Los efectos de la restricción calórica en la autofagia: papel en la intervención contra el envejecimiento, parte 2

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3. Efectos protectores de la autofagia inducida por CR en diferentes órganos

Los sustratos de la autofagia incluyen macronutrientes importantes como el glucógeno y las gotas de lípidos [72,73]. Bajo condiciones CR, es esencial que las células usen sus reservas internas de nutrientes. Los productos de descomposición derivados de la autofagia proporcionan sustratos para la biosíntesis y la generación de energía. La redistribución de nutrientes, en condiciones de hambre o CR, es esencial para que las células se adapten al entorno nutricional cambiante. De hecho, los tejidos metabólicos muestran los cambios más dramáticos en la regulación de la autofagia en condiciones de escasez de nutrientes, lo que sugiere su importante papel en la regulación del metabolismo.

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3.1.Litro

La importancia y el concepto original de la autofagia se describieron por primera vez en el hígado, donde se encuentran altos niveles de enzimas y orgánulos celulares asociados con la degradación lisosomal. La autofagia hepática juega un papel importante en condiciones fisiológicas y patológicas al contribuir al reciclaje de orgánulos, así como de macronutrientes [74].flavonoidesLa evidencia reciente mostró que el papel de la autofagia del hígado en condiciones fisiológicas normales es regular los sistemas de degradación de nutrientes, como la glucogenólisis y la degradación de las gotas de lípidos [42,75]. Además, la degradación de las gotitas de lípidos en los hepatocitos (lipofagia) es particularmente importante en condiciones patológicas como la enfermedad del hígado graso no alcohólico, la esteatohepatitis y el carcinoma hepatocelular[75-77].usos de hesperidinaLa respuesta autofágica deficiente agravó no solo la acumulación de lípidos sino también otras características patológicas de la enfermedad hepática. La autofagia del hígado también se ve afectada durante el envejecimiento. El nivel básico de autofagia, así como la autofagia inducida por las respuestas al estrés, se ven afectados en el hígado envejecido, lo que lo hace vulnerable al daño hepático [72].

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Los efectos de la autofagia hepática CRon se evaluaron en varios estudios. Wohlgemuth et al. evaluaron los efectos de la RC de por vida en ratas Fisher [62]. Descubrieron que la CR de por vida no provocó un cambio sustancial en la expresión de proteínas autofágicas en el hígado. Sin embargo, otros estudios que utilizaron diferentes configuraciones de CR encontraron resultados diferentes. Donati et al. evaluó el efecto de la CR después del ayuno en días alternos [63].fracción de flavonoides purificada micronizada 1000 mg usosAl estudiar la tasa de proteólisis autofágica en los hígados aislados, encontraron que se lograron tasas máximas de autofagia en los grupos CR en comparación con los controles. Un estudio más reciente de Luevano-Martinez et al. mostró el efecto de CR en la inducción de la autofagia en las mitocondrias hepáticas [64]. Aislaron las mitocondrias de los hígados de los controles y, después de 4 meses de un cronograma CR, encontraron un aumento en la relación LC3-II/LC3-I en los hígados CR, lo que indica una autofagia mitocondrial hepática mejorada. Derous et al. encontraron resultados similares cuando evaluaron el efecto de los niveles graduados de CR en la autofagia utilizando el transcriptoma hepático [65]. Los ratones se sometieron a un nivel graduado de CR (del 0 por ciento al 40 por ciento de CR) durante 3 meses, luego de lo cual se observó un aumento significativo en los niveles de autofagia que se correlacionó con un aumento en los niveles de CR.imperio perdido cistancheEn el hígado, la respuesta de autofagia generalmente aumenta después de la RC, independientemente del método utilizado para inducir la RC.

Además de CR, el ayuno también indujo una autofagia hepática robusta. Aunque el ayuno es diferente de un patrón constante de CR, comparten algunas características comunes. Los investigadores han identificado que una respuesta de autofagia inducida por el ayuno es un proceso fundamental durante la privación de alimentos y es una respuesta protectora importante en la regulación del metabolismo [78,79].

