La evolución del papel de la genómica diagnóstica en el trasplante de riñón Ⅲ
Oct 08, 2023
Consideraciones para grupos particulares de alelos de riesgo APOL1
Las variantes de este gen se identifican con mayor frecuencia en poblaciones con ascendencia genética africana, y al menos el 30 % de los afroamericanos portan 1 alelo de riesgo.84,85 Estas variantes de riesgo se han relacionado con las mayores tasas de ERC y KF encontradas en estas poblaciones. Se desconoce el mecanismo por el cual esto ocurre.
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Los estudios han indicado que los afroamericanos con 2 variantes de riesgo (G1/G1, G2/G2 o G1/G2) tienen un riesgo 10.5- veces mayor (IC del 95 %: 6,0–18,4). tener KF asociada a esclerosis glomerular segmentaria focal, 7,3-veces (IC 95% 5,6–9,5) mayor riesgo de KF hipertensiva y 7,5-veces mayor riesgo de nefropatía asociada al VIH (HIVAN) KF, en comparación con pacientes con 1 alelo de riesgo.86 Posteriormente se ha descubierto que los alelos de riesgo APOL1 están implicados en un mayor riesgo de ERC87 y enfermedad renal falciforme.88
El efecto de los genotipos de alto riesgo en los receptores de trasplantes de riñón no está claro. Un estudio evaluó a 119 afroamericanos y encontró que el 49% portaba alelos APOL1 de alto riesgo, sin diferencias en la supervivencia del injerto a los 5 años después de ajustar por el tipo de riñón.89 Otro estudio evaluó 2 grandes cohortes prospectivas y reveló una fuerte correlación entre el número de los alelos de riesgo del receptor y la pérdida del aloinjerto censurada por muerte, independientemente del genotipo APOL1 del donante y la ascendencia del receptor.90 Además, el genotipo APOL1 del receptor se asoció con el rechazo del injerto mediado por células T clínico y subclínico.90
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Otra consideración es cuando el donante porta un genotipo APOL1 de alto riesgo. Los datos han sugerido que los pacientes que recibieron un riñón de estos donantes tienen peores resultados de supervivencia del injerto.91,92 Estos receptores tienen más probabilidades de desarrollar esclerosis glomerular segmentaria focal con falla temprana del aloinjerto y posterior insuficiencia renal crónica en el donante.93 En 1 estudio, el 11% de los donantes con genotipos de alto riesgo APOL1 desarrollaron KF (P ¼ 0.02) y más desarrollaron ERC en estadio 3 o superior (P < 0,01) en comparación con los donantes de genotipo de bajo riesgo.84 El estudio APOLLO tendrá como objetivo confirmar si la presencia de genotipos APOL1 de alto riesgo en donantes fallecidos se asocia principalmente con la supervivencia del trasplante de riñón censurado por muerte, incluida la asociación de genotipos de donantes de alto riesgo con la función renal del receptor y la proteinuria postrasplante, y el donante. resultados renales.94
En la actualidad, existe un debate sobre si los donantes potenciales con ascendencia africana deberían someterse a un genotipado de los alelos de riesgo APOL1. Una encuesta reciente de centros de trasplantes en los Estados Unidos de América indicó que aproximadamente la mitad ofrece pruebas a donantes afroamericanos,95 y las decisiones clínicas de algunos centros se basan en el resultado de estas pruebas.96 En estas situaciones, las pruebas se utilizan principalmente en pacientes vivos. situaciones de donantes en las que se excluyen los donantes que albergan alelos de alto riesgo. Se estima que hasta el 13% de los donantes afroamericanos quedarían excluidos principalmente de la supervivencia del trasplante, incluida la asociación de genotipos de donantes de alto riesgo con la función renal del receptor y la proteinuria postrasplante, y los resultados del riñón del donante.94
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En la actualidad, existe un debate sobre si los donantes potenciales con ascendencia africana deberían someterse a un genotipado de los alelos de riesgo APOL1. Una encuesta reciente de centros de trasplantes en los Estados Unidos de América indicó que aproximadamente la mitad ofrece pruebas a donantes afroamericanos,95 y las decisiones clínicas de algunos centros se basan en el resultado de estas pruebas.96 En estas situaciones, las pruebas se utilizan principalmente en pacientes vivos. situaciones de donantes en las que se excluyen los donantes que albergan alelos de alto riesgo. Se estima que hasta el 13% de los donantes afroamericanos quedarían excluidos de la Tabla 3. Recomendaciones para pruebas genéticas específicas de cada enfermedad
Aunque a la espera de estudios y registros en curso como el APOLLO para aclarar el efecto de los alelos de riesgo de APOL1 en los resultados clínicos, la recomendación es considerar el genotipado de APOL1 en la situación de un donante vivo con ascendencia afroamericana y/o un receptor con ascendencia afroamericana. Las pruebas genéticas proporcionan información adicional que puede utilizarse para asesorar al donante sobre el riesgo de insuficiencia renal crónica en el futuro, pero también al receptor sobre el mayor riesgo de fracaso del injerto.
