El glucocáliz endotelial como diana de la lesión por isquemia y reperfusión en el trasplante renal: ¿dónde hemos llegado hasta ahora?

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Anila Duni¹, Vassilios Liakopoulos², Vasileios Koutlas³, Charalampos Pappas¹, Michalis Mitsis³ yEvangelia Dounousi^1,*

Resumen:

El daño del glucocáliz endotelial como consecuencia de la lesión por isquemia y/o reperfusión (IRI) trasriñóntrasplantese ha convertido en el centro de atención de la investigación debido a las asociaciones potenciales con la función retrasada del injerto, el rechazo agudo y la disfunción a largo plazo del injerto. La desintegración del glucocáliz endotelial inducida por IRI es el evento crucial que expone las células endoteliales denudadas a más daño inflamatorio y oxidativo. El objetivo de nuestra revisión es presentar los datos actualmente disponibles sobrecomplejovínculos entre la eliminación de los componentes del glucocáliz, como el sindecano-1, el hialuronano, el sulfato de heparano y el CD44 con la activación de respuestas intrincadas del sistema inmunitario, incluidos los receptores tipo toll, las citoquinas y los factores de transcripción proinflamatorios. También se muestran pruebas sobre los modos de protección del glucocáliz endotelial y, posteriormente, el mantenimiento de la permeabilidad endotelial, así como nuevas moléculas nefroprotectoras como la esfingosina-1 fosfato (S1P). Aunque los avances tecnológicos están haciendo posible la visualización y el análisis del glucocáliz endotelial, la evidencia actualmente disponible es mayoritariamente experimental. El progreso continuo en la comprensión del complejo impacto de IRI en el glucocáliz endotelial abre una nueva era de investigación en el campo de laOrganotrasplantey los estudios clínicos son de suma importancia para el futuro.

Palabras clave: riñóntrasplante; glucocáliz endotelial; lesión por isquemia y/o reperfusión; inflamación; Respuestas inmunes

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1. Introducción

Riñóntrasplante, el tratamiento de elección para la etapa terminalriñónenfermedad, se asocia con mejoras notables en el pronóstico de los pacientes, incluida la supervivencia, los resultados cardiovasculares y la calidad de vida, en comparación con la diálisis [1,2]. A pesar de las tendencias sostenibles de mejora relacionadas con la supervivencia a largo plazo del aloinjerto renal, las tasas de pérdida crónica del injerto después del primer añotrasplantesiguen siendo considerables [3,4]. Además de los culpables inmunológicos que incluyen la incompatibilidad y la sensibilización del antígeno leucocitario humano (HLA), el tipo de donante de riñón, la inmunosupresión a largo plazo y comorbilidades como la hipertensión arterial y la dislipidemia, estudios extensos sugieren que los factores perioperatorios están implicados en el aumento del riesgo de fallo del aloinjerto a largo plazo [5-11]. Lesión por isquemia y/o reperfusión (IRI) en riñóntrasplanteestá a la vanguardia como un factor de riesgo crítico asociado no solo con complicaciones tempranas, como el retraso en la función del injerto en el contexto de la necrosis tubular aguda posisquémica, sino también con el rechazo agudo y la disfunción a largo plazo del injerto [12]. La IRI, al menos hasta cierto punto, es un fenómeno inevitable que ocurre durante el trasplante de riñón. Aunque el término en su esencia denota una alteración de la sangre, sin embargo, hay una multitud de vías fisiopatológicas entrelazadas que subyacen a las complejas implicaciones patológicas y clínicas de esta entidad [13-15].

Existe abundante información disponible en la literatura con respecto ariñónIRI, incluidos numerosos estudios experimentales y clínicos que intentan arrojar luz sobre los intrincados mecanismos involucrados en su patogénesis, así como sus principales objetivos, el endotelio vascular y las células epiteliales tubulares renales. Entre otros, la estructura similar a un gel cargada negativamente y rica en carbohidratos conocida como glucocáliz endotelial, que se encuentra en la interfaz entre la sangre y el endotelio, ha sido el centro de atención de una extensa investigación, debido a su papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis endotelial. . Glycocalyx no debe considerarse como una mera mezcla de proteoglicanos, glicoproteínas y glicolípidos. Desempeña un papel fundamental en la modulación de la función endotelial, no solo por sus propiedades biomecánicas que regulan la transducción de la tensión de cizallamiento en el endotelio, sino también por su composición, que incluye proteínas implicadas en la unión y migración celular, factores de crecimiento, quimiocinas, mediadores de estrés oxidativo y factores de coagulación [16].

2. Objetivos y Métodos

El objetivo de nuestra revisión es presentar los datos actualmente disponibles sobre los vínculos complejos entre la eliminación de los componentes del glucocáliz, como el sindecano-1, el hialuronano, el sulfato de heparano y el CD44 con la activación de respuestas intrincadas del sistema inmunitario, incluido el peaje. como receptores, citocinas y factores de transcripción proinflamatorios. También se muestran pruebas sobre los modos de protección del glucocáliz endotelial y, posteriormente, el mantenimiento de la permeabilidad endotelial, así como nuevas moléculas nefroprotectoras como la esfingosina-1fosfato (S1P). En consecuencia, buscamos en las bases de datos electrónicas, incluidas PubMed, Medline y Cochrane, todas las publicaciones sobre órganos sólidos.trasplanteoriñón/trasplante renal, y lesión por isquemia y reperfusión y agudariñónlesión y glucocáliz endotelial, sindecano, hialuronano, sulfato de heparano, CD44, hasta noviembre de 2020. Se incluyeron estudios clínicos experimentales y originales. Además, realizamos búsquedas manuales en las referencias de todos los estudios relevantes y revisamos artículos para publicaciones adicionales.