3.2.Músculo

El músculo esquelético es el tejido corporal más abundante (que comprende aproximadamente el 40 por ciento del peso corporal) y es un tejido dinámico que se adapta constantemente a las demandas metabólicas. Para satisfacer la alta demanda metabólica, los sistemas proteolíticos de autofagia participan en la regulación metabólica [80]. En el músculo, la autofagia regula la degradación de proteínas y proporciona aminoácidos para la producción de energía [43,81]. Esto es particularmente importante en condiciones de escasez de nutrientes o estrés para mantener una producción de energía adecuada. Estudios recientes han demostrado que la autofagia basal es crucial para el mantenimiento de la fisiología muscular y que la autofagia desadaptativa está implicada en diversas enfermedades musculares, incluidas la distrofia muscular, la sarcopenia y la degeneración de las miofibrillas [31,66,82-84].

Varios estudios han demostrado la capacidad de CR para inducir la autofagia muscular y sus efectos beneficiosos. Wohlgemuth et al. investigaron los efectos del envejecimiento y la RC leve en la autofagia del músculo esquelético y las proteínas relacionadas con los lisosomas [66]. Encontraron acumulación de LC3-I y LAMP-2, lo que sugiere una disminución relacionada con la edad en la degradación autofágica. Los cambios relacionados con la edad fueron inhibidos por CR, concluyendo que CR leve atenuó el deterioro de la autofagia relacionado con la edad en el músculo esquelético en roedores. Más evidencia proviene de un estudio de ensayo clínico reciente. Yang et al. mostró que la CR a largo plazo mejoró los procesos generales de control de calidad en el músculo esquelético humano [67]. Descubrieron que varios genes de autofagia, incluidos ULK1, ATG101, beclin-1 y LC3, estaban significativamente regulados al alza en respuesta a CR. Además, encontraron una disminución de la inflamación muscular, lo que sugiere otro papel beneficioso de la RC en la biología muscular. El estudio de Gutiérrez-Casado et al. también mostró un efecto prominente de CR en la autofagia en el músculo [68]. CR resultó en niveles reducidos de p62, lo que sugiere un posible aumento en el flujo de autofagia. Aunque no se ha demostrado experimentalmente, Lee et al. sugirió la importancia del papel de la autofagia en la regeneración de células madre musculares inducida por CR [85]. CR no solo mejoró la capacidad regenerativa de las células madre, sino que también mejoró la capacidad de injerto de las células madre musculares [86]. La autofagia inducida por CR puede impulsar la mejora del estrés oxidativo y aumentar la actividad mitocondrial en las células madre musculares, lo que contribuye a sus efectos regenerativos beneficiosos en el músculo.

3.3. Tejido adiposo

El tejido adiposo es otro tejido metabólico importante que juega un papel importante en el almacenamiento de lípidos durante condiciones de energía suficiente. Una reducción de la adiposidad es el sello distintivo de la RC, que es una consecuencia que puede resultar de los cambios hormonales [87]. Aunque está claro que la autofagia induce la degradación de lípidos a través de la lipofagia en el hígado, el papel de la autofagia en la regulación de los lípidos del tejido adiposo es más complejo[88]. Singh et al. mostró por primera vez que la autofagia del tejido adiposo regula la masa y la diferenciación del tejido adiposo [89]. Descubrieron que la eliminación de Atg7, un gen de autofagia esencial, inhibía la acumulación de lípidos y disminuía el nivel de proteína de varios factores de diferenciación de adipocitos. Además, demostraron que el ratón knockout para Atg7 específico de adipocitos tenía un fenotipo magro con una masa adiposa blanca reducida y una mayor sensibilidad a la insulina. Sin embargo, más recientemente, Cai et al. demostraron un efecto protector de la autofagia en la función de los adipocitos maduros[90]. Demostraron que las proteínas de la autofagia son necesarias para una función mitocondrial adecuada y que la ablación de la autofagia posterior al desarrollo causó resistencia a la insulina.

