envejecimiento; senectud; senolíticos/senostáticos;p16/nk4a;p19Arf; p21Wafl/Cip1;SASP

1. Introducción

El envejecimiento se puede definir como una disminución dependiente del tiempo en la funcionalidad del cuerpo. A nivel celular, su esencia puede verse como una pérdida gradual de la función celular normal acompañada de una serie de fenotipos de envejecimiento [1,2]]. Los factores de estrés, como la disfunción de los telómeros, el daño en el ADN, la activación de oncogenes y la disfunción de los orgánulos, aceleran la progresión de la senescencia a nivel celular, se propagan a través del microambiente celular y aceleran la disfunción de los órganos en todos los tejidos, lo que culmina en la pérdida de todas las funciones vitales del cuerpo. (Falla de organo).

Por favor haga clic aquí para saber más

Curiosamente, existe un autoequilibrio de reparación después de una lesión y renovación después del envejecimiento en el propio organismo.tamaño del pene cistancheEstos mecanismos de equilibrio incluyen la conversión de células madre en reposo en células progenitoras en varios tejidos dentro de la homeostasis dinámica. Mecanismos alternativos o antidisfuncionales actúan a nivel de organelos de disfunción (p. ej., rutas metabólicas mitocondriales glucolíticas y de glutamina alternativas, activación de la reparación nuclear a través del daño nuclear) [3-5]. A nivel tisular, el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) tiene cierto potencial antienvejecimiento además de ser un factor promotor de la senescencia (p. ej., la interleucina-6(IL-6) puede mejorar la reparación tisular al promover la reprogramación [6,7]; la interleucina -1 (IL-1) puede promover la eliminación de células senescentes por células NK inmunopurificadas [8-10]). Es importante señalar que no hay pruebas de que se pueda lograr el antienvejecimiento explotando los aspectos beneficiosos del propio envejecimiento. Esta revisión tiene como objetivo mostrar que las intervenciones de reprogramación en células senescentes tienen el potencial de retener estos valiosos componentes en comparación con la eliminación de células senescentes. También existe la posibilidad de que la reprogramación pueda automodificarse por el resultado anterior, en el que la senescencia promueve la reprogramación: el mismo nivel de expresión de los factores de reprogramación puede ser más eficaz en el entorno senescente. Por el contrario, la eficiencia de la reprogramación se reduce cuando el entorno senescente se mitiga o se invierte, evitando así el daño causado por la sobreinducción.

Para explorar el potencial antienvejecimiento de este equilibrio, esta revisión discutirá la posibilidad y viabilidad de atenuar la senescencia a través de interacciones intercelulares de la siguiente manera:

Proponer anti-envejecimiento sinérgico para aclarar la idea de anti-a combinado.]

envejecimiento con múltiples factores rejuvenecedores y servir a la próxima investigación sobre nuevas vías clave que se pueden aplicar en combinación con vías antienvejecimiento conocidas. b.

Se propone la hipótesis de un fenotipo secretor juvenil para generalizar los factores antienvejecimiento (en particular, NAD plus, en amp, GSTM2, etc. están involucrados en el antienvejecimiento de todo el cuerpo al regular el equilibrio circulante de NAD plus /NADH) que se encuentran en el secretoma de sangre joven y células jóvenes y para servir para futuras traducciones clínicas y co-aplicaciones.

Proponer la hipótesis de que la reprogramación controlada (definida como la inducción C.

de la expresión de los factores de Yamanaka para revertir el fenotipo de envejecimiento de las células pero sin la formación de células madre pluripotentes inducida por iPSC) puede actuar sinérgicamente contra el envejecimiento mediante un fenotipo secretor juvenil.

2. Las características del envejecimiento y su potencial de traducción

2.1. "Efecto asíncrono" en el envejecimiento

A medida que envejecemos, el envejecimiento de los diferentes órganos y tejidos no está sincronizado, y las células parenquimatosas que realizan las funciones biológicas de los órganos/tejidos se encuentran en diferentes etapas de senescencia [1].