CFHR5
Se han identificado mutaciones en CFHR5 como causa de enfermedad renal monogénica y formas específicas de glomerulonefritis C3 hereditaria. Aunque es poco común en la población general, la nefropatía relacionada con CFHR5-es endémica en las poblaciones grecochipriotas y en aquellas de ascendencia grecochipriota. Un estudio ha identificado 91 casos en 16 familias,98 con un patrón de herencia autosómico dominante de duplicaciones heterocigotas de exón 2 y 3 identificables mediante amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple, pero no tan fácilmente con otros enfoques de secuenciación. Los pacientes suelen presentar hematuria microscópica o hematuria sinfaringítica antes de los 30 años, lo que sugiere cierto grado de fenocopia con nefropatía por IgA. Curiosamente, los hombres tenían más probabilidades que las mujeres de progresar a ERC y KF (80 % frente a 20 % respectivamente)98, aunque el CFHR5 es un gen autosómico. En pacientes con herencia grecochipriota y causa desconocida de KF o glomerulopatía de causa poco clara, sería importante considerar las mutaciones del gen CFHR5 que dan como resultado C3GN antes del trasplante. Si se identificara una variante en este gen, los posibles donantes emparentados vivos podrían ser examinados para detectar la misma variante, especialmente dada la variabilidad fenotípica emergente en los individuos afectados.
La necesidad de directrices
No existen pautas uniformes para las pruebas genéticas relacionadas con el trasplante de riñón y, dado que la genética renal es un campo en evolución, esta es un área que requiere atención y desarrollo en el futuro. Se necesitan estudios futuros para evaluar los efectos a corto y largo plazo de los hallazgos genéticos primarios y secundarios en la atención médica, las decisiones de tratamiento, la elegibilidad para trasplantes, la elegibilidad de los donantes y la supervivencia del injerto. Estudios como APOLLO contribuirán significativamente a este espacio. También se necesitan más estudios para investigar las cuestiones éticas que pueden surgir de las pruebas genéticas relacionadas con los trasplantes, incluida la tasa de donación de seres vivos, los retrasos en el trasplante y la utilización de la atención médica. Todos estos factores afectarán las sugerencias de pruebas relacionadas con el trasplante de riñón y las recomendaciones para realizarlas. Se sugieren algunas recomendaciones iniciales generales (Tabla 2) y específicas de cada condición (Tabla 3).
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Resumen
Aunque la acumulación de conocimiento y experiencia clínica hasta la fecha en el área de la genética renal ha evolucionado en las últimas décadas y ahora se está acelerando rápidamente, aún existen importantes oportunidades para obtener beneficios para los pacientes y sus familias. El trasplante de riñón es una de esas áreas de práctica complementaria, muy prometedora tanto para aumentar el acceso seguro al trasplante de riñón relacionado con personas vivas como para informar la atención multidisciplinaria dentro de las familias afectadas. Hay algunos desafíos a considerar en el campo de la genética renal en constante evolución, incluida una comprensión incompleta de cómo ciertas variantes genéticas se relacionan con la enfermedad (como es el caso de las variantes del gen APOL1), la desigualdad en el acceso a un servicio de genética renal en en algunas partes del mundo, y el costo de las pruebas para el paciente cuando la financiación no está cubierta. Además, las pruebas genéticas pueden arrojar luz sobre la enfermedad renal primaria en los receptores y ayudar a determinar cuáles son los donantes adecuados, pero pueden retrasar el momento del trasplante debido al proceso de prueba.
REFERENCIAS
1. Registro A [43º Informe]. Capítulo
1. Incidencia de RenalTerapia de reemplazo para la enfermedad renal en etapa terminal; 2020.Consultado el 11 de mayo de 2022.http://www.anzdata.org.au
2. Devuyst O, Knoers NV, Remuzzi G, et al. Enfermedades renales hereditarias raras: desafíos, oportunidades y perspectivas. Lanceta. 2014;383:1844–1859. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14) 60659-0
3. Jha V, García-García G, Iseki K, et al. l. Lanceta. 2013;382:260- 272. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60687-X
4. Wuhl E, van Stralen KJ, Wanner C, et al. Terapia de reemplazo renal para enfermedades raras que afectan al riñón: un análisis de
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