3. IRI de un vistazo

La lesión por isquemia y reperfusión representa un desafío invariable y mayor durante el período perioperatorio enriñóntrasplante. La trayectoria temporal de los eventos que determinan la extensión de la IRI en este contexto, desde la muerte cerebral y la hiperactividad del sistema nervioso simpático asociada, hasta la isquemia caliente después del pinzamiento de los vasos renales y la isquemia fría después de la refrigeración del injerto hasta la implantación del injerto y la reperfusión, tienen una característica común. denominador que se define por la reducción del suministro de oxígeno y nutrientes al tejido renal [13]. El cambio resultante a la glucólisis anaeróbica no logra satisfacer las demandas energéticas de las células renales, lo que conduce a la fuga de enzimas lisosómicas debido a la ruptura de la membrana lisosomal, la inhibición de la actividad Na+/K+/ATPasa y la sobrecarga de calcio en el citoplasma. 14,17–19]. Paradójicamente, el proceso de reperfusión en sí mismo en el contexto de este medio isquémico desencadena la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la activación de enzimas proteolíticas dependientes del calcio intracelular, perpetuando así un mayor daño [20,21]. El enfoque simplista descrito anteriormente es un proceso universal común a todas las células expuestas a un entorno isquémico; sin embargo, implica la participación e integración de varias vías celulares y moleculares distintas, incluidos los programas de muerte celular como la autofagia, la necroptosis y la apoptosis, la activación de la cascada proinflamatoria, la disfunción endotelial que se manifiesta como una expresión aumentada de moléculas vasoactivas y de adhesión vascular. y amplificación del estrés oxidativo [22-28].

El sistema inmunitario innato y en la activación específica del receptor tipo toll (TLR)—4 en los glóbulos blancos, así como en las células tubulares renales y endoteliales, juega un papel clave en la IRI, lo que conduce a una cascada de aumento de la expresión de factores de transcripción proinflamatorios. , NF-kB y proteína activadora 1. Regulación positiva de las moléculas de adhesión, incluida la molécula de adhesión celular intracelular (ICAM-1), la molécula de adhesión celular vascular VCAM-1 y la E-selectina, que facilitan la migración e infiltración de leucocitos , aumentan aún más la respuesta inflamatoria y la activación del sistema inmunitario [15,29–31]. Se ha demostrado que la activación de TLR-4 promueve la liberación de las principales citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL)-6, IL-1, el factor de necrosis tumoral (TNF) y los mediadores quimiotácticos como la proteína inflamatoria de macrófagos-2 (MIP-2) y la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) [32]. Además, existe una interacción entre la señalización de TRL y el sistema del complemento en IRI con proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) que sirven como cadenas de enlace entre los dos sistemas [15,33]. Además, tras el reconocimiento de los desechos celulares liberados en el contexto de una lesión celular, los llamados patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), los TLR activan no solo la respuesta inflamatoria como se muestra arriba, sino que inducen a las células dendríticas a realizar su función de presentación de antígenos. papel a los linfocitos B y T del sistema inmunitario adaptativo [34]. En el marco de la IRI, el TLR renal-4 reconoce, entre otros ligandos endógenos, moléculas de la matriz extracelular y el glucocáliz, como el biglicano, el hialuronano y el sulfato de heparano [35–37].

Las especies reactivas de oxígeno son componentes fundamentales de la patogenia de la IRI. La desregulación isquémica de la función mitocondrial muy probablemente provoca un brote de liberación de ROS debido a la activación de la xantina oxidasa y la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidasa después de la reperfusión y la reinstalación de la oxigenación tisular adecuada. Se produce un desequilibrio entre la formación de ROS y especies reactivas de nitrógeno (RNS) y las respuestas del sistema antioxidante endógeno, lo que provoca daño oxidativo y una mayor activación de la inflamación, así como la expresión de mediadores proapoptóticos, lo que perpetúa un círculo vicioso [28,38–41]. . Se ha demostrado que los subproductos metabólicos intracelulares acumulados durante la fase de isquemia, como el succinato, interrumpen aún más el transporte de electrones mitocondriales e inducen la generación de superóxido [42].

Los factores inducibles por hipoxia (HIF), HIF-1 y HIF-2, son factores de transcripción que han ganado mucha atención debido a su papel potencialmente beneficioso en IRI [15,43]. Von Hippel-Lindau y las proteínas del dominio prolil hidroxilasa (PHD) están asociadas con la degradación de HIF durante condiciones de normoxia [43]. Por otro lado, el HIF se estabiliza por la hipoxia, regulando así la adaptación de los tejidos a tales condiciones a través de la transcripción de genes diana, incluidos los asociados con la glucólisis, la producción de factores angiogénicos como el VEGF y la producción de eritropoyetina [43]. Cabe señalar que HIF-1 regula al alza la expresión de TLR4 en los macrófagos en respuesta al estrés hipóxico, mientras que las ROS median la regulación de HIF-1 a través de distintas vías, incluida la inhibición de las propilhidroxilasas, la modificación postraduccional de HIF{{11 }}una proteína por el proceso de nitrosación, así como indirectamente por la participación de miR-21, miR-210 y mediadores inflamatorios [44,45].

Un objetivo importante de la IRI y los procesos patogénicos asociados es la disfunción del endotelio vascular, que se manifiesta como inflamación de las células endoteliales, degradación del citoesqueleto endotelial, pérdida de la integridad de la capa endotelial y degradación del glucocáliz, que se explicará más adelante en detalle [46,47]. El evento culminante es la transición endotelial a mesenquimatosa (EndMT), durante la cual las células endoteliales muestran un fenotipo similar al de las células mesenquimales, demostrado por una mayor propensión a una mayor producción de matriz extracelular y propiedades migratorias [48,49].

4. Una visión general del glucocáliz endotelial

La columna vertebral del glucocáliz endotelial consta de proteoglucanos junto con sus cadenas de polisacáridos de glucosaminoglucanos (GAG), así como de glucoproteínas y glucolípidos [16,50]. Los principales constituyentes de GAG ​​son el sulfato de heparán (HS) y el sulfato de condroitina (HS), que se unen a los proteoglicanos, mientras que el ácido hialurónico (HA) se une directamente a CD44, una glicoproteína transmembrana. La familia de los sindecanos (que incluye el sindecano-1, el sindecano-2, el sindecano-3 y el sindecano-4) representa proteoglicanos de un solo dominio transmembrana, mientras que el glipicano-1 es un glicosilfosfatidilinositol (GPI)-glucoproteína HS anclada [51]. Además, el perlecano y el biglicano son formas solubles de proteoglicanos que residen dentro de la matriz del glucocáliz sin estar unidos a la membrana de la célula endotelial. Se ha demostrado que el grosor y la composición del glucocáliz difieren entre varios órganos, sitios anatómicos vasculares e incluso dentro de los lechos capilares fenestrados frente a los no fenestrados, lo que a su vez podría determinar las propiedades heterogéneas del glucocáliz respectivamente [16,52]. La tensión de cizallamiento vascular y la esfingosina-1-fosfato (S1P), un fosfolípido que participa en las vías de señalización mediadas por receptores acoplados a proteína G, parecen ser determinantes y reguladores significativos de la estructura y función del glucocáliz [53].

