El estado actual de la neuroprotección en las cardiopatías congénitas, parte 1

Abstracto:

Los déficits neurológicos son una secuela grave y común de la cardiopatía congénita (CHD). Si bien sus mecanismos subyacentes no se han caracterizado completamente, se sabe que sus manifestaciones persisten durante la edad adulta.

Existe una cierta relación entre los déficits neurológicos y la memoria, pero no todos los déficits neurológicos dañarán la memoria. Algunas personas con déficits neurológicos pueden evitar o reducir los problemas de memoria mediante un afrontamiento activo y un tratamiento adecuado.

Para algunos deterioros de la memoria causados ​​por déficits neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, etc., aunque conducirán a una disminución grave de la función cognitiva, aún pueden restaurarse mediante algunos tratamientos farmacológicos eficaces, entrenamiento cognitivo y tratamientos de rehabilitación. Puede reducir en gran medida los síntomas de los pacientes y mejorar su calidad de vida.

Además, algunos comportamientos y métodos positivos también pueden ayudarnos a mejorar la memoria, como buenos hábitos de sueño, una alimentación saludable, ejercicio adecuado y mantener una actitud optimista. Todo esto se puede cambiar y mejorar gracias a sus esfuerzos.

En resumen, aunque existe una cierta relación entre los déficits neurológicos y la memoria, siempre que respondamos activamente y tratemos adecuadamente y adoptemos un estilo de vida positivo, podemos mejorar nuestra memoria y calidad de vida y dar la bienvenida a un futuro mejor. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.

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El desarrollo de terapias para abordar o prevenir estos déficits es fundamental para atenuar la morbilidad futura y mejorar la calidad de vida. En esta revisión, nuestro objetivo es resumir el estado actual de la terapia neuroprotectora en la enfermedad coronaria.

A través de una exploración de la investigación actual en las fases preoperatoria, intraoperatoria y posoperatoria del manejo del paciente, describiremos los esfuerzos clínicos y de laboratorio existentes, así como los esfuerzos actuales en marcha dentro de esta área de investigación.

Palabras clave: cardiopatía congénita; neuroprotección; cerebro; anomalías cardíacas; Déficit neurológico.

1. Introducción

La cardiopatía congénita (CHD) es la principal causa de muerte en la infancia entre todos los defectos congénitos conocidos y ocurre en 8 de cada 1000 nacidos vivos [1,2]. Sin embargo, la mortalidad por enfermedad coronaria ha tendido a la baja como resultado de mejores modalidades de diagnóstico, mejores técnicas quirúrgicas y avances en cuidados intensivos [3,4].

Ahora, la mayoría de los niños afectados por enfermedades coronarias alcanzarán la edad adulta, como lo demuestra el aumento de más del 50% en las tasas de prevalencia en adultos entre los años 2000 y 2010 [3]. Este aumento en las tasas de supervivencia ha llevado a un cambio correspondiente en el enfoque de la investigación de la supervivencia a corto plazo a la morbilidad y la calidad de vida a largo plazo [5,6].

Los déficits del desarrollo neurológico son una secuela común y crucial en pacientes con enfermedad coronaria crítica, y contribuyen a la morbilidad a largo plazo que comienza en la infancia y persiste hasta la edad adulta [3,6-10]. La prevalencia y gravedad de dichos déficits se correlacionan con una mayor complejidad de la enfermedad coronaria y se estima que alcanzan una incidencia de aproximadamente el 50% en los lactantes [6,11].

Específicamente, las manifestaciones de los déficits del desarrollo neurológico incluyen deterioro de la cognición, la motricidad fina y gruesa, la interacción social, la comunicación y la función ejecutiva, así como el comportamiento impulsivo y la falta de atención [6,12-14], como se presenta en los siguientes estudios clínicos.