La regulación defectuosa de la autofagia del tejido adiposo se ha detectado en ratones y obesidad humana [69]. En modelos de obesidad en ratones y en humanos obesos, se encontró que los genes y las proteínas relacionados con la autofagia estaban significativamente regulados [91,92]. Aunque estos resultados se interpretaron como un aumento de la autofagia, en un principio, Soussi et al. mostró que el flujo de autofagia se vio afectado en la obesidad [93]. Este resultado fue consistente con la conclusión derivada del trabajo de Cai et al., que muestra que la autofagia puede desempeñar un papel protector después de la maduración.oteflavonoideEn base a estos resultados, es claro que se necesita el mantenimiento de una adecuada activación de la autofagia en el tejido adiposo. Sin embargo, el papel de la CR en la función del tejido adiposo aún no se ha aclarado. Núñez et al. mostró que CR aumentó con éxito la autofagia en ratones delgados, pero en ratones obesos, no se produjo la inducción de autofagia, lo que sugiere que, de manera similar a informes anteriores, la respuesta autofágica es defectuosa durante la obesidad [69]. Ghosh et al. estudió los efectos del envejecimiento y la RC en la autofagia del tejido adiposo y encontró una actividad de autofagia disminuida con el envejecimiento, lo que contribuye al estrés aberrante del RE y la inflamación en el tejido adiposo envejecido [70]. También mostraron que la actividad de la autofagia se mejoró en los ratones CR con una disminución concomitante del estrés y la inflamación del RE. En conjunto, CR tiene efectos beneficiosos sobre el tejido adiposo, al menos en parte a través de la inducción de la respuesta de autofagia.

3.4. Riñón

Los riñones también muestran efectos beneficiosos de la CR, incluida la inducción de la autofagia. En el concepto canónico de metabolismo, el riñón no es un participante activo. Sin embargo, el riñón puede participar y desempeñar un papel importante en el metabolismo de carbohidratos, proteínas y lípidos [94,95]. Las células del túbulo renal tienen un alto nivel basal de consumo de energía y dependen de la oxidación de ácidos grasos para generar cantidades adecuadas de ATP [96]. Además, las células del túbulo proximal generan glucosa a través de la gluconeogénesis, especialmente en condiciones de deficiencia de nutrientes, y contribuyen al nivel total de glucosa en sangre [97]. Por estas razones, la autofagia adecuada es importante para el mantenimiento de la fisiología renal normal mediante la regulación adecuada de los procesos metabólicos y la calidad de los orgánulos. Se ha encontrado que los defectos en la autofagia empeoran las condiciones en varios tipos de enfermedades renales [98,99]. Se sabe que la CR tiene efectos beneficiosos sobre el riñón tanto en condiciones fisiológicas como patológicas [100]. Además, la RC también conduce a una disfunción renal retrasada asociada con la edad ya cambios estructurales [50]. Entre varios mecanismos sugeridos que explican los efectos beneficiosos de la RC en los riñones, el aumento de la actividad de la autofagia es importante.

Kim et al. diseñó un cronograma de RC de 12-mes de duración en ratones de 12-meses de edad para evaluar el efecto del envejecimiento y la RC en la autofagia [58]. En comparación con el grupo de control, CR resultó en mitocondrias sanas con numerosos autofagosomas en el riñón. Además, se encontró un nivel más bajo de p62 en el riñón de los ratones CR. La proporción de LC3conversion y LC3 puncta fue mayor en los ratones CR, lo que indica que la autofagia mediada por CR aumentó la integridad mitocondrial y los protegió del daño renal asociado con la edad. Ning et al. mostró un resultado similar utilizando un modelo de restricción calórica a corto plazo [71]. Los grupos CR tuvieron una restricción calórica del 40 por ciento durante 8 semanas y mostraron un mayor flujo de autofagia, expresión génica relacionada con la autofagia y reducción del daño oxidativo. CR también disminuyó significativamente la expresión de p62 y los agregados de poliubiquitina.