Además, las glicoproteínas también se consideran constituyentes funcionales esenciales del glicocálix, porque se suman a sus diversas funciones biológicas [51]. Las principales clases de glicoproteínas incluyen las moléculas de adhesión de células endoteliales y los componentes del sistema de coagulación y fibrinólisis [51]. En consecuencia, la selectina E y la selectina P median la interacción entre los glóbulos blancos y las células endoteliales, mientras que las integrinas median la interacción del endotelio con los componentes de la matriz extracelular [54,55]. ICAM-1 y -2, así como VCAM-1, pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas de glicoproteínas transmembrana que sirven como ligandos para integrinas en glóbulos blancos y plaquetas, participando así en el tráfico de leucocitos, incluido el reclutamiento y la extravasación a sitios inflamados [51,56]. El receptor del factor de von Willebrand o el complejo de glucoproteína Ib-IX-V y la trombomodulina, un cofactor de trombina y un anticoagulante natural, representan, entre otras, proteínas unidas a la membrana del glucocáliz endotelial con un papel regulador en la coagulación y la fibrinólisis.

Aparte de las proteínas ancladas a la membrana celular, hay una gran cantidad de numerosas moléculas de varios orígenes (p. ej., plasma, células endoteliales, etc.) que residen dentro del microambiente del glucocáliz. Estos componentes solubles incluyen enzimas pertenecientes al sistema de defensa del organismo frente a ROS (superóxido dismutasa), interleucinas, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento transformante b (TGFb), LDL lipasa y miembros de la cascada de la coagulación como la antitrombina III , e inhibidor del factor de la vía tisular [51].

El reconocimiento de la complejidad del glucocáliz endotelial facilita la comprensión de sus propiedades pleiotrópicas como transductor de las fuerzas de tensión de cizallamiento vascular en las células endoteliales, regulador de la permeabilidad vascular, modulador de las respuestas inflamatorias y estrés oxidativo, así como regulador de hemostasia [51].

Los datos experimentales en la literatura sugieren que el glucocáliz endotelial es un componente importante de la barrera de filtración glomerular [16]. Por lo tanto, su malla de GAG ​​con carga negativa y los residuos de ácido siálico de las glicoproteínas no solo proporcionan una barrera selectiva de carga y tamaño, sino que se ha demostrado que las ventanas endoteliales glomerulares están llenas de HA, lo que evita que la albúmina atraviese la pared capilar glomerular. [52,57]. La eliminación endotelial de hialuronano sintasa 2 (Has2) en ratones se asocia con mesangiolisis, rarefacción capilar glomerular, glomeruloesclerosis y albuminuria, hallazgos con implicaciones directas en varios modelos de enfermedades, incluida la nefropatía diabética [57].

Del mismo modo, los ratones deficientes en la enzima N-desacetilasa-N-sulfotransferasa (Ndst), que modula la estructura del HS, parecen estar protegidos de la afluencia de leucocitos glomerulares, en un modelo experimental de nefritis anti-membrana basal glomerular [58].

Además, se ha demostrado que HA, HS y glipicano-1 son necesarios para la respuesta vasoactiva de las células endoteliales al estrés de cizallamiento y, en concreto, a través de la transferencia de fuerzas al citoesqueleto de actina, así como a través de la sintasa de óxido nítrico endotelial ( eNOS) activación y generación de óxido nítrico (NO) [53,59,60].

Cabe señalar que el proceso de estudio del glicocalix endotelial ex vivo e in vitro es una tarea desafiante debido a su fragilidad de estructura, así como a las dificultades técnicas en la preparación de los resultados. Los marcadores circulantes del glucocáliz endotelial podrían servir como alternativas atractivas, como ocurre con el desprendimiento patológico del glucocáliz en varios modelos de enfermedades [16].

5. Daño por IRI y glucocáliz en el trasplante renal

El daño del glucocáliz endotelial y la disfunción endotelial relacionada como consecuencia de la IRI es común a varios modelos de enfermedad. En consecuencia, tanto los estados de isquemia generalizada como los que ocurren con el paro cardíaco y varios tipos de shock o isquemia de órganos locales como en el contexto del infarto de miocardio y los procedimientos de revascularización, se caracterizan por evidencia directa o indirecta de degradación del glucocáliz endotelial [61]. Asimismo, la isquemia agudariñón(AKI) y la IRI en el trasplante renal que se manifiesta como una función retrasada del injerto, comparten rasgos fisiopatológicos comunes, siendo el daño en el glucocáliz uno de ellos (Figura 1).

5.1. Desprendimiento inducido por IRI del glucocáliz endotelial renal

La desintegración del glucocáliz inducida por IRI es el evento crucial que expone las células endoteliales denudadas a más daño inflamatorio y oxidativo. La evidencia sugiere que el desprendimiento del glucocáliz es una ocurrencia común y se correlaciona con la lesión del injerto en el trasplante de hígado y pulmón [62-65]. Por lo tanto, el nivel plasmático de sindecán-1 aumenta significativamente la siguiente reperfusión durante el trasplante hepático ortotópico y, además, predice la superposición de AKI en estadio 2 o 3 posterior al trasplante dentro de las 48 h posteriores a la reperfusión [62]. Según datos recientes, el daño del glucocáliz se instala dentro de los injertos hepáticos humanos incluso durante la conservación del injerto, como lo indica el nivel elevado de sindecano- 1 en los efluentes de los injertos hepáticos, lo que se correlaciona aún más con las concentraciones efluentes de marcadores de daño hepático, así como con mayor riesgo de desarrollo de disfunción temprana del aloinjerto [63].

