Un estudio transétnico de aleatorización mendeliana revela relaciones causales entre los factores cardiometabólicos y la enfermedad renal crónica Ⅱ

Resultados

Efectos causales de los factores de riesgo sobre la ERCLa mayoría de los 45 factores de riesgo tenían fuertes instrumentos genéticos para ambas ascendencias (estadísticas F > 10 para 44 de los 45 factores de riesgo en europeos y 15 de los 17 factores de riesgo en asiáticos orientales; Tablas complementarias S2 y S3, disponibles como datos complementarios en IJE en línea). Sin embargo, los instrumentos tendieron a ser más fuertes en los europeos en comparación con los asiáticos orientales (Tabla complementaria S6, disponible como datos complementarios en IJE en línea). Estimaciones del efecto para el45 factores de riesgo de ERCen europeos y 17 factores de riesgo en asiáticos orientales se presentan en la Figura 2. Las estimaciones de efectos para los otros análisis de sensibilidad se pueden encontrar en las tablas complementarias S7 a S12 (disponibles como datos complementarios en IJE en línea). En las tablas complementarias S13A y S13B (disponibles como datos complementarios en IJE en línea) se presentan evaluaciones detalladas de la evidencia causal en europeos y asiáticos orientales.

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Factores de riesgo que muestran evidencia confiable por resonancia magnética En la ascendencia europea, ocho factores de riesgo se asociaron con la ERC. El OR [intervalos de confianza (IC) del 95 %] para la ERC por 1-aumento de DE en los factores de riesgo continuos fue de 1,78 (1,64 a 1,94) para el IMC, 1,24 (1,12 a 1,37) para la PAS, 1,13 (1,{{ 20}}7 a 1,19) para los niveles de lipoproteína(a), 0.93 (0.90 a 0.97) para HDL -C y 0,96 (0,94 a 0,98) para la apolipoproteína AI. El OR (IC del 95%) por duplicación de las probabilidades de responsabilidad genética para los factores de riesgo binarios fue de 2,05 (1,59 a 2,64) para la hipertensión, 1,20 (1,09 a 1,31) para la nefrolitiasis y 1,08 (1,05 a 1,12) para la diabetes tipo 2. Los efectos de estos ocho factores de riesgo en la ERC fueron consistentes en UK Biobank, CKDGen y HUNT (Figura complementaria S2A y Tablas complementarias S7A, S8A y S9A, disponibles como datos complementarios en IJE en línea).

En los participantes de Asia oriental, se predijo genéticamente un IMC más alto (OR=1,42, IC del 95 %=1,20 a 1,69, P=6,49 10–5), mayor riesgo de nefrolitiasis (OR=1,12, IC del 95 %=1,04 a 1,19, P=1,11 10 –3) y el aumento del riesgo de diabetes tipo 2 (OR=1,07; IC del 95 %: ¼ 1,03 a 1,10; P=1,66, 10–4) se asociaron con un mayor riesgo de ERC (Figura complementaria S2B, disponible como datos complementarios en IJE en línea). El efecto de la diabetes tipo 2 sobre la ERC fue consistente en los tres estudios de Asia oriental. Sin embargo, el efecto del IMC y la nefrolitiasis en la ERC no se observó en el Biobanco Kadoorie de China; esto probablemente se deba al número limitado de casos de ERC en este recurso (Tablas complementarias S10A a S12, disponibles como datos complementarios en IJE en línea).

Figura 3 Parcela forestal paraEfectos causales de cuatro fenotipos de presión arterial.sobre el riesgo de enfermedad renal crónica. Las subtramas representan resultados de aleatorización mendeliana de diferentes fenotipos de presión arterial. ERC, enfermedad renal crónica.

También realizamos varios análisis de sensibilidad. El análisis de RM bidireccional encontró un efecto consistente del aumento del riesgo de ERC sobre el aumento del riesgo de hipertensión en la ascendencia europea (Tabla complementaria S14, disponible como datos complementarios en IJE en línea). Los resultados de RM multivariable para diabetes tipo 2, IMC e hipertensión en la ERC se incluyen en la tabla complementaria S15A-C, disponible como datos complementarios en IJE en línea. Los análisis de RM que utilizaron eGFR como resultado mostraron resultados similares a los de la ERC (tablas complementarias S7B a S10B, disponibles como datos complementarios en IJE en línea).