1.1. Juicio por paro circulatorio en Boston

Los estudios longitudinales que siguieron a pacientes con enfermedad coronaria durante la infancia han brindado información valiosa sobre el desarrollo neurológico. El Boston Circulatory Arrest Trial fue un estudio longitudinal de un solo centro que siguió una cohorte de pacientes con retrotransposición de las grandes arterias (d-TGA) que se sometieron a la operación de cambio arterial (NCT03073122) [10,15,16].

En la infancia de sus pacientes, Bellinger et al. informaron numerosos desafíos de desarrollo neurológico, incluidas puntuaciones inferiores a las normales en las Escalas de Desarrollo Infantil de Bayley y capacidades de lenguaje expresivo deficientes [17]. Los años de la infancia continuaron con este patrón de desarrollo neurológico anormal, evidente en observaciones sobre el cociente intelectual (CI), peores puntuaciones en matemáticas y lectura, peores puntuaciones en memoria, habilidades visoespaciales atenuadas, mayor prevalencia de problemas de conducta y función motora inmadura.

Se destacó de manera importante el hallazgo de que más de un tercio de la cohorte había recibido servicios de recuperación en la escuela [13,14]. El seguimiento a los 16 años demostró hallazgos similares con déficits neurológicos persistentes y deterioro de la salud psicosocial, física y emocional [10,18].

Otro estudio realizado en el Boston Children's Hospital observó resultados de desarrollo neurológico similares en una cohorte de 156 pacientes que se habían sometido a procedimientos de Fontan para la fisiopatología del ventrículo único. Puntuaciones de CI, logros individuales, memoria y función ejecutiva más bajas, así como una mayor incidencia de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), trastornos de ansiedad y anomalías en las resonancias magnéticas, fueron paralelos a los hallazgos de la cohorte d-TGA [19,20].

1.2. Ensayo de reconstrucción de ventrículo único

También se observaron resultados consistentes con estos en el ensayo de Reconstrucción de Ventrículo Único (SVR) (NCT02692443). Los datos de resultados del ensayo SVR publicados recientemente durante 6- años revelaron deficiencias en el comportamiento adaptativo, la calidad de vida, el estado funcional y las habilidades de adaptación en una cohorte de recién nacidos con anomalías únicas del ventrículo derecho [21,22].

La incidencia de estos déficits supera la de la población normal con discapacidades motoras leves y graves que ocurren a 6 y 11 veces la tasa de incidencia normal, respectivamente, mientras que se ha informado que el odds ratio para el deterioro de la función ejecutiva informado por los padres es de 4,37 en comparación con los controles normativos [23 ,24].
Estos informes están respaldados por varios otros estudios que describen resultados similares en aspectos cognitivos, motores y conductuales del desarrollo neurológico [25-30]. De hecho, estos déficits son comunes y no son específicos de un solo subtipo de enfermedad coronaria.

1.3. Factores de riesgo asociados con déficits neurológicos en niños con enfermedad coronaria

Las causas de los déficits del desarrollo neurológico asociados con la enfermedad coronaria son acumulativas, multifactoriales y sinérgicas (Figura 1) [5]. Los componentes genéticos son, sin duda, un factor subyacente amplio en el desarrollo de la enfermedad coronaria y también un factor clave que contribuye a la vulnerabilidad del paciente a la lesión neurológica [5,31,32].

Además, en la fase intraútero, la hipoxia fetal crónica resultante de una fisiología anormal y de vías reguladoras alteradas es en gran medida responsable del desarrollo cerebral inmaduro [33,34].

El establecimiento de un vínculo entre la hipoxia cerebral y la reducción de los volúmenes cerebrales, así como los peores resultados del desarrollo neurológico en pacientes con enfermedad coronaria, ha sido un elemento crucial en el impulso para desarrollar un tratamiento neuroprotector preoperatorio destinado a abordar el suministro insuficiente de oxígeno al feto (Figura 2) [34, 35].