Asimismo, se han detectado concentraciones aumentadas de productos de descomposición del glucocáliz endotelial, como sindecano-1, hialuronano, sulfato de heparano y CD44 en la perfusión de pulmones humanos y porcinos sometidos a perfusión pulmonar ex vivo, una nueva técnica que tiene como objetivo mejorar la calidad del injerto. función en el trasplante de pulmón [64]. Se demostró que los niveles reducidos de hialuronano en la sangre periférica de los donantes de pulmón están asociados de forma independiente con las probabilidades de que los pulmones sean aceptables para el trasplante, mientras que los niveles altos de sindecán plasmático-1 tanto en los donantes como en los receptores de pulmón se han asociado con la disfunción primaria del injerto [ sesenta y cinco]. Un experimento de autotrasplante pulmonar en cerdos reveló una disminución de los niveles de syndecan-1 y sulfato de heparán en el tejido pulmonar, junto con un aumento de los niveles en las muestras de plasma después de la formación de grumos en la arteria pulmonar y, posteriormente, después de la reperfusión, que además estuvieron acompañados de activación de neutrófilos y aumento de la expresión de moléculas de adhesión [66].

La activación de la cascada del complemento se ha implicado directamente en el daño del tejido renal en el contexto de la IRI, lo que provoca la activación endotelial con un aumento de la expresión de VCAM-1 y el reclutamiento de células inflamatorias [67–69]. En un modelo de IRI inducido en un soloriñónEn ratones, el bloqueo farmacológico de C5 dio como resultado una reducción del desprendimiento de glucocáliz endotelial renal, como se manifiesta por la expresión preservada de HS vascular renal y niveles reducidos de sindecano-1 circulante y de hialuronano [69].

Enriñóntrasplante, la medición de las concentraciones de sindecán-1 y sulfato de heparán a los 5 min después de la reperfusión de riñones de DCD demostró niveles aumentados en la vena renal trasplantada en comparación con la circulación arterial sistémica [70]. Sorprendentemente, la función del injerto en el primer día después del trasplante se asoció inversamente con la salida renal de sindecan-1 a los 5 minutos después de la reperfusión.

Los componentes del glucocáliz se escinden de la superficie de la célula endotelial mediante una variedad de proteinasas de la matriz, conocidas como "sheddasas". Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) son una gran familia de endopeptidasas proteolíticas, que degradan el colágeno y otras proteínas de la matriz extracelular, ejerciendo así una multitud de funciones fisiológicas esenciales, desde la cicatrización de heridas hasta la angiogénesis [71]. Existe una gran cantidad de evidencia que implica a las MMP enriñónherida y fibróticariñónmodelos de enfermedad en riñones nativos y trasplantados [72-76]. Se han identificado diferentes MMP como biomarcadores tempranos de LRA grave, mientras que, por otro lado, se sugiere que promueven la regeneración tubular renal después de la LRA [73]. En un modelo experimental de LRA asociada a IRI inducida en ratones, las actividades de MMP- 2 y MMP-9, así como la gravedad de la LRA, aumentaron con el aumento de la duración de la isquemia. Además, la expresión de MMP-2 en los capilares peritubulares de la médula externa se correlacionó con la apoptosis y la necrosis de la médula externa [73]. De manera similar, el examen del perfundido de riñones humanos perfundidos ha mostrado niveles significativamente más altos de MMP-2 y MMP-9 en perfundidos de donantes de Donación después de Determinación Circulatoria de Muerte (DCDD) en comparación con donantes después de muerte cerebral (DBD ) [77]. Además, cabe señalar que los niveles de MMP-2 y MMP-9 eran aproximadamente el doble en los riñones DGF en comparación con los riñones sin DGF [77]. Resultados comparables de perfusiones pulmonares durante perfusiones pulmonares humanas ex vivo han mostrado una fuerte correlación positiva entre la actividad de MMP-2 y el aumento de sindecano-1 y concentrado de hialuronano [65].

Aumento de la concentración de MMP-9 en la orina en el primer día postoperatorio siguienteriñónSe ha demostrado que el trasplante se correlaciona no solo con la atrofia tubular y la fibrosis en las biopsias renales realizadas 3 y 12 meses después del trasplante, sino también con la disfunción del injerto tanto temprana como a largo plazo [78]. Además, los pacientes con DGF, que es un resultado clínico directo de IRI, muestran niveles urinarios más altos de inhibidores tisulares de metaloproteinasa de matriz (TIMP)-1 y TIMP-2 [78].

Además de la degradación de la matriz extracelular, el glucocáliz endotelial y la membrana basal de colágeno tipo IV de los glomérulos, la MMP-9 también parece poseer propiedades proinflamatorias directas a través de la activación de la IL-8 y la Péptido activador de neutrófilos (ENA) derivado de células epiteliales de origen endotelial -78 [79].

Cabe señalar que se ha descubierto que la eliminación de sindecanos mediada por MMP contribuye a la interrupción del glucocáliz endotelial, como ocurre en diversas entidades, incluida la diabetes mellitus y otros estados proinflamatorios [80,81]. Además, la IRI renal bilateral en ratones deficientes en sindecano-1 en comparación con ratones de tipo salvaje se ha asociado con un aumento en el número de macrófagos y miofibroblastos, así como con lesiones tubulares [82]. Además, varios datos experimentales respaldan que el desprendimiento de MMP-7 de los complejos de sindecano-1/CXCL1 de varias superficies celulares estimula la activación y migración de neutrófilos en varios tejidos [83].

Las cadenas GAG de sindecano-1 actúan como sitios de unión para un factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y median la interacción de HGF con su receptor específico, el factor de transición mesenquimatoso-epitelial (c-Met). A su vez, se ha demostrado que el receptor de HGF junto con sus efectores aguas abajo, AKT y glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3 ) desempeñan un papel renoprotector en la LRA [81,84]. La inhibición farmacológica de la liberación de sindecano-1 en el contexto de IRI activa la fosforilación de la vía de señalización de c-Met/AKT/GSK-3, lo que respalda aún más el importante papel del sindecano-1 como correceptor para HGF para atenuar la apoptosis y la inflamación en IRI [85]. Por lo tanto, la administración de GM6001, un inhibidor de la sheddasa en ratones con LRA inducida por IRI, atenuó el efecto estimulador de IRI en los niveles de ARNm de IL-6 y TNF, así como inhibió la eliminación de sindecano-1 y la apoptosis de los túbulos proximales. células [85].

