Dirigirse a la proteína S100B como biomarcador sustituto y su papel en diversos trastornos neurológicos, parte 1

Abstracto:

Los trastornos neurológicos (ND) son complicaciones relacionadas con el sistema nervioso central (SNC) que se originan por un aumento del estrés oxidativo, insuficiencia mitocondrial y sobreexpresión de proteínas como la S100B.

Con el envejecimiento de la población, los problemas de salud de las personas mayores son cada vez más importantes. Entre ellos, la insuficiencia mitocondrial es uno de los problemas de salud que más preocupa a las personas mayores. La insuficiencia mitocondrial no sólo afecta las funciones físicas sino que también puede dañar la memoria.

Las mitocondrias son materia orgánica de las células y su función es convertir la energía de los alimentos en energía química utilizable para las actividades de la vida celular. La falla mitocondrial conducirá a una energía insuficiente y fácilmente conducirá a una disminución de las funciones físicas, como la capacidad motora, la inmunidad y la memoria.

Sin embargo, cabe señalar que la insuficiencia mitocondrial no necesariamente daña la memoria. ¿Solo cuando el grado de daño a las mitocondrias sea más grave afectará a la memoria? Los diferentes tipos de memoria se verán afectados en distintos grados. Por ejemplo, la memoria espacial y la memoria situacional se verán afectadas de forma más significativa.

Sin embargo, incluso ante el impacto negativo del fallo mitocondrial en la memoria, no debemos desanimarnos. Debido a que la tecnología médica moderna se ha desarrollado hasta cierto punto, puede ayudarnos eficazmente a abordar el problema de la insuficiencia mitocondrial. Por ejemplo, una dieta adecuada y ejercicio pueden aliviar los efectos de la insuficiencia mitocondrial; y la estimulación eléctrica y la farmacoterapia también son tratamientos eficaces.

Por lo tanto, debemos mantener una actitud positiva, seguir un estilo de vida saludable, mantenernos saludables y prevenir y abordar eficazmente los problemas de salud causados ​​por la falla mitocondrial, para mantener una buena memoria y calidad de vida. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento, que son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro obtenga suficiente nutrición y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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S100B es una proteína hélice-bucle-hélice con el dominio de unión al calcio asociado con diversos trastornos neurológicos mediante la activación de la vía MAPK y una mayor expresión de NF-kB que da como resultado la supervivencia celular, la proliferación y la regulación positiva de los genes.

La proteína S100B desempeña un papel crucial en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la esquizofrenia y la epilepsia porque la alta expresión de esta proteína se dirige directamente a los astrocitos y promueve la neuroinflamación. En condiciones estresantes, S100B produce efectos tóxicos mediados por receptores para la unión de productos finales de glicación avanzada (AGE).

S100B también media la neuroprotección, minimiza la microgliosis y reduce la expresión del factor de necrosis tumoral (TNF-alfa), pero estos son mecanismos que dependen de la concentración. Un nivel elevado de S100B es útil para evaluar la liberación de marcadores inflamatorios, óxido nítrico y pérdida neuronal dependiente de excitotoxicidad.

La presente revisión resume el papel del S100B en diversos trastornos neurológicos y las posibles medidas terapéuticas para reducir la prevalencia de los trastornos neurológicos.

Palabras clave: S100B, trastornos neurológicos, astrocitos, citocinas inflamatorias, microgliosis, factor de necrosis tumoral.

1. INTRODUCCIÓN

Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por una disfunción selectiva y una pérdida gradual de poblaciones neuronales asociadas con proteínas patológicamente alteradas que se depositan principalmente en el cerebro y la médula espinal [1].

La deposición de fibrillas de proteínas extracelulares e intracelulares, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial son las características patológicas clave de muchos trastornos neurológicos diferentes.

El estrés oxidativo está indicado por la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden causar mutaciones en el ADN mitocondrial, destruir la cadena respiratoria, alterar la permeabilidad de la membrana y afectar la homeostasis del calcio y los sistemas de protección mitocondrial [2].

Durante condiciones fisiológicas normales, entre 1 y 5% del O2 se transforma en ROS, por lo que la mayoría de las estimaciones han sugerido que la mayoría de las ROS intracelulares se producen a partir de las mitocondrias.

Los radicales superóxido mitocondriales se producen principalmente en la cadena de transporte de electrones (ETC), concretamente en los complejos I y II. El complejo III es el principal sitio de producción de ROS en condiciones metabólicas normales, y debido a esto, los radicales libres pueden atacar directamente la cadena respiratoria de las mitocondrias [3]. Cuando los radicales libres atacan el ADN mitocondrial, pueden amplificar el estrés oxidativo al reducir la expresión de proteínas críticas que son importantes para el transporte de electrones; esto da como resultado un círculo vicioso de ROS y desregulación de órganos que, en última instancia, desencadena la apoptosis [4].