Se ha demostrado en ratones que las células plasmáticas y los anticuerpos que secretan se infiltran en varios órganos, apareciendo en el riñón, corazón, hígado, músculo, grasa, pulmón y timo [2]. Esto implica que el envejecimiento en un órgano puede desencadenar o acelerar la inflamación crónica relacionada con el envejecimiento y la disfunción en todo el cuerpo a través de la circulación sistémica. Además, cuando los ratones alcanzan la mediana edad, las células inmunitarias (células T y B [2], macrófagos M1 [11,12]) se activan ampliamente en el tejido adiposo [2]. Estos estudios sugieren que el envejecimiento y la inmunidad están íntimamente relacionados, y que el envejecimiento es un proceso "asincrónico". Por otro lado, el tejido adiposo es una de las primeras áreas del cuerpo en mostrar fenotipos relacionados con la senescencia (infiltración de células inflamatorias y aparición de fenotipos secretores relacionados con la senescencia)[1,2].

De hecho, la eliminación de células senescentes puede reducir los efectos adversos de las fracciones presenescentes (p. ej., ablación de células senescentes-senolíticos)[13]. Como la senescencia celular no está sincronizada, los microambientes de senescencia que se originan a partir de células pre-senescentes pueden causar un círculo vicioso (la senescencia de un órgano que promueve el declive en todo el cuerpo) a nivel tisular [1,2]. Los "viejos factores" que promueven el envejecimiento pueden ser diluidos o suprimidos por otro "factor rejuvenecedor (que existe en la sangre joven y también es secretado por un subgrupo heterogéneo de células envejecidas)", actuando así como un agente rejuvenecedor [14,15].polvo de cistancheA través del trasplante de adipocitos pre-senescentes, se encontró que la senescencia de un pequeño número de células precursoras adiposas era suficiente para inducir la senescencia de órganos en ratones juveniles. La eliminación de células senescentes trasplantadas de ratones jóvenes y células senescentes naturales de ratones senescentes naturales mediante análisis orales intermitentes mejoró el envejecimiento (mejoró la función de los órganos, la supervivencia aumentó en un 36 % y el riesgo de muerte se redujo en un 65 %)[13].

La heterogeneidad del envejecimiento se refleja por un lado en el hecho de que la inflamación crónica difiere en los diferentes tejidos, específicamente en el hecho de que la SASP tiene niveles diferentes en los diferentes tejidos [2]. Por otro lado, se refleja en las diferentes secuencias de aparición de células senescentes y las diferentes tasas de acumulación [1].

Cistanche puede antienvejecimiento

Por ejemplo, en el riñón, donde las células senescentes aumentan significativamente con la edad, los ratones knockout para superóxido dismutasa (Sod1) de Cu/Zn dan como resultado altos niveles de senescencia celular oxidativa [16]. Los fenotipos secretores relacionados con la senescencia (particularmente IL-6 e IL-1) también aumentan significativamente [16]. Los niveles más altos de citocinas circulantes sugieren que el fenotipo de senescencia acelerada puede deberse a una mayor inflamación causada por la acumulación acelerada de células senescentes [17]. La acumulación de células senescentes, a su vez, provocó un aumento de la inflamación crónica [16].

Sorprendentemente, la asincronía de la senescencia persiste incluso en las mismas células envejecidas (fibroblastos en ratones envejecidos) [14]. Diferentes subpoblaciones con diferentes fenotipos secretores influyen en la tasa de curación de heridas in vivo al afectar la eficiencia de reprogramación [14].

En conjunto, es factible intervenir en tejidos presenescentes para obtener un beneficio general aprovechando la asincronía del envejecimiento [18]. También se sabe que el microambiente tiene una influencia clave en el estado de envejecimiento celular (las células expuestas al secretoma de las células senescentes envejecerán más rápido)|13]. Más bien, mejorar el microambiente celular (aumentando el fenotipo secretor de las células jóvenes) para combatir el envejecimiento es una dirección prometedora [19]. En particular, el tejido adiposo es uno de los primeros en verse afectado por el envejecimiento (también tiene una influencia clave en el estado inflamatorio asociado con el envejecimiento)[1,2].