Considerando que las especies reactivas del oxígeno ocupan una posición crucial y común en la patogenia de varios modelos deriñónenfermedad, sería sencillo reconocer su papel en la rarefacción y degradación del glucocáliz endotelial microvascular inducida por IRI [86–88]. Por lo tanto, la evidencia experimental disponible sugiere que las ROS no afectan la biosíntesis de los componentes del glucocáliz, sino que provocan directamente la eliminación de glicosaminoglucanos que contienen sulfato de heparán. En consecuencia, la exposición de células endoteliales humanas condicionalmente inmortalizadas al peróxido de hidrógeno se asoció con niveles elevados de fracciones de glicosaminoglicanos radiomarcados en el sobrenadante celular, como se demostró mediante cromatografía líquida y técnicas de inmunofluorescencia [87]. De manera similar, la amplificación del estrés oxidativo se ha asociado con la estimulación de la expresión y la actividad de MMP-2 y MMP-9, la regulación a la baja de TIMP-1 y TIMP-3 y la eliminación de el dominio extracelular de syndecan-1 de la superficie de la célula endotelial [88].

Las moléculas de sindecano y especialmente el sindecano-1 se han estudiado ampliamente en la carcinogénesis por sus propiedades proangiogénicas mediadas por la modulación de la señalización VEGF-VEGFR-2 [89]. La tinción de inmunofluorescencia y el análisis de co-inmunoprecipitación de cultivos glomerulares mostraron que el sindecano-1 co-localiza e interactúa con el receptor VEGFR (VEGFR)-2 en células endoteliales in vivo e in vitro, por lo que, de hecho, actúa como e Correceptor VEGFR [90]. En particular, el análisis de transferencia de Western de modelos animales con LRA isquémica inducida por hipoxia mostró una expresión reducida de sindecano-1 en las células endoteliales glomerulares, que se asoció con la activación de la apoptosis de células endoteliales mediada por caspasa-3. La regulación a la baja del sindecano-1 en los glomérulos isquémicos previno la endocitosis dependiente de VEGF mediada por clatrina de VEGFR-2 y, como consecuencia, la señalización de VEGF, lo que condujo a la disfunción de las células endoteliales y la apoptosis [90]. Señalización de VEGF que es esencial para la protección de la estructura microvascular delriñonesse regula a la baja en el contexto de la IRI renal [91,92]. La evidencia reciente de un estudio longitudinal de receptores de trasplantes de riñón, así como modelos animales, mostró que los niveles elevados de tirosina quinasa 1 similar a fms soluble (sFlt-1), un antagonista circulante natural de VEGF se correlacionan con la disminución del área capilar peritubular después de IRI así como con el mayor riesgo de retraso en la función del injerto y rechazo del injerto, deterioro de la función del injerto y muerte [93].

Teniendo en cuenta la propiedad del sindecán-1 de unirse a factores de crecimiento y citoquinas, sería sencillo comprender la evidencia actual que relaciona el aumento del sindecán epitelial-1 en aloinjertos renales con niveles más bajos de inflamación intersticial, proteinuria y creatinina sérica. como una mejor supervivencia del injerto [83].

Sin embargo, cabe señalar que la evidencia disponible sobre la participación de los componentes del glucocáliz en la patogenia de la IRI deriñónel trasplante sigue siendo controvertido y, en general, no directo. Por lo tanto, datos recientes de biopsias de protocolo renal, así como de un modelo experimental de trasplante de riñón en ratas inyectadas con anticuerpos monoclonales de rata anti-syndecan-1 de ratón, indicaron una expresión muy baja de sindecan-1 en el endotelio vascular. En consecuencia, los autores sugieren que los niveles elevados de sindecán plasmático-1 después de la lesión del injerto deben atribuirse a la regulación positiva del sindecán tubular-1 y su escisión parcial por sheddasas, como ADAM17 y MMP-9 [ 94]. Por otro lado, Lu et al. detectó la expresión de syndecan-1 principalmente en la unión corticomedular renal, que es la zona más vulnerable a la lesión por IRI, así como en el lado basolateral y luminal de las células tubulares renales, mediante el estudio inmunohistoquímico deriñonesde ratones con operación simulada e IRI. Sin embargo, los autores señalan que a pesar de la ausencia de evidencia directa que vincule el sindecán-1 con la estructura endotelial renal en su estudio, se considera necesaria una investigación futura considerando las dificultades técnicas que enfrentamos actualmente para un estudio adecuado del glucocáliz, así como la importante función protectora de la capa de glucocáliz endotelial en IRI [85]. Reconocer que los eritrocitos circulantes pueden penetrar transitoriamente en el glucocáliz endotelial, lo que se refleja como un rango dinámico del ancho de la columna de eritrocitos, puede permitirnos estimar indirectamente las dimensiones del glucocáliz. En consecuencia, las imágenes de campo oscuro de flujo lateral Microscan de la microcirculación peritubular cortical de los injertos de riñón humano revelaron un rango dinámico reducido del ancho de la columna de eritrocitos a los 5 minutos después de la reperfusión en los riñones de DCD en comparación con los riñones de donantes vivos. Sería sencillo para nosotros interpretar este hecho como una pérdida significativa de la capa de glucocáliz al principio del curso de la isquemia renal y la reperfusión después del trasplante de riñón [70].

5.2. Una inspección más detallada del sulfato de heparán y el hialuronano

Se sugiere que los restos de HS del glucocáliz endotelial ocupan una posición funcional clave en la salud y la enfermedad, considerando su potencial para unirse a una gran variedad de proteínas, incluidas la superóxido dismutasa endotelial y la xantina oxidasa, así como componentes de la cascada del complemento [95-98 ].