Aproximadamente el 25% de los recién nacidos con cardiopatía coronaria requerirán cirugía cardíaca correctiva durante el primer año de vida y correrán el riesgo de sufrir lesiones neurológicas asociadas con la cirugía cardíaca, especialmente cuando se requiere circulación extracorpórea (CEC) [36-38].

La CEC causa síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, isquemia-reperfusión y lesión por reoxigenación, así como inflamación posterior mediada por microglía y estrés oxidativo aumentado, todo lo cual contribuye a la alta incidencia de lesión de la sustancia blanca (WMI, por sus siglas en inglés) observada en recién nacidos y lactantes con enfermedad coronaria después de la cirugía [39 ,40]. Aunque aún no se han definido claramente, los mecanismos detrás de WMI son objetivos potenciales para la terapia neuroprotectora. Después de la operación, los factores que contribuyen al retraso del desarrollo neurológico son más amplios.

El entorno, el nivel socioeconómico y la incidencia de infecciones son factores que influyen en la maduración y el crecimiento de todos los lactantes, no solo de aquellos con enfermedad coronaria [5,41–44]. No obstante, su importancia en una población de pacientes que ya corre riesgo de sufrir déficits en el desarrollo neurológico es elevada y deben explorarse para determinar métodos óptimos para promover un crecimiento saludable.

La gravedad y prevalencia de los déficits del desarrollo neurológico dentro de la población con enfermedades coronarias requieren terapias en cada fase del tratamiento del paciente para prevenir lesiones neurológicas y promover el desarrollo neurológico. Aquí, revisamos estudios recientes que ilustran el estado actual del tratamiento neuroprotector dentro de la enfermedad coronaria a través del análisis de las estrategias existentes dentro de las etapas materna, perioperatoria y posoperatoria de la atención al paciente (Tabla 1, Figura 3).

2. Neuroprotección materna-Estudios clínicos

2.1. Hiperoxia materna

La hipoxia crónica es un disruptor clave del neurodesarrollo fetal en la enfermedad coronaria. Recientemente, Lawrence et al. dilucidaron el papel de la hipoxia crónica en la lesión neurológica empleando un modelo de oveja fetal.

Demostraron que la hipoxia crónica en su modelo de útero artificial reducía la densidad neuronal y alteraba la mielinización en el feto, similar a hallazgos similares observados en recién nacidos con enfermedad coronaria [45].

Estas agresiones neurológicas pueden atenuarse complementando el suministro de oxígeno. Estudios anteriores han investigado la posibilidad de aumentar los niveles de oxígeno en el feto a través de la hiperoxigenación materna y han confirmado su viabilidad mediante la observación de aumentos resultantes en la oxigenación fetal [46,47].

Recientemente se inició un estudio clínico en Canadá para investigar los efectos del oxígeno materno suplementario durante el tercer trimestre en madres cuyos fetos han sido identificados con algún tipo de enfermedad coronaria (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em {}ct2/show/NCT03944837, consultado el 3 de noviembre de 2021). Se administran de 10 a 15 L/min de oxígeno mediante mascarilla, lo que aumenta brevemente los niveles de oxígeno fetal hasta los que alcanza el recién nacido con respiración espontánea.

Aunque el desarrollo neurológico no se define directamente como un criterio de valoración, las medidas de resultado del suministro de oxígeno cerebral, el consumo de oxígeno cerebral, la oximetría de los vasos principales, la volumetría del cerebro fetal y el tamaño del cerebro proporcionarán información valiosa sobre los efectos fisiológicos de la hiperoxigenación materna.

2.2. Progesterona

Aunque aún se desconoce su mecanismo celular exacto, varios estudios en animales han sugerido que la progesterona y sus metabolitos tienen un papel neuroprotector en el cerebro en desarrollo [48]. En un modelo de oveja con hipoxia aguda, se encontró que la alopregnanolona, ​​un metabolito de la progesterona a través de la acción enzimática de la 5 -reductasa, estaba regulada positivamente y se correlacionaba con una respuesta neuroprotectora observada después de la introducción de la hipoxia cerebral aguda [49].