2.2.“Efecto Sinérgico” en Antiedad

Está demostrado que la hemoterapia involucra varios factores antienvejecimiento diferentes (GDF11 [20], GPLD1 [21], clusterina [22], Klotho [23], etc.). Por un lado, genera controversia [19, pero por otro lado, también sugiere que se pueden lograr mayores beneficios al sincronizar múltiples factores para combatir el envejecimiento. El antienvejecimiento sinérgico es un fenómeno en el que la modulación combinada de múltiples factores antienvejecimiento produce un efecto mayor que la suma de los efectos de modular cualquiera de ellos individualmente. Por lo tanto, los estudios de patrones de envejecimiento son instructivos cuando se descubren vías críticas de antienvejecimiento con potencial sinérgico (p. ej., en eucariotas simples).

Algunas células de levadura muestran cambios significativos en la estabilidad nuclear durante el envejecimiento celular y exhiben senescencia ribosómica, mientras que otras desarrollan disfunción mitocondrial. En la levadura con un patrón de senescencia ribosomal, la sobreexpresión de Sir2 (una lisina desacetilasa que contribuye al silenciamiento del ADN ribosomal) prolongaría la vida media de la levadura [24,25].extracto de salsa cistancheLa sobreexpresión de Sir2 y Hap4 prolonga la vida al producir efectos sinérgicos en lugar de aditivos [26]. Se observa un efecto sinérgico similar cuando el mutante de longevidad fob1A mejora la estabilidad del ADNr combinado con la sobreexpresión de Hap4 [25]. Este modelo también explica la sinergia antienvejecimiento entre la restricción calórica, la promoción de la proteína activadora del hemo (HAP) y Sir2 [26]. Estos dos factores de vida útil aparentemente independientes pueden entenderse como dos nodos y objetivos antienvejecimiento clave con efectos antienvejecimiento sinérgicos. Ambos podrían considerarse nodos antienvejecimiento críticos que deben regularse simultáneamente.

En otro estudio que utilizó Caenorhabditis elegans (C.elegans) como modelo, se identificó un gen regulador esencial llamado CYC-2.1 (un ortólogo del citocromo C del nematodo), un citocromo fuertemente asociado con el envejecimiento mitocondrial. La reducción de la expresión de CYC-2.1 activó la "respuesta de proteína desplegada" en las mitocondrias, promoviendo su división y, por lo tanto, extendiendo significativamente la vida útil de los nematodos [27]. Los riesgos-1(la mutación ribosomal S6Kortholog de C.elegans) aumentaron la esperanza de vida promedio en un 20 %, la mutación daf-2(un ortólogo del receptor del factor de crecimiento de insulina 1 del nematodo) aumentó la esperanza de vida promedio en un 169 %, y la doble mutación daf-2 y risk-1 aumentó la esperanza de vida promedio en un 454 por ciento con respecto al tipo salvaje; por lo tanto, el aumento de la longevidad de los mutantes dobles daf-2 y risk-1 no es simplemente aditivo, sino que tiene un efecto sinérgico sobre la longevidad [28]. Por otro lado, TOR (objetivo de la rapamicina) regula los niveles de traducción del ARNm a través de la quinasa ribosomal S6 (S6K)[29]; por lo tanto, demuestra un efecto sinérgico anti-envejecimiento mitocondrial significativo del IIS (señalización de insulina/similar a la insulina) y TOR [27]. Este estudio también sugiere que la regulación sinérgica de los genes de las proteínas ribosómicas y la función mitocondrial podría aumentar en mayor medida los efectos sinérgicos de los factores antienvejecimiento clave. También implica que la regulación de la función mitocondrial podría lograrse a través de la reprogramación metabólica inducida por la regulación intercelular remota y podría provocar una respuesta más amplia de varias células y órganos inmunometabólicos a través de un fenotipo secretor antienvejecimiento.