Además, la ETC es especialmente propensa a sufrir daños mediados por NO y ONOO. La oxidación y nitración de proteínas en la CTE dan como resultado una función alterada de muchas enzimas metabólicas [5]. La exposición crónica a ROS puede provocar daño oxidativo a proteínas, ácidos nucleicos y lípidos mitocondriales y diferentes celulares, y la exposición aguda a ROS puede inactivar los complejos I, II y III, lo que lleva al cierre de la producción de energía mitocondrial, lo que conduce a la muerte de las neuronas [6 ].

El óxido nítrico (NO) es un transportador celular secundario clave que, en concentraciones nanomolares, inhibe la actividad enzimática de la citocromooxidasa (complejo IV), altera el metabolismo mitocondrial y contribuye a la formación de radicales libres.

El NO reacciona con estas partículas aniónicas cargadas negativamente para formar peroxinitrito, que es un agente citotóxico más dañino que el NO y un mediador del daño del tejido vascular y una causa de la muerte de las neuronas. En las últimas décadas, estas partículas cargadas libres se han relacionado fuertemente con trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer (EA) [7].

Alrededor del 90%-95% de la producción total de trifosfato de adenosina (ATP) entre las células aeróbicas necesita oxígeno. La síntesis de ATP a través de la cadena respiratoria de las mitocondrias es el resultado del transporte de electrones a través del acoplamiento de la fosforilación oxidativa de la melatonina, las mitocondrias y la bioenergética celular [8].

Los iones superóxido producidos son neutralizados por los sistemas redox intramitocondriales que resisten el daño oxidativo y mejoran la producción de ATP. Las mitocondrias dañadas, el envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas, no son capaces de satisfacer la demanda energética necesaria y, en última instancia, provocan la muerte de las células neuronales.

La gran cantidad de NO que se libera de las células gliales a través de la expresión de iNOS después de su estimulación es neurotóxica porque induce estrés oxidativo, excitotoxicidad y disfunción mitocondrial [9].

En uno de los estudios reportados cuando se compararon las mitocondrias del cerebro de ratas viejas con las de ratas jóvenes, se encontró una disminución endógena significativa de los antioxidantes y la actividad de la superóxido dismutasa, debido a un daño oxidativo excesivo a las proteínas y lípidos y a una menor actividad de los complejos mitocondriales I, IV y V. .

El NO es un inhibidor de múltiples objetivos de la fosforilación oxidativa mitocondrial y, de manera más prominente, inhibe los complejos I y II [10]. La proteína S100B pertenece a la familia mutagénica con 25 miembros (como la calmodulina/parvalbúmina/troponina C) y fue nombrada debido a su solubilidad en una Solución 100% saturada de sulfato de amonio a pH neutro.

El primer miembro de esta familia fue la mezcla no fraccionada de dos proteínas S100A1 y S100B [11-13]. Estructuralmente, la proteína S100B consta de dos proteínas de unión a calcio de hélice-bucle-hélice implicadas en la formación del citoesqueleto y la proliferación celular [14].

Los otros miembros de la proteína S100B, como S100A1 y S100A8, ayudan a controlar funciones multicelulares como la comunicación entre células, el crecimiento celular y la contracción del músculo cardíaco mediante una cascada de liberación de calcio inducida por calcio (CICR) [15]. La señalización intracelular de estas proteínas se inicia mediante estímulos extracelulares mediante la interacción con diferentes proteínas celulares conocidas como proteínas diana [16].

El receptor persistente para la activación del producto final de glicación avanzada (RAGE) por S100B en una concentración micromolar produce radicales de oxígeno en grandes cantidades que conducen a disfunción mitocondrial y apoptosis. Además, se informó que la regulación positiva de iNOS induce la liberación de NO y la muerte neuronal y glial dependiente de NO, lo que facilita la muerte de neuronas mediada por glutamato, la regulación positiva de la expresión de COX-II en la microglía, aumenta la producción de ROS en las neuronas y detiene la el ciclo celular [17].