Se ha demostrado que el sulfato de heparán que contiene proteoglicanos de la membrana basal del endotelio renal se une a la L-selectina y a la proteína quimioatrayente de monocitos (MCP)-1 e induce la adhesión de monocitos en elriñónIRI asociado [99]. De manera similar, se ha identificado un aumento de la unión de MCP- 1 a los proteoglicanos HS pertenecientes a las membranas basales de los capilares peritubulares renales en biopsias de injertos de riñón inmediatamente después del trasplante [99]. La investigación en curso revelará si los restos de HS del glucocáliz endotelial muestran propiedades similares. Asimismo, la deficiencia en el aloinjerto renal de N desacetilasa-N-sulfotransferasa-1 (Ndst1), una enzima modificadora de HS que cataliza la conjugación de sulfato con carbohidratos, se ha correlacionado con un rechazo agudo reducido, muy probablemente al interferir con la interacción de glicosaminoglicanos y quimiocinas [100]. Tanto la sulfatación aumentada como la deficiente de fracciones de heparina en el glucocáliz deriñóninjertos se ha asociado con fibrosis crónica y degradación de heparanasa endoglicosidasa potencialmente inflamatoria del glucocáliz, respectivamente [100,101].

La heparanasa es la enzima que escinde el enlace glucosídico dentro de los restos de HS unidos a los proteoglicanos del glucocáliz, así como a los pertenecientes a las proteínas de la matriz extracelular [102]. La actividad de la heparanasa está estrechamente regulada por el sindecano-1 y viceversa, el HS y la heparanasa regulan la eliminación del sindecano-1 [103,104]. Se considera que la heparanasa desempeña una función proinflamatoria y profibrótica fundamental en diversos procesos patológicos, como la LRA y la proteinuria.riñónenfermedades, en parte como resultado de la liberación de una serie de factores de crecimiento y citocinas que normalmente se unen a HS después de su degradación [105-107]. Por lo tanto, la heparanasa tiene un papel directo en la EMT inducida por FGF-2 de células tubulares a través de la señalización del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)-2 mediada por sindecano-1 [106]. En los receptores de trasplante renal, los niveles de heparanasa urinaria significativamente elevados se asocian tanto con proteinuria como con disfunción del injerto [108]. El aumento de la expresión de heparanasa no solo por el endotelio vascular sino también por la infiltración de células T CD4 plus y CD8 plus también se ha relacionado con el rechazo celular agudo en aloinjertos cardíacos murinos. Asimismo, se han detectado niveles elevados de sulfato de heparán en plasma en receptores de trasplantes de riñón humano, antes de que se estableciera el diagnóstico de rechazo del aloinjerto renal mediante biopsia, lo que respalda el papel del sulfato de heparán como marcador temprano de rechazo celular [109].

La tinción de inmunofluorescencia del tejido renal de un modelo de ratón en el que se indujo IRI mediante el pinzamiento bilateral de las arterias renales mostró evidencia de regulación positiva de heparanasa en los sitios glomerular y túbulointersticial 72 h después de la reperfusión [110]. Además, en ratones transgénicos que sobreexpresan heparanasa, pero no en ratones de tipo salvaje, IRI indujo una regulación positiva significativa de marcadores de EMT, como alfa-actina de músculo liso (-SMA) y vimentina [110]. El tratamiento con un inhibidor de heparanasa de células tubulares renales de tipo salvaje (WT) y silenciadas con heparanasa sometidas a hipoxia y reoxigenación, no indujo cambios significativos en la expresión de sindecano-1. Sin embargo, se requiere más investigación para establecer una evidencia cierta y directa sobre el vínculo entre la regulación al alza de heparanasa en el contexto de IRI después deriñóntrasplante, sus productos de escisión y resultados clínicos [110].

La evidencia experimental sugiere que la heparanasa ocupa una posición clave en el proceso de reclutamiento y activación de macrófagos en respuesta a IRI y en el perfil específico de polarización de macrófagos M1 [111]. Los macrófagos M1 expresan citocinas proinflamatorias como IL-1b, IL-6 y TNF-, además de inducir el mecanismo de EMT en las células tubulares renales. Además, la heparanasa aumenta la expresión de los TLR en las células epiteliales tubulares, las células endoteliales vasculares y en los leucocitos infiltrantes durante la IRI renal, lo que crea una retroalimentación proinflamatoria positiva que finalmente conduce a la apoptosis de las células tubulares, la activación inmunitaria, el rechazo del injerto y, finalmente, el aloinjerto crónico. nefropatía [111]. La inhibición de la heparanasa tanto in vivo como in vitro disminuye las vías de respuesta de los macrófagos M1 sin afectar a los macrófagos M2 ni a la expresión de los marcadores M2, como Arginase1 y el receptor de manosa de macrófagos (MR). Los marcadores M2 están asociados con respuestas antiinflamatorias e inmunomoduladoras, así como con la promoción de la reparación de tejidos. En consecuencia, esto se traduciría en mejores patrones histológicos y función renal, como lo indica la evidencia experimental de ratones sometidos a IRI [111].

De manera similar, IRI induce una sobreexpresión a largo plazo de heparanasa por parte de los riñones, luego del insulto inicial, lo que es compatible con el establecimiento de nefropatía crónica del injerto enriñóntrasplante. Análisis de expresión génica y tinción de inmunofluorescencia deriñóntejido de ratones con IRI renal inducida unilateralmente reveló una expresión amplificada de heparanasa en los glomérulos y en las células intersticiales incluso 8 semanas después del procedimiento de pinzamiento de la arteria renal unilateral [112]. Esto se asoció respectivamente con una mayor acumulación de colágeno, regulación positiva de MMP-2 y MMP-9, aumento de la expresión génica de TNF-, IL-1b e IL-6 como mayores niveles de alquiler y plasma de malondialdehído, un producto de peroxidación lipídica [112]. Por otro lado, la administración de Roneparstat, un inhibidor de heparanasa, anuló todos los efectos anteriores.