La respuesta al daño en el ADN (DDR) inducida por especies reactivas de oxígeno (ROS) activa mTORC1 a través de la fosforilación directa de la proteína quinasa B (PKB/Akt) por ATM y la Akt activada fosforila directamente el complejo TSC1/TSC2, activando así mTORC1.

La activación de mTORCl promueve la DDR dependiente de ROS y, a través del coactivador transcripcional de la biogénesis mitocondrial activado por el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas-1beta (PGC-1), promueve fenotipos de envejecimiento (p. ej., ASAP) , lo que en última instancia da como resultado la activación de DDR mediada por ROS (regulación positiva de la proteína DR yH2A.X) y la detención del ciclo celular (con expresión reducida de p21Maf1/Cipl y p16INK4a)[4]. Este círculo vicioso aparente, si no se rompe, da como resultado una senescencia creciente. Por lo tanto, las mejoras en la función mitocondrial y el estado redox alterado son factores clave para romper este callejón sin salida.

La senescencia asociada a la disfunción mitocondrial (MiDAS) conduce a una reducción en la relación NAD*/NADH, lo que conduce a la activación de AMPK y p53, lo que conduce a la detención del crecimiento de las células senescentes (causada por la activación de p53, con piruvato que previene la detención del crecimiento de MiDAS pero restaurando la actividad de NF-kB) y la activación de p53 mediada por AMPK que reduce la secreción de IL-1 [3]. Esto implica que existen patrones múltiples e intrincados de ASAP, de modo que las estrategias de reprogramación dependientes de la eficiencia de aumento de IL-6 pueden romper el círculo vicioso DR dependiente de disfunción mitocondrial (MiD)-ROS al modular la relación NAD más / NADH (posiblemente en paralelo con la respuesta al piruvato) mientras responde a la promoción del microambiente de senescencia. Implica que la aparición y persistencia de microambientes de rejuvenecimiento en la sangre [30] (p. ej., microambiente de rejuvenecimiento endocrino), así como microambientes de rejuvenecimiento inmunitario, son cruciales debido a su naturaleza sistémica (que afecta a casi todas las células) y la amplitud de sus efectos. (participando en casi todas las vías relacionadas con el rejuvenecimiento).

La exposición a corto plazo a Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc (OSKM) (también llamados "factores de Yamanaka") revierte el fenotipo de envejecimiento de las células [31], lo que demuestra que la senescencia es reversible [32]. Esto significa que el rejuvenecimiento de las células senescentes es una nueva estrategia para interrumpir el círculo vicioso del envejecimiento mediante la creación de una homeostasis dinámica de rejuvenecimiento en múltiples vías juntas. Sin embargo, es importante tener en cuenta que la terminación prematura de la reprogramación puede provocar fallas en el rejuvenecimiento de las MSC[3]. Por lo tanto, la reprogramación parcial (definida como la inducción de la expresión de factores de Yamanaka para revertir el fenotipo de envejecimiento de las células pero sin la formación de células madre pluripotentes inducidas por iPSC) es una posible intervención antienvejecimiento [31] (Figura 1).