Chung et al. también mostró que la RC a corto plazo redujo la fibrosis renal asociada con la edad [50]. Descubrieron que la reducción de la expresión de PPARo durante el envejecimiento alteraba el metabolismo de los lípidos e inducía fibrosis intersticial en el riñón. Los ratones knockout para PPARa mostraron una aparición temprana de fibrosis renal asociada con la edad. Aunque solo se centraron en el metabolismo de los lípidos para el papel regulador de PPARo y no verificaron los cambios de autofagia en su modelo, PPARo juega un papel importante en la expresión de genes relacionados con la autofagia; por lo tanto, es plausible que la autofagia haya desempeñado un papel en la mediación de los efectos antifibrosis de la CR en su modelo. En conjunto, estos estudios sugieren fuertemente que CR induce efectivamente la autofagia en ratones diabéticos y envejecidos y juega un papel protector en estos entornos.

4. Beneficios del ayuno entre comidas en la autofagia: ¿es la RC la única solución?

Recientemente, un interesante estudio de Martinez-Lopez et al. demostró un papel fundamental para la autofagia en condiciones nutricionales distintas a CR [78]. Introdujeron un modelo de alimentación isocalórica dos veces al día (ITAD) con la misma cantidad de consumo de alimentos en total que los controles ad libitum. Estos ratones fueron expuestos a la comida en dos cortos intervalos de tiempo, temprano y tarde en el ciclo diurno. El concepto de este modelo es diferente de la restricción calórica porque la ingesta total de alimentos es la misma que la de los controles. ITAD todavía conduce al ayuno entre comidas, lo que induce varios cambios fisiológicos, incluido el proceso de autofagia. La alimentación con ITAD afectó el flujo de autofagia en múltiples órganos, incluidos el hígado, el tejido adiposo, los músculos y las neuronas. La alimentación con ITAD promovió múltiples beneficios metabólicos en órganos donde se incrementó la autofagia, y otros experimentos demostraron una contribución específica de tejido de la autofagia a los beneficios metabólicos de la alimentación con ITAD mediante el uso de modelos de inactivación de autofagia específicos de tejido. Finalmente, en un modelo de envejecimiento y obesidad, se concluyó que consumir dos comidas al día sin RC podría prevenir el síndrome metabólico a través de la activación de la autofagia. Este estudio podría trasladarse fácilmente a los humanos, ya que ITA es más factible de aplicar que CR. Si se aplicara un régimen similar en humanos, podría proporcionar algunos efectos beneficiosos, como la inducción de la autofagia y, en última instancia, prevenir diversas enfermedades metabólicas asociadas con la edad.

Más recientemente, Stekovic et al. mostraron un efecto prominente del ayuno en días alternos (AD) sobre el envejecimiento en humanos no obesos [101]. AD ayuno mejoró significativamente los marcadores fisiológicos y moleculares; también mejoró los marcadores cardiovasculares con masa grasa reducida y sin ninguno de los efectos adversos típicos. Este estudio también enfatizó que el ayuno AD se puede tolerar más fácilmente que el continuo y conducir a efectos beneficiosos similares. Aunque no verificaron si la respuesta autofágica desempeñó un papel, podría ser interesante investigar más a fondo los efectos del ayuno AD en la inducción de la autofagia.

5. CR Mimetic como inductor de autofagia

CR podría tener efectos beneficiosos que prolongan la vida humana; sin embargo, es un desafío implementarlo, incluso en el caso de RC a corto plazo. Por lo tanto, el desarrollo de fármacos o compuestos que imiten el efecto de la CR es un tema interesante de discusión entre biólogos y gerontólogos [102. Sobre la base de las vías y las proteínas modificadas en condiciones de CR, muchos han comenzado a investigar moduladores que imitan el efecto CR. Actualmente, se ha demostrado que varios fármacos y otros compuestos presentes de forma natural en la dieta (nutracéuticos) actúan como un mimético de RC a través de varios mecanismos. Los objetivos de los miméticos incluyen la vía de la glucólisis, la señalización del factor de crecimiento de insulina/similar a la insulina, mTOR AMPK, sirtuinas y otras vías asociadas con RC. Curiosamente, muchos miméticos CR bien conocidos están asociados directa o indirectamente con la regulación de la autofagia. La siguiente discusión se centrará en miméticos CR bien conocidos que actúan a través de la regulación de la autofagia (Figura 2).