En ratas, iNOS es estimulada por S100B principalmente en astrocitos corticales a través de la vía de transducción de señales que implica la activación del factor de transcripción NF-kB. La activación de NF-kB se confirmó mediante la translocación de la subunidad p65 de NF-kB y la estimulación de la actividad transcripcional de NF-kB [18]. Además, el estrés oxidativo debido a la producción de ROS induce mutaciones en el ADN mitocondrial, disfunción del sistema respiratorio de las mitocondrias, alteraciones de la permeabilidad de las membranas y afecta el equilibrio del calcio y el sistema defensivo de las mitocondrias.

Todas las alteraciones mencionadas conducen al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como EA, EP y ELA [5]. Los científicos han informado que la proteína S100B controla la activación de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), la polimerización de la tubulina y la reparación del ADN [19]. .

GFAP es una proteína de filamento intermedio (IF) característica de los astrocitos, que son un tipo de células macrogliales en el SNC que controlan la homeostasis del cerebro en estado sano y enfermo. Se supone que los astrocitos son un fenotipo reactivo en traumatismos agudos del sistema nervioso central, isquemia y trastornos neurodegenerativos. Estos astrocitos activan la protección celular que induce quimiotaxis y liberación de citocinas proinflamatorias a través de la señalización de NF-k y p38MAPK [20].

Brandt y cols. en 2017 demostró que la disfunción de los microtúbulos se relaciona con algunos de los eventos degenerativos, como el deterioro sináptico asociado con la pérdida de espinas dendríticas, la simplificación dendrítica que se asocia con el grado de estabilidad de los microtúbulos y la muerte celular que proporciona un objetivo útil para prevenir varios procesos de degeneración en la EA [21 ].

La proteína tau asociada a los microtúbulos juega un papel importante en la estabilización del ensamblaje de los microtúbulos y la morfología celular. En la EA, las proteínas tau hiperfosforiladas se agregan en pares de filamentos helicoidales y se acumulan en las neuronas con la formación de ovillos neurofibrilares. Cualquier desequilibrio en la regulación de la proteína S100B, las quinasas y las proteínas fosfatasas es la causa directa de la hiperfosforilación de tau [22]. Por tanto, el inhibidor de la proteína S100B o su regulación negativa puede ser útil para prevenir la tauopatía en la EA.

La liberación de proteína S100B en el cuerpo está controlada por estrés metabólico como hipoxia o privación de glucosa durante la etapa de desarrollo de los astrocitos. La liberación se estimula en respuesta a estímulos externos como 5HT, glutamato, citocinas proinflamatorias (IL-1 beta y TNF-alfa), péptidos amiloides, ácido lisofosfatídico, antioxidantes vegetales naturales (epicatequina y resveratrol) y por un aumento. concentración de calcio [23].

En la EP, un aumento en la expresión de caspasa-3 y la activación de iNOS dan como resultado la muerte celular dopaminérgica y la producción de cuerpos apoptóticos [24, 25]. De manera similar, el óxido nítrico liberado por S100B hace que los astrocitos sufran muerte celular apoptótica [26].

Durante la enfermedad, los ligandos S100B, alfa-beta, AGE y RAGE como TRR, HMGB1, S100A6, S100A8/A9 y S100A12 comienzan a acumularse en la célula neuronal, más prevalentes en la célula dopaminérgica.

La secreción de S100B y la activación crónica de RAGE asociada con marcadores neuropatológicos como la activación de microglia ROS, la formación de NFT, la degeneración de neuritas y la apoptosis neuronal conducen a un deterioro cognitivo [27].

En la esquizofrenia, la liberación posterior de S100B de las células gliales, las células NK y los linfocitos CD8+ aumenta el nivel de citocinas y es un marcador propuesto de disfunción de las células gliales. Además, S100B también muestra propiedades similares a las adipocinas y puede desequilibrarse en la esquizofrenia debido a la alteración de la señalización de la insulina, que también libera ácidos grasos libres del tejido adiposo [28].

La expresión de S100B se ve afectada por el envejecimiento. En la literatura disponible, el investigador ha encontrado cambios relacionados con la edad en la expresión de S100 en diferentes especies.

Algunos autores han sugerido un aumento en la expresión de S100 en la corteza cerebral y el hipocampo mediante la activación de los astrocitos con la edad [29]. El estudio post mortem ha demostrado que el número de células y tejidos positivos para S100B que consisten en ARNm de S100B y proteína S100B aumenta con la edad. En el caso de la sobreexpresión de S100, la proteína mejora la producción de citoquinas proinflamatorias, lo que tiene un impacto perjudicial y contribuye a la apoptosis de las neuronas y las células gliales [30].