3. Estrategias para revertir la senectud y los posibles mecanismos subyacentes

3.1. Terapias basadas en la reprogramación para revertir la senectud

La reprogramación parcial simultáneamente alarga los telómeros, inhibe p53 y restaura la función mitocondrial [31]. Curiosamente, la sobreexpresión de la transcriptasa inversa de la telomerasa en ratones transgénicos (ratones Sp53/Sp16/SArf/Tg Tert) mostró una resistencia tumoral mejorada y se descubrió que previene la degeneración relacionada con el envejecimiento (principalmente atrofia) y los procesos inflamatorios, niveles sanguíneos más altos de IGF1 y una reducción de focos de y-H2AX. El aumento de la tolerancia a la glucosa y la coordinación neuromuscular provocan una vida media más larga [40].tallo de cistancheLa vía de los telómeros-p53-PGC y su red de genes aguas abajo que regulan el estado funcional de múltiples órganos y el envejecimiento: niveles elevados de p53(Trp53) conducen a la inhibición del receptor activado por el proliferador de peroxisomas-gamma coactivador-l alfa (PGC -1o) La eliminación de la línea germinal de p53 restaura completamente la expresión de la red PGC; La expresión de PGC-1a restaura la respiración mitocondrial, la función cardíaca y la glucosa alostérica [41]. Además, la reducción del coactivador gamma activado por el proliferador de peroxisomas -1beta (PGC-1b) atenúa los fenotipos relacionados con la senescencia celular [4]. Esto implica que la expresión cíclica a corto plazo de OSKM puede rejuvenecer el epigenoma de las células senescentes in vivo, reducir p16lnk4a y SASP, y afectar varias vías reguladoras relacionadas con la senescencia (como la disfunción de las mitocondrias, el daño del ADN, el plegamiento de proteínas alterado, el acortamiento de los telómeros y la inflamación). [31]), ejerciendo así un efecto antienvejecimiento sinérgico.

Figura 1. Importantes avances en rejuvenecimiento mediante reprogramación parcial. Manukyan et al: Nueve días de expresión de OSKML restauraron el nivel de proteína 1 de heterocromatina (HP1) en fibroblastos humanos senescentes [32]. Ocampo et al.: La expresión de OSKM a corto plazo alivió los fenotipos de envejecimiento y aumentó la vida útil de los ratones con progeria (ratones LAKI4F)[31].Oliva et al.: La reprogramación parcial (OSKM) indujo el rejuvenecimiento estable de los fibroblastos humanos adultos antes de que se formaran las iPSC [ 34]. Horvath et al: Steve Horvath desarrolló un "reloj epigenético" basado en la metilación del ADN para estimar el alcance de la edad (el reloj de Horvath) [35]. Sarkar et al .: La expresión de OSKMNL a corto plazo restauró la edad epigenética (reloj de Horvath) de fibroblastos humanos envejecidos y células endoteliales mediante transfección de ARNm [36]. Lu Y et al .: el tratamiento con OSK restableció la edad epigenética (reloj de Horvath) y restauró la visión de los ratones a través del vector del virus adenoasociado (AAV) [37]. Gill et al: La reprogramación transitoria (OSKM) rejuveneció las células humanas maduras [38]. Alle et al: el tratamiento con OSKM aumentó la vida útil y mejoró los fenotipos prematuros en los ratones con progeria [39].

Debido al carácter "asincrónico" del envejecimiento, la reprogramación de las células senescentes afecta preferentemente a los tejidos que primero se ven afectados por el envejecimiento (p. ej., tejido adiposo, sistema inmunitario y fibroblastos [1,2]). Por lo tanto, comenzamos nuestra discusión con el tejido adiposo (Figura 2). El envejecimiento suele ir acompañado de una disminución de los adipocitos subcutáneos marcada por el agotamiento de las células precursoras adiposas [42], lo que a su vez provoca un cambio en la distribución del tejido graso, es decir, más grasa blanca visceral y menos grasa parda [43,44] así como como depósitos de grasa ectópica [45].beneficios y efectos secundarios de la cistanche tubulosaEsta transformación conduce a un círculo vicioso de producción de un microambiente de envejecimiento a través de un desequilibrio en el estado inflamatorio y el estado metabólico celular asociado con el envejecimiento y, en consecuencia, la interrupción de la homeostasis celular (proteostasis) [46].

La senescencia de las células precursoras adiposas (causada por la reducción de la sirtuina 1) conduce a la acumulación de adipocitos senescentes [43], que secretan factores proinflamatorios que constituyen la primera parte del microambiente senescente y causan la infiltración inflamatoria crónica del tejido adiposo [47]. A medida que el envejecimiento redistribuye la grasa (la grasa visceral aumenta), el tejido adiposo senescente transporta el estado inflamatorio crónico asociado con la senescencia (Mcp-1 y l-6) por todo el cuerpo y se acumula gradualmente.