Figura 2. La restricción calórica (CR) y los miméticos CR modulan el proceso de autofagia. CR disminuye la señalización de mTOR al reducir los niveles de insulina e IGF. CR aumenta la relación AMP/ATP y activa AMPK. La mTOR disminuida y la AMPK activada inducen eficientemente el inicio del proceso de autofagia. Varios miméticos de CR pueden inducir el proceso de autofagia. La rapamicina activa la autofagia al inhibir mTOR y la metformina induce la autofagia al activar la AMPK. La espermidina mejora el proceso general de autofagia a través de la inhibición de la desacetilasa EP300.

5.1. Rapamicina, un inhibidor de mTOR

La rapamicina se describió inicialmente como un fármaco inmunosupresor y es un compuesto comúnmente mencionado para los miméticos de RC. En estudios posteriores, se demostró que la rapamicina se une directamente entre FKBP12 y las subunidades de mTOR quinasa de mTORC1, lo que provoca la inhibición de mTOR y su vía de señalización posterior [103]. La actividad inhibidora de mTOR de la rapamicina llamó la atención porque la actividad y la expresión de mTOR aumentan significativamente en el envejecimiento y en las enfermedades relacionadas con la edad [104]. Además, se demostró que CR regula a la baja la función de mTOR, lo que lleva a un aumento de la autofagia con una disminución de la síntesis de proteínas [105]. Se ha documentado que la rapamicina retrasa o mejora las enfermedades relacionadas con la edad, incluidas las enfermedades metabólicas, las enfermedades cardiovasculares, el fenotipo de envejecimiento prematuro del síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y las enfermedades neurodegenerativas [104,106]. La rapamicina también mostró un efecto de extensión de la vida útil en varios modelos animales, incluidos la levadura, la mosca de la fruta y el nematodo [107]. Además, el efecto de prolongación de la vida de la rapamicina también fue verificado y replicado en ratones por varios grupos independientes [108,109].

Aunque la rapamicina activa la autofagia a través de la inhibición de mTOR, también muestra otros efectos beneficiosos a través de la regulación de otras vías de señalización. mTORCl se activa no solo por los niveles de nutrientes en la célula, sino también por las hormonas de crecimiento celular. mTORC1 interactúa con proteínas clave en el proceso anabólico, como S6K, 4E-BP1 y SREBPlc, y activa la síntesis de proteínas, lípidos, nucleótidos y orgánulos, como las mitocondrias [104]. Sin embargo, la evidencia también ha demostrado algunos efectos secundarios de la rapamicina, como un sistema inmunitario suprimido, una mayor incidencia de diabetes y nefrotoxicidad [110]. Se deben considerar cuidadosamente la seguridad y los efectos secundarios de la rapamicina en el uso a largo plazo.