Los datos experimentales muestran que IRI en elriñonesse asocia con una expresión reducida de NOS endotelial (eNOS) y simultáneamente con un aumento de la expresión de NOS inducible (iNOS) y endotelina-1 por el endotelio renal y las células inflamatorias [113–116]. Parece existir una estrecha relación entre los mediadores de la dinámica endotelial, como la endotelina-1 y las óxido nítrico sintasas (NOS) con la heparanasa. En consecuencia, eNOS parece prevenir la inducción de heparanasa en un modelo de proteinuriariñónenfermedad mientras que la inhibición de heparanasa embota la producción de NOS inducible (iNOS) y endotelina-1 por el endotelio renal en el contexto de IRI [113,114].

Como ya se describió anteriormente, el hialuronano es un glicosaminoglicano ubicuo que no solo pertenece a la matriz extracelular sino también al glucocáliz endotelial, aunque representa menos del 20 por ciento de su contenido de glicosaminoglicanos. El hialuronano contribuye significativamente al grosor del glucocáliz endotelial y a la preservación de la estructura. Regula la transducción de señales mecánicas a las células endoteliales a través de la producción de NO mediada por compañeros, así como la permeabilidad endotelial a los glóbulos blancos y las plaquetas [117-119].

Modelos animales de IRI renal severa a un soloriñón, simulando así las condiciones del trasplante de aloinjerto renal, indican la inducción bifásica secuencial de hialuronano sintasas 1 y 2 en el tejido renal, que se manifiesta por un aumento transitorio en el depósito de hialuronano de alto peso molecular seguido de una acumulación retardada de productos de hialuronano de menor tamaño [120 ]. Los fragmentos de hialuronano de bajo peso molecular parecen estar implicados en la cascada inflamatoria a través de la activación del receptor tipo toll-4 (TLR4) y -2 (TLR2), así como en la génesis de la fibrosis renal [32,120]. Los fragmentos de hialuronano de bajo peso molecular después de la interacción con el receptor de hialuronano CD44 provocan una mayor formación de fibras de actina en las células endoteliales y la ruptura de la barrera endotelial, que se caracteriza por dilatación capilar, mesangiolisis y pérdida de la fenestración endotelial [117,121,122].

La inactivación de la enzima sintetizadora de hialuronano, la hialuronano sintasa 2 en las células endoteliales de los ratones condujo a una pérdida de más del 50 % de la estructura del glucocáliz en comparación con los ratones de control, según lo estimado por la cobertura de ferritina catiónica, aunque el resto de los constituyentes del glucocáliz no se vieron afectados [57] .

La interacción del hialuronano con su receptor CD44 se ha implicado en la fisiopatología de la IRI con la estimulación del reclutamiento de macrófagos al inducir la expresión de la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) por las células tubulares renales, así como a través de promover la fibrosis renal a través de la vía del factor de crecimiento transformante (TGF) [122–124]. En modelos de IRI en ratas, se observó una regulación positiva ectópica significativa de las expresiones de hialuronano sintasa 2 por parte de la corteza renal junto con una acumulación de hialuronano cortical hasta diez veces su cantidad normal [125].

Aunque CD44 apenas se expresa en el tejido renal en condiciones normales, se regula marcada y rápidamente en los glóbulos blancos infiltrantes, así como en las células endoteliales capilares y el epitelio tubular renal en pacientes postisquémicos.riñones[126–129]. La evidencia experimental disponible indica que la adhesión y la migración de los neutrófilos en el contexto de la IRI está mediada por la interacción de los restos de hialuronano unidos a la membrana expresados ​​por los neutrófilos con el CD44 expresado de novo en las células endoteliales renales [126].

Cabe señalar que existe una expresión prominente continua de CD44 por parte de las células endoteliales de los aloinjertos renales tanto en condiciones normales como con rechazo agudo, que de otro modo no es evidente en los nativos.riñones[130]. La deficiencia de hialuronidasas, las enzimas responsables de la degradación del hialuronano, exacerba el daño renal en el postisquémico.riñón[131]. La inhibición farmacológica de la síntesis de hialuronano en el contexto de IRI se asocia con una marcada disminución del contenido de hialuronano y de la expresión de CD44 en el tejido renal, así como del infiltrado inflamatorio en el riñón postisquémico, lo que se traduce en una mejoría de la función renal [132]. Del mismo modo, la ausencia de CD44 o su inhibición farmacológica dan como resultado una disminución del flujo de entrada de neutrófilos, una lesión renal atenuada y una función renal preservada después de la IRI [126].

Los restos de hialuronano en el glucocáliz endotelial también se unen específicamente a la agiopoyetina 1 a través de un pliegue similar a la lectina, un enlace que es un requisito previo para que la angiopoyetina 1 se una al endotelio glomerular a través de su receptor Tie2 [57]. La angiopoyetina 1 es un factor angiogénico secretado por una multitud de células, incluidas las células endoteliales, las células del músculo liso vascular y las células mesenquimales, que poseen propiedades antiinflamatorias y antiapoptóticas. Después de la IRI, la expresión renal de Angiopoetin1 comienza a aumentar después de 7 días y se mantiene durante al menos 14 días después de la IRI, lo que sugiere su papel en la neoangiogénesis del proceso de reparación [133]. Los modelos experimentales de IRI renal indican que la angiopoyetina-1 promueve la movilización y el reclutamiento de células progenitoras endoteliales en elriñones, atenuando así los efectos de IRI [134]. Además, la administración de COMP-Ang1, una variante diseñada de angiopoyetina-1 en ratones con IRI renal redujo la infiltración de neutrófilos y macrófagos en elriñones, perfusión tisular renal conservada y permeabilidad microvascular, así como disminución de la fibrosis intersticial [135].