El aumento del tejido adiposo blanco provoca una disminución de los niveles de glutamina en el tejido adiposo, lo que lleva a un aumento de la glucólisis de los macrófagos en el tejido adiposo, un aumento de la transcripción proinflamatoria y la secreción de grandes cantidades de SASP en la microcirculación periférica, generando una segunda parte del microambiente senescente. 48].

Los macrófagos M1 en el tejido adiposo blanco senescente consumen grandes cantidades de NAD plus [11,12], y los adipocitos secretan menos en amp debido a la senescencia [49,50], lo que resulta en un desequilibrio sistémico de la relación NAD plus/NADH (menor), que acelera La senescencia relacionada con la disfunción mitocondrial en las células de todo el cuerpo [3], lo que resulta en un desequilibrio en el estado metabólico energético (aumento de la glucólisis) y crea la tercera parte del microambiente senescente.

Los trastornos metabólicos mitocondriales causan vías glucolíticas mejoradas y trastornos redox celulares, lo que resulta en trastornos redox sistémicos [3,4]. Los fibroblastos sistémicos bajo la influencia de las tres primeras partes de la senescencia y su propia senescencia, disminuyen la secreción de GST, exacerbando la peroxidación sistémica y creando la cuarta parte del microambiente de la senescencia [51].

El trastorno redox afecta fuertemente la estabilidad genómica [5], generando muchas proteínas mal configuradas, que forman agregados que son expulsados ​​de las células y los adipocitos, que también descargan mitocondrias envejecidas, formando la quinta parte del microambiente senescente [52-54].

vías por sobreexpresión de Sirt1 [43,55]) por sobreexpresión de OSKM inducida por doxiciclina. La reversión de la senescencia mediante la reprogramación puede mejorar ampliamente los indicadores de senescencia (disminución de p16,p21, galactosidasa asociada a la senescencia, etc.) y puede, al mismo tiempo, mejorar los fenotipos secretores asociados a la senescencia (disminución de Mcp-1 y Il-6, MMP13) e incluso mejorar el estado de metilación de las histonas (disminución de H3K9me3, H4K20me3)[31]. Con el rejuvenecimiento del tejido adiposo (alargamiento de los telómeros, remodelación del rejuvenecimiento fenotípico y promoción de la reparación del daño genético), se invierte la regulación positiva de la glutaminasa 1 del adipocito [56] y, por lo tanto, el tejido se rescata del estado de agotamiento de la glutamina causado por el envejecimiento. El aumento de los niveles de glutamina mejorará el estado inflamatorio crónico asociado con el envejecimiento a escala sistémica al reducir la transcripción de genes proinflamatorios en los macrófagos del tejido adiposo [48]. Esto significa que se reduce la producción de fenotipos secretores asociados a la senescencia, lo que favorece el mantenimiento de un estado juvenil en los fibroblastos circundantes, los adipocitos y ellos mismos. La reprogramación también promueve la producción de en amp secretora en vesículas extracelulares. Al alterar el contenido de NAD plus de las células para regular su estado metabólico mitocondrial y la homeostasis redox, en amp promueve el rejuvenecimiento de varias células en todo el cuerpo (mejora los fenotipos de secreción pancreática e hipotalámica, amplificando así los efectos antienvejecimiento a través de las hormonas)[49,57 ]. El rejuvenecimiento de macrófagos no solo mejora el rejuvenecimiento del fenotipo secretor sistémico, sino que también atenúa la degradación de NADf mediante la reducción de la expresión de CD38 [11]. Esto puede tener un efecto anti-senescencia sinérgico con en amp. NAD plus y un fenotipo secretor rejuvenecido (posiblemente a través de la reprogramación metabólica o el rejuvenecimiento celular a través de la regulación ERK-AMPK de P16 y P53) mejoran la capacidad secretora de GST de los fibroblastos. La entrega de GSTI a los órganos de todo el cuerpo a través de vesículas extracelulares mejoró la homeostasis redox celular, lo que resultó en un efecto antienvejecimiento prometedor (mejora el estado redox del hígado y el envejecimiento de los riñones) [51]. En conjunto, la reprogramación local a través de la comunicación celular sistémica (en amp, YSAP, GST, etc.) produce efectos antienvejecimiento sinérgicos (mejora en los desequilibrios redox y metabólicos causados ​​por la senescencia mitocondrial y la inestabilidad proteica causada por la senescencia ribosomal). Sin embargo, vale la pena señalar que se necesitan más estudios para determinar si la reprogramación puede producir suficientes alteraciones en el fenotipo secretor y si la comunicación intercelular puede alterar el fenotipo secretor de las células adyacentes. (flecha negra: estimulación directa, flecha redonda: ciclo, flecha punteada: estimulación tentativa, flecha atenuada hacia abajo: disminución, flecha atenuada hacia arriba: aumento; las líneas punteadas grises representan mejoras a nivel macro a la izquierda y mejoras a nivel micro a la derecha , ambos separados por líneas de puntos verdes).