5.2. Metformina, un activador de AMPK

La metformina es otro mimético CR interesante. Es un agente hipoglucemiante a base de guanidina que se utiliza como fármaco para el tratamiento de la diabetes tipo-2 y tiene la capacidad de aumentar la sensibilidad a la insulina a través de la activación de AMPK. Aunque comúnmente se le conoce como activador de AMPK, es poco probable que la metformina se una directamente a AMPK oa su activador LKB1[111]. La evidencia respalda que la metformina puede aumentar la activación de AMPK al modular la producción de ATP en las mitocondrias [112]. Dado que la AMPK está regulada a la baja en muchos tipos de enfermedades metabólicas, la metformina mostró un efecto particularmente beneficioso en varias enfermedades metabólicas relacionadas con la edad [113]. Otros estudios han demostrado un efecto de prolongación de la vida útil de la metformina. Durante la selección de miméticos CR, Dhahbi et al. descubrió por primera vez que el tratamiento con metformina mostraba un perfil transcripcional similar al de RC en ratones [114]. Además, se demostró que la metformina conduce a una mayor esperanza de vida en modelos de nematodos y roedores [115,116]. Curiosamente, algunos estudios mostraron que los efectos beneficiosos de la metformina fueron menos pronunciados en condiciones de inhibición de la autofagia, lo que sugiere la importancia de la señalización de la autofagia inducida por la metformina [117-120]. Ahora está claro que la metformina muestra sus efectos beneficiosos, al menos en parte, a través de la inducción de la autofagia. Sin embargo, en algunos modelos de envejecimiento, no se observó el beneficio de longevidad de la metformina. Está claro que la metformina tiene varios efectos beneficiosos sobre diversas enfermedades metabólicas. Sin embargo, se necesita más investigación para verificar si la metformina puede actuar como un mimético de RC y presentar efectos antienvejecimiento de manera consistente.

5.3. espermidina

A diferencia de la rapamicina y la metformina, la espermidina es una poliamina natural que estimula la autofagia [121]. Se ha demostrado que participa en varios procesos celulares y regula la homeostasis celular. La suplementación externa de espermidina extiende la vida útil de varias especies, incluidas levaduras, nematodos, moscas de la fruta y ratones [121-123]. También mostró efectos protectores en varias enfermedades degenerativas. Es importante destacar que muchas de estas propiedades antienvejecimiento y beneficiosas de la espermidina se anularon cuando hubo un deterioro genético de la autofagia [123-125]. Los estudios mecanísticos revelaron que la espermidina induce la autofagia a través de la inhibición de varias acetiltransferasas. EP300, una de las acetiltransferasas reguladas por la espermidina, es el principal regulador negativo de la autofagia [126]. Los datos epidemiológicos mostraron que los niveles de espermidina disminuyen con la edad y que la mayor ingesta de alimentos ricos en espermidina disminuye la mortalidad general asociada con enfermedades cardiovasculares y cáncer [127,128]. Curiosamente, un informe reciente también demostró un papel similar para la aspirina, y la inducción de la autofagia por la aspirina se ha demostrado en varias especies [129,130]. En conjunto, estos resultados proporcionan nuevos mecanismos moleculares para regular la autofagia, y la espermidina y la aspirina podrían formar un nuevo tipo de miméticos de RC con efectos antienvejecimiento.

6. Observaciones finales

En esta revisión, se discutieron los efectos antienvejecimiento de la autofagia inducida por CR. Aunque depende de la especie y la edad utilizadas en los modelos experimentales y de la duración e intensidad de los regímenes de CR, toda la evidencia respalda el papel de CR en la activación de la autofagia. La autofagia inducida por CR juega un papel fundamental en condiciones fisiológicas al mantener una homeostasis adecuada en el organismo. Además, en varios órganos y tejidos en condiciones patológicas, incluido el envejecimiento, la autofagia inducida por CR desempeñó un papel protector. Los mecanismos subyacentes de la extensión de la longevidad en respuesta a la CR aún no se comprenden por completo, pero la evidencia respalda que la autofagia activada podría estar desempeñando un papel importante. Con nuevos avances en la biología mecanicista, es interesante que los miméticos CR inductores de autofagia muestren efectos similares a CR en varios organismos. Si bien se requieren más estudios para comprender mejor los beneficios de los miméticos CR, también se deben considerar cuidadosamente su seguridad y sus efectos secundarios. Finalmente, será necesario evaluar si los inductores de autofagia son efectivos y se pueden aplicar en el tratamiento de enfermedades humanas.

Este artículo está extraído de Nutrients 2019, 11, 2923; doi:10.3390/nu11122923 www.mdpi.com/journal/nutrients