Factores de riesgo que muestran evidencia débil de RM

Hubo evidencia débil que respalda un efecto causal sobre la ERC de los 37 factores de riesgo restantes considerados en los análisis de ascendencia europea (Tablas complementarias S7 a S9, disponibles como datos complementarios en IJE en línea) y 14 factores de riesgo considerados en los análisis de ascendencia de Asia oriental ( Tablas complementarias S10 a S12, disponibles como datos complementarios en IJE en línea). Algunos factores de riesgo establecidos, como el tabaquismo y el ácido úrico sérico, se encontraban entre aquellos con evidencia débil. Además, la duración más corta del sueño mostró evidencia que respalda una asociación con la ERC en Japan-Kidney-Biobank/ToMMo (Tabla complementaria S11, disponible como datos complementarios en IJE en línea) y en UK Biobank (Tabla complementaria S7A, disponible como datos complementarios en IJE online), que no fue replicado en otros estudios.

Análisis de seguimiento por resonancia magnética de los hallazgos clave

Efecto de los fenotipos de la presión arterial sobre la ERC en todas las poblaciones La Figura 3 demuestra que los fenotipos de la presión arterial, incluida la responsabilidad genética de la hipertensión y la PAS y la PP predichas genéticamente, mostraron fuertes efectos causales sobre la ERC en los estudios europeos, pero parecieron mostrar un efecto causal nulo. en los estudios correspondientes de Asia oriental (los OR para la probabilidad de hipertensión en la ERC varían de 1,46 a 1,77 en europeos, pero sólo de 0.99 a 1,07 en asiáticos orientales). Para validar estos resultados de RM, primero verificamos la fortaleza de los instrumentos genéticos para los cuatro fenotipos de presión arterial y observamos que las fortalezas de los instrumentos estaban sustancialmente por encima del umbral de la estadística F de 10 para los cuatro fenotipos en europeos y asiáticos orientales (Tabla complementaria S6 , disponible como datos complementarios en IJE en línea). Para aumentar aún más la potencia, utilizamos instrumentos genéticos para la hipertensión, la PAS, la PAD y la PP de 100 641 participantes del Biobanco Kadoorie de China [que obtuvieron una mejor potencia de los instrumentos que los datos europeos de hipertensión (estadística F=61,11 en europeos frente a 330,85 en asiáticos orientales); Tablas complementarias S2 y S3, disponibles como datos complementarios en IJE en línea] y aún observaron resultados nulos en asiáticos orientales (Tabla complementaria S16A, disponible como datos complementarios en IJE en línea). En tercer lugar, realizamos un análisis de RM utilizando los instrumentos europeos de PAS y PAD extraídos de los estudios de Asia Oriental (Tabla complementaria S5, disponible como datos complementarios en IJE en línea), que mostraron resultados nulos similares (Tabla complementaria S16B, disponible como datos complementarios en IJE en línea). Finalmente, estimamos la heterogeneidad de los efectos genéticos de la hipertensión entre europeos y asiáticos orientales y observamos que el 20,9% de los instrumentos mostraron efectos distinguidos entre las dos ascendencias (Tabla complementaria S17, disponible como datos complementarios en IJE en línea). Los análisis de sensibilidad por RM que excluyeron los instrumentos heterogéneos, controlando diferentes arquitecturas genéticas de BP entre ancestros, mostraron resultados de RM similares (Tabla complementaria S18, disponible como datos complementarios en IJE en línea). Estos análisis proporcionan evidencia adicional de que la presión arterial tiene un papel específico de la población en la etiología de la ERC.

Efectos de los fenotipos glucémicos y la ERC.

Aunque la evidencia de un efecto de la diabetes tipo 2 en la ERC fue confiable, detectamos poca evidencia que respalde los efectos de ocho fenotipos glucémicos [insulina en ayunas (FI), glucosa en ayunas (FG), glucosa en 2-horas (2hGlu), glucosa en ayunas proinsulina (FP), hemoglobina A1c (HbA1c), HOMA-B, proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 3 y factor de crecimiento similar a la insulina I] en ERC (Figura complementaria S3, disponible como datos complementarios en IJE en línea) y eGFR (Figura complementaria S3, disponible como datos complementarios en IJE en línea) Figura S4, disponible como datos complementarios en IJE en línea). Los análisis de seguimiento mostraron que: (i) se observaron resultados similares después de controlar la posible causalidad inversa de los instrumentos y posibles valores atípicos (Tabla complementaria S19A, disponible como datos complementarios en IJE en línea); (ii) se observó poca evidencia de que la predisposición genética a la diabetes Tipo 1 se asociara con el riesgo de ERC en cualquiera de los tres estudios de resultados de ascendencia europea (Tabla complementaria S19B, disponible como datos complementarios en IJE en línea), lo que respalda aún más el débil efecto de la glucosa en ERC; (iii) para el análisis de RM utilizando eGFR estratificado en europeos, se observó poco efecto de los fenotipos glucémicos sobre eGFR tanto en muestras diabéticas como no diabéticas (Tabla complementaria S19C, disponible como datos complementarios en IJE en línea), lo que sugirió que el efecto débil de la glucosa en la ERC podría ser independiente de la diabetes; (iv) la glucosa en ayunas y la propensión genética a la diabetes tipo 2 se asociaron con la retinopatía diabética (Tabla complementaria S19D, disponible como datos complementarios en IJE en línea), lo que sugiere que los predictores genéticos de los fenotipos glucémicos utilizados para los principales análisis de RM eran confiables.