Un experimento separado confirmó esta observación al observar un aumento posterior en la lesión neurológica después de la inhibición de la 5 -reductasa mediante finasterida [50]. Además, el mismo grupo tampoco mostró ningún aumento en la concentración de alopregnanolona en el cerebro fetal de oveja después de 20 días de tratamiento. hipoxia crónica creada con un modelo de insuficiencia placentaria en ovejas preñadas, lo que indica un posible efecto beneficioso del uso de alopregnanolona incluso en un estado hipóxico crónico [51].

La investigación del WMI y la inmadurez cerebral en un modelo de hipoxia crónica en ratas neonatales, aplicada para imitar a bebés con enfermedad coronaria cianótica, arrojó resultados igualmente positivos. En particular, se observó un aumento en el peso del cerebro y mayores capacidades motoras y de coordinación en el grupo tratado con progesterona en comparación con los controles [48]. Además, la progesterona se ha implicado en la maduración de oligodendrocitos, la proliferación de células progenitoras de oligodendrocitos y la promoción de la mielinización a través de la interacción directa con los receptores de progesterona [52].

Dado que estos efectos de la progesterona abordan los mecanismos celulares de lesión neurológica observados en la enfermedad coronaria, se ha buscado la traducción clínica de estos estudios. Actualmente, se está llevando a cabo un ensayo aleatorizado de fase 2 en los EE. UU. para evaluar la administración de progesterona en el tercer trimestre a una madre embarazada de un feto con enfermedad coronaria (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, consultado el 3 de noviembre de 2021).

Con criterios de valoración que estudian específicamente las puntuaciones del desarrollo neurológico y la maduración cerebral mediante resonancia magnética, al finalizar se logrará una comprensión más profunda de los efectos de la progesterona sobre la neuroprotección.

2.3. Profilaxis con topiramato

El topiramato es un antagonista del receptor del ácido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) aprobado para el tratamiento de las crisis epilépticas parciales y generalizadas. Recientemente se ha demostrado que el topiramato ofrece un potencial terapia para la isquemicencefalopatía hipóxica mediante la reducción de los mecanismos subyacentes de sobreexcitación de la lesión neural a través del aumento de la actividad del ácido gamma butírico (GABA) y la disminución de la actividad del glutamato para abordar la producción excesiva de glutamato en el cerebro [53].

La combinación de los resultados de los estudios que han demostrado su capacidad neuroprotectora y su capacidad para preservar los oligodendrocitos en modelos de lesión cerebral traumática (TBI), accidente cerebrovascular, epilepsia y leucomalacia periventricular con informes de mejora de la cognición a largo plazo, la memoria y la atenuación del WMI cuando se usan en conjunto con hipotermia terapéutica ha impulsó al topiramato a la fase de ensayo clínico [54-57].

Filippi et al. informaron recientemente los resultados de un ensayo de control aleatorio multicéntrico de fase 2 que evaluó el topiramato en recién nacidos con encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) [58]. En su estudio, observaron una tendencia a la baja no significativa en las tasas de desarrollo de epilepsia en el grupo tratado con topiramato en comparación con los controles, pero ninguna diferencia significativa en la mortalidad y la discapacidad grave del desarrollo neurológico.

Sin embargo, este estudio estuvo limitado por su pequeño número en la cohorte original y la reducción de un tercio en el tamaño de la muestra debido a una aleatorización incorrecta.

Un estudio separado completado en 2017 que estudia los efectos de la profilaxis con topiramato en bebés con enfermedad coronaria sometidos a cirugía cardíaca proporcionará más información sobre la aplicabilidad del topiramato específicamente en la enfermedad coronaria, así como la dirección futura de esta intervención (https://clinicaltrials.gov/ct2/show /NCT01426542, consultado el 3 de noviembre de 2021).

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