5.3. Nuevos conocimientos: señalización de esfingosina-1-fosfato en IRI y el glucocáliz endotelial

La esfingosina 1-fosfato (S1P) es un esfingolípido con una plétora de funciones fisiológicas, mediadas principalmente por la interacción con sus cinco subtipos de receptores acoplados a proteína G (S1PR1-S1PR5), que se distribuyen diferencialmente en regiones específicas. tejidos [136]. S1P actúa tanto como mensajero intracelular que regula procesos como la proliferación celular y la apoptosis, como también como agente autocrino y paracrino. El principal transportador de S1P en el plasma es la molécula HDL. En el contexto de IRI, S1P es liberado por una variedad de células, incluidas plaquetas, células endoteliales y leucocitos, donde modula la permeabilidad endotelial y la infiltración de células inmunitarias a través de sus vías de señalización S1PR [15,136,137]. Se ha demostrado que la propia S1P y los agonistas de la S1P desempeñan un papel protector en varios modelos de IRI, incluidos los IRI miocárdicos, pulmonares y hepáticos [138–140]. S1P ejerce sus efectos nefroprotectores pleiotrópicos enriñónIRI, a través de la regulación de la hemodinámica endotelial, la protección de las células epiteliales tubulares de la apoptosis y, sobre todo, la modulación inmunitaria [141-143]. Se ha demostrado que la expresión de S1PR en células endoteliales renales alcanza su punto máximo 3 h después de IRI [144]

En el contexto de LRA isquémica, los ratones con deleción de S1P1R endotelial mostraron una mayor expresión de mediadores proinflamatorios como ICAM-1, MCP-1 y TNF- , alteración de la permeabilidad vascular, así como una mayor patrones de necrosis tubular renal y apoptosis en comparación con ratones con expresión normal de S1P [145,146]. Se ha sugerido que el papel protector que ejerce el S1P1R endotelial contra la LRA isquémica está mediado, al menos en parte, por la regulación de la expresión de la proteína de choque térmico (HSP) 27, que es bien conocida por sus funciones citoprotectoras [145,146].

Existe evidencia sustancial que respalda el papel de la S1P en la protección del glucocáliz endotelial y, posteriormente, en el mantenimiento de la permeabilidad endotelial, así como en el impulso de la recuperación del glucocáliz después de una lesión [147,148]. En un modelo de cultivo celular de células endoteliales de almohadilla de grasa de rata, no solo se confirmó el efecto protector de las proteínas plasmáticas sobre la estabilidad estructural del glucocáliz endotelial, sino que también se demostró que este efecto estaba mediado por la interacción S1P unida a proteínas plasmáticas. con su receptor S1P1 [147]. En consecuencia, la activación y fosforilación del receptor S1P1 por S1P inhibe la actividad de MMP-9 y MMP-13 posiblemente a través de vías dependientes de Rac-1-. Como resultado, se suprime la eliminación del ectodominio de sindecano-1 como se manifiesta por las pérdidas de sulfato de condroitina y sulfato de heparina [147].

Cabe señalar que incluso en ausencia de proteínas transportadoras de S1P, la administración exógena de S1P parece proteger el glucocáliz del desprendimiento [147]. Además, la evidencia de los estudios de cultivos celulares indica que S1P induce la síntesis de glicocalix a través de la vía de señalización dependiente de fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K) y, por lo tanto, promueve su recuperación después de una lesión. El eje de señalización PI3K-Akt es inducido por varios mediadores en las células endoteliales, incluidos VEGF y S1P, y es crucial para la regulación de la actividad de eNOS, así como para la supervivencia y migración de las células endoteliales [149,150]. Los experimentos in vitro de degradación del glucocáliz han demostrado que la administración exógena de sulfato de heparina junto con S1P restaura tanto la estructura del glucocáliz como las uniones comunicantes entre las células endoteliales [151].

La adición de S1P a un vaso sanguíneo de ingeniería tisular funcional construido con células endoteliales humanas y células progenitoras endoteliales derivadas de sangre de cordón umbilical humano en un andamio de vena umbilical humana descelularizado dio como resultado una expresión mejorada de sindecano 1 en las células endoteliales humanas que estaban acompañadas de plaquetas atenuadas. adherencia al endotelio [152]. De manera similar, las células endoteliales de la vena umbilical humana expuestas a condiciones de choque demostraron un aumento en la liberación de sindecano-1 y ácido hialurónico, que disminuyó después de la administración de plasma enriquecido con S1P [153].

Aún así, el vínculo entre la señalización de S1P y el estado del glucocáliz durante la IRI se basa principalmente en datos experimentales, a veces controvertidos. Por lo tanto, la evidencia reciente de un modelo de rata de corazón IRI mostró que aunque IRI indudablemente aumentó la liberación de sindecán-1 en el efluente coronario, el tratamiento con S1P antes del desarrollo de la isquemia no tuvo un efecto visible sobre el sindecán-1 liberación [154]. Aún así, los autores del estudio sugieren que la concentración y el momento de la administración de S1P podrían haber afectado los resultados antes mencionados.

6. Conclusiones

El glucocáliz endotelial es un microambiente único y su integridad es de vital importancia para la función del órgano. El progreso continuo en la comprensión del impacto complejo de IRI en el glucocáliz endotelial abre una nueva era de investigación en el campo del trasplante de órganos. Aunque los avances tecnológicos recientes están haciendo posible la visualización del glucocáliz endotelial y el análisis elaborado de sus componentes, la evidencia actualmente disponible se basa principalmente en datos experimentales y no siempre se pueden sacar conclusiones claras. Estudios clínicos que evalúan el valor diagnóstico y pronóstico de los marcadores de daño del glucocáliz endotelial, ya sea en la circulación periférica o enriñónLas biopsias de aloinjertos son de suma importancia en el futuro. Además, la investigación futura arrojará luz sobre las vías fisiopatológicas entrelazadas que subyacen a las alteraciones del glucocáliz endotelial en el contexto deriñóntrasplante, que sería crucial para explorar posibles dianas terapéuticas.

Contribuciones de autor:AD, Revisión de la literatura, Redacción—Preparación del borrador original, Revisión, edición del manuscrito final. VL, Diseño del trabajo, Revisión de la literatura, Revisión, edición del manuscrito final. VK, Revisión de la literatura, Redacción—Preparación del borrador original. CP, Revisión de la literatura, Escritura—Revisión, edición del manuscrito final. MM, Concepción del trabajo—Supervisión, Revisión, edición de un manuscrito final. ED, Concepción y diseño del trabajo –Supervisión—Revisión, edición del manuscrito final. Todos los autores han aprobado la versión enviada del manuscrito.

Fondos:Esta revisión no recibió financiación externa.

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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