Efectos de los lípidos en sangre y la ERC

Para los hallazgos de lípidos en la RM, nuestros análisis de seguimiento mostraron algunas observaciones novedosas. En primer lugar, observamos diferentes pruebas de RM para el HDL-C genéticamente predicho en la ERC en europeos y asiáticos orientales. En los europeos, se observó una buena evidencia de RM que respalda los efectos del HDL-C y la apolipoproteína AI en la ERC (Tablas complementarias S7 a S9, disponibles como datos complementarios en IJE en línea), mientras que hubo pruebas de RM más débiles sobre el efecto del HDL-C. sobre ERC en asiáticos orientales (tablas complementarias S1{{10}}–S12, disponibles como datos complementarios en IJE en línea). Probar la posible influencia del poder del efecto del HDL-C sobre la ERC en asiáticos orientales (OR¼ {{20}}.94, IC del 95 % ¼ 0.87 a 1.{{ 42}}2), realizamos una RM utilizando instrumentos europeos de HDL-C mejor potenciados extraídos de los estudios de Asia oriental (Tabla complementaria S5, disponible como datos complementarios en IJE en línea). Utilizando este enfoque, encontramos evidencia de RM confiable (OR=0,89; IC del 95 %:=0,83 a 0,96; Tabla complementaria S16C, disponible como datos complementarios en IJE en línea). Esto sugiere que el HDL-C puede tener un efecto sobre la ERC en ambas poblaciones. En segundo lugar, utilizando datos europeos, se realizó una RM multivariable considerando tanto el HDL-C como la apolipoproteína AI en el mismo modelo. Esto demostró que el efecto del HDL-C sobre la ERC era independiente de la apolipoproteína AI (Tabla complementaria S15D, disponible como datos complementarios en IJE en línea). En tercer lugar, tras el hallazgo de HDL-C, encontramos un efecto del nivel de proteína de transferencia de éster de colesterilo circulante sobre la ERC en CKDGen (OR=1,06, IC del 95 %=1,01 a 1,11, P=0,01; Tabla complementaria S20, disponible como datos complementarios en IJE en línea). Finalmente, investigamos la posible influencia del tamaño de la apolipoproteína (a) en la ERC, pero encontramos poca evidencia de un efecto causal. Esto sugiere que el efecto del nivel de lipoproteína (a) en la ERC puede ser independiente del tamaño de la apolipoproteína (a) (Tabla complementaria S21, disponible como datos complementarios en IJE en línea).

Efectos no lineales del IMC y la glucosa en ayunas sobre la ERC Observamos una relación umbral entre el IMC predicho genéticamente y la ERC (Tabla complementaria S22, disponible como datos complementarios en IJE en línea). La forma curva de esta relación sugiere un mayor riesgo de ERC en participantes con sobrepeso u obesidad, con el umbral óptimo de IMC en 25 kg/m2 tanto en UK Biobank como en HUNT (Figura 4). Los análisis estratificados divididos por sexo (Figura complementaria S5, disponible como datos complementarios en IJE en línea) y edad (Figura complementaria S6, disponible como datos complementarios en IJE en línea) sugirieron efectos similares para el IMC predicho genéticamente en la ERC. La glucosa en ayunas predicha genéticamente mostró evidencia débil de una relación no lineal con la ERC (Figura complementaria S7 y Tabla complementaria S22, disponibles como datos complementarios en IJE en línea). Este hallazgo fue consistente tanto entre hombres como entre mujeres (Figura complementaria S8, disponible como datos complementarios en IJE en línea) y diferentes grupos de edad (Figura complementaria S9, disponible como datos complementarios en IJE en línea).

Como resumen, comparamos sistemáticamente los hallazgos de la RM con la evidencia clínica existente en las pautas KDIGO y enumeramos las posibles implicaciones clínicas en la Tabla 1.

Figura 4 Aleatorización mendeliana no lineal del índice de masa corporal sobre el riesgo de enfermedad renal crónica. La curva dosis-respuesta entre el índice de masa corporal yriesgo de enfermedad renal crónicapara (A) Biobanco del Reino Unido y (B) el estudio HUNT. El gradiente en cada punto de la curva es el efecto causal promedio localizado. Las áreas sombreadas representan intervalos de confianza del 95%.ERC,enfermedad renal crónica.

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