Los desajustes de proteínas alcanzan el límite superior de descarga celular y continúan acumulándose, dañando el mecanismo de reparación genética de la célula, que a su vez interrumpe todas las funciones celulares en un estado de muerte irreversible, liberando desechos después de su muerte y creando así la sexta parte del microambiente senescente. . (Por lo tanto, la simple eliminación de las células senescentes podría no evitar el proceso de liberación de la señal de senescencia durante la muerte de las células senescentes).

3.2.Mecanismos clave potenciales relacionados con las terapias basadas en la reprogramación

3.2.1. Inhibidores de quinasa dependientes de ciclina (p16INK4A)

Múltiples líneas de evidencia sugieren la amplia participación de p16INK4A en el proceso de envejecimiento, lo que podría servir como un centro regulador alternativo en las estrategias antienvejecimiento. Los ratones con bajos niveles de expresión de la quinasa BubR1 del punto de control del ciclo celular sufren una aceleración del envejecimiento, así como altos niveles de p16NK4A en tejidos con histopatología relacionada con la edad [58]. La mutación dirigida de p16INK4A provocó un retraso en el envejecimiento en los ratones BubR1. Este retraso continuó junto con niveles reducidos de células senescentes. Esto revela una conexión entre el envejecimiento biológico y la senescencia celular [59]. En ratones INK-ATTAC, donde las células senescentes que expresan p16NKA se eliminan específicamente, la pérdida de células senescentes aumenta la vida útil y la salud [60]. Se ha observado que p16NK4A bloquea la función de E2F y, por lo tanto, inhibe la actividad del promotor de a-klotho para acelerar la senescencia [61]. El p16INK4l previene la inactivación de la fosforilación del retinoblastoma (Rb) al inhibir las quinasas dependientes de ciclina D. Luego, Rb reprime la expresión de factores de transcripción E2F al reclutar histona desacetilasas para su promotor. La vía del retinoblastoma activado (Rb) promueve simultáneamente la formación de focos heterocromáticos asociados a la senescencia (SAHF), refinando de manera similar el mecanismo promotor de la senescencia de p16INK4a [62].

Es controvertido si hay efectos secundarios de la ablación de células positivas para p16INK4a. La eliminación de células positivas para p16NK4a puede provocar el efecto secundario de fibrosis en el hígado y el tejido perivascular, lo que a su vez reduce la esperanza de vida [63]. La reprogramación parcial de células senescentes es, por tanto, una de las posibles soluciones a este problema.

Este artículo está extraído de Cells 2022, 11, 830. https://doi.org/10.3390/cells11050830 https://www.mdpi.com/journal/cells