Además, el hipocampo es particularmente vulnerable al envejecimiento, lo que puede contribuir al trastorno del aprendizaje espacial, mientras que otras regiones del cerebro, como PAG, pueden funcionar correctamente. Estos trastornos neurológicos posiblemente sean inducidos por procesos dependientes de Ca2+-, que influyen en la depresión a largo plazo (LTD) y la potenciación a largo plazo (LTP) [31].

En pacientes con EA se ha observado la presencia de astrocitos altamente reactivos rodeando placas neuríticas en el lóbulo temporal. Esta proteína también tuvo una mayor reactividad en pacientes con síndrome de Down [32]. En las partes del cerebro de la corteza y el hipocampo, se han observado cambios relacionados con la edad y el sexo en la expresión de S100.

Los estudios han demostrado que en ratas hembra al comienzo de la fase de descanso del proceso regular, se observó la máxima expresión de S100, mientras que en ratas macho se observó al comienzo de la fase de actividad motora [33].

Las ratas mayores tienen una mayor expresión de proteínas en comparación con las ratas jóvenes. Además, se han observado diferencias significativas en S100 dentro de las diferencias en la región del cerebro en ratas. Algunos informes han encontrado que los ratones SAMP tienen un aumento de S100B en el hipocampo y la corteza cerebral en comparación con los ratones de control [34]. La conclusión de los datos disponibles ha explicado que la expresión de S100B se ve afectada por el envejecimiento.

Además de la S100B, otras proteínas transportadoras de calcio (CaBP) miembros de la familia EF-hand son la parvalbúmina, la calretinina y la calbindina, cuyas funciones en las neuronas se desconocen. Pero estas proteínas tienen un gran interés en neuroanatomía y neuropatología, ya que se ha demostrado que la inmunocitoquímica para parvalbúmina, calretinina y calbindina ayuda a caracterizar química y morfológicamente subpoblaciones de neuronas en el sistema nervioso [35].

Varios informes han explicado que las CaBP participan en numerosas actividades, incluida la señalización celular, la absorción y transporte de calcio, la motilidad celular y la aceptación intracelular. Experimentos recientes han demostrado que las CaBP intracelulares son métodos importantes en los sistemas nerviosos central y periférico para investigar la tipología neuronal [36].

Estas proteínas contienen varios dominios EF-hand en los que la parvalbúmina contiene 3 dominios y la calretinina y la calbindina contienen 6 dominios con la unión de 3, 5 y 4 iones de calcio, respectivamente [37].

Estos tres CaBP tienen una fuerte capacidad de unión al calcio, aunque su cinética parece variar; por ejemplo, se informa una cinética de unión lenta en condiciones de parvalbúmina. Se informa que varias subpoblaciones neuronales expresan estas CaBP.

Principalmente, las células inmunorreactivas de estas proteínas son interneuronas lisas no piramidales y participan en varios circuitos corticales multifacéticos que pueden variar según el área cortical, la especie o la capa donde se encuentran [38]. En las interneuronas neocorticales, el neurotransmisor inhibidor GABA está co-localizado con estos tres CaBP junto con la óxido nítrico sintasa y los neuropéptidos [39].

Entre las interneuronas GABAérgicas, se encuentran la parvalbúmina expresada por las células en cesta del hipocampo y de la corteza, las células de Purkinje del cerebelo, la calbindina expresada por las células de Purkinje del cerebelo, la subpoblación del hipocampo [35, 40] y las neuronas piramidales CA1 externas [41], también poblaciones corticales. La calretinina se encontró inicialmente en la retina, las interneuronas de la corteza [42] y también en el hipocampo junto con las células granulares del cerebelo [33].

Se observó que las neuronas que expresan CaBP específicas podrían ser más susceptibles a la neurodegeneración. El efecto de la expresión de CaBP sobre la susceptibilidad neuronal tiende a depender en gran medida de la enfermedad o del modelo de enfermedad experimental, donde la gravedad de la lesión cerebral y también la vía específica de elevación del calcio pueden desempeñar un papel importante [35, 43].

También hay muchos otros factores involucrados en la evaluación de la sensibilidad de diferentes neuronas a la degeneración, incluido su circuito de comunicación, red de soporte trófico, entradas sinápticas relativas a los receptores NMDA extrasinápticos, así como sus necesidades energéticas [40].

La alta expresión de CaBP se asocia con altas tasas de entrada de calcio y liberación intracelular. Estas mismas neuronas también podrían tener mayor riesgo de degeneración debido a las demandas de alta energía.

Además, comprender los factores que regulan la expresión de CaBP y cómo las neuronas la regulan en condiciones fisiopatológicas podría permitir el desarrollo de estrategias neuroprotectoras [40].

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