La interacción y coordinación entre las células madre/progenitoras y el microambiente renal
Mar 22, 2022
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PARTE Ⅲ: Célula madre/progenitora en el riñón: características, localización, coordinación y mantenimiento
Jiewu Huang, Yaozhong Kong, Chao Xie y Lili Zhou
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Despuésriñónlesión, riñóncélulaspodría liberar una variedad de factores inflamatorios y de crecimiento, incluido el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), para promover la degeneración de los túbulos y la reparación renal [112-115]. Además, se informó que las células madre/progenitoras renales, las MSC residentes y las BMDC podrían autorrenovarse, migrar al área lesionada y luego diferenciarse para ayudar a reparar el tejido [11,18,21,73,78]( Figura 2).
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Microinflamación
Reclutamiento de células madre/progenitoras
El eje del receptor 4 (CXCR4) del factor derivado del estroma-1(SDF-1)/quimiocina (motivo CXC) desempeña un papel importante en la migración de las BMDC y las células madre/progenitoras renales[116,117].SDF -1, uno de los principales reguladores de la migración y la movilización de los BMDC[118], está regulado al alza en las células residentes circundantes del área necrótica [14,119, 120]. CXCR4 y CXCR7, los receptores de SDF-1, se expresan en gran medida en las células madre/progenitoras renales[119,121]. CXCR4 es esencial para la migración, y CXCR7 juega un papel importante en la adhesión a las células endoteliales y la supervivencia deriñónprovenir/células progenitoras[119]. CXCR4 y CXCR7 también se expresan en BMDC [118,122-125]. Los estudios también muestran que la regulación positiva de SDF-1 en las áreas lesionadas aumenta la expresión de CXCR4 en las BMSC[126,127]. Además, el papel de CXCR4 o CXCR7 en las BMSC es similar al de las células madre/progenitoras renales [128]. Un estudio muestra que el eje SDF-1/CXCR4 juega un papel importante en la migración de BMSC, así como en la supervivencia y la secreción de citocinas en el área lesionada al activar las vías Akt y Erk [127].
La interacción de CD44-ácido hialurónico (HA) también juega un papel importante en la migración de BMDC al área lesionada [129-132]. HA es el principal ligando de CD44, que se expresa en BMSC, aumentará después de la lesión tisular tanto en forma crónica como aguda.riñónlesión[129,130,132]. Un estudio muestra que la interacción de CD44-HA también juega un papel importante en los efectos estimulantes de SDF-1 en la migración de BMDC [132]. Además, la osteopontina también aumenta después deriñónlesión [133,134], que promueve la expresión de su receptor integrina 1 en las BMSC y conduce a la migración de las BMSC de una manera dependiente de la dosis [117,135]. Además, se ha descubierto que CD44v6, otro receptor de osteopontina, que también se expresa en las BMSC, también puede desempeñar un papel importante en la migración de las BMSC al riñón lesionado [135,136]. La capacidad de las BMSC para remodelarse, dependiendo de su rigidez, está relacionada con la estructura del citoesqueleto y es importante para la migración debido a la capacidad física al atravesar tejidos y vasos[137]. La osteopontina también reduce la expresión de proteínas del citoesqueleto a través de la vía FAK/ERK1/2, lo que contribuye a la migración de BMSC al reducir la rigidez celular [117].
Además, los factores de crecimiento y las citoquinas proinflamatorias liberadas por el área lesionada, incluidos bFGF, VEGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformante 1 (TGF- 1), IGF-1, HGF, tumor el factor de necrosis alfa (TNF- )[138-140] y el interferón-gamma (IFN-y)[140] también desempeñan un papel importante en la migración de las BMSC [117,141]. Sin embargo, la regulación ascendente sostenida de PDGF, un poderoso factor de crecimiento en el reclutamiento de BMSC y la reparación de tejidos en los lesionadosriñón[142], también podría provocar fibrosis renal al activar los miofibroblastos, las células mesangiales o las células del músculo liso [143]. También se ha descubierto que los FGF, un factor que juega un papel importante en la autorrenovación de las células madre [144], se liberan despuésriñónlesiónser requisito para la contratación deriñóncélulas madre/progenitoras y mantenimiento de la adhesión celular [145].
Fig.2 Después de la lesión renal, el microambiente se volvería inflamatorio, hipóxico e inmunoestimulador.El microambiente proinflamatorio inducido por la infiltración de granulocitos neutrófilos y macrófagos mononucleares conduce a la liberación masiva de factores nocivos como TGF-, IFN-y, IL-6, etc. Esto reclutará células madre/progenitoras a través de la interacción entre SDF-1 y CXCR4/7, HAosteopontin y CD44, y otros. Además, el suministro insuficiente de oxígeno causado por la isquemia y el aumento del consumo de oxígeno en el estado patológico ciertamente daría como resultado un microambiente hipóxico. Esto ayudaría en el reclutamiento y diferenciación de células madre/progenitoras e induciría la producción de muchos factores de angiogénesis en estas células para facilitar la reparación de tejidos. Las respuestas inmunes incluyen la activación de las células B. Las células T, las células NK y las células dendríticas construyen el microambiente inmunitario local para afectar la reparación tisular inducida por células madre/progenitoras. En general, los diversos factores en el microambiente local construyen una red intrincada para asistir cooperativamente las funciones de las células madre/progenitoras y finalmente promover la reparación de tejido dependiente de las células madre/progenitoras a través de sus efectos beneficiosos sobre la angiogénesis, la antiinflamación, la inmunosupresión y otros.
Reparación antiinflamatoria y tisular de células madre/progenitoras
La diferenciación no es el único mecanismo por el cual las células madre/progenitoras renales o las BMDC reparan el tejido lesionado.riñón; esto también se logra a través de un mecanismo paracrino. Se ha encontrado que las vesículas extracelulares (VE) podrían formar una parte importante del sistema paracrino. Los EV son pequeñas estructuras subcelulares encerradas en una membrana lipídica que transportan biomoléculas de proteínas, lípidos, ácidos nucleicos y azúcares. Se liberan de las células al medio extracelular e incluso podrían llegar a zonas remotas. Los vehículos eléctricos incluyen exosomas, micropartículas o microvesículas [146-149]. En particular, las células madre/progenitoras renales podrían secretar IL-15, factor de crecimiento endotelial, HGF, factor inhibidor de la leucemia, inhibina-A, decorina, VEGF y proteína morfogenética ósea humana recombinante (BMP)-7 a través de liberación o mediante el transporte de ARNm o miARN utilizando vehículos eléctricos, para reparar la lesión renal, aliviar la inflamación y retardar la fibrosis[14,150-152]. Un estudio muestra que los efectos de los vehículos eléctricos deriñónLas células madre/progenitoras pueden depender principalmente del transporte de ARNm o miARN, porque después del tratamiento con RNasa, las EV no son efectivas para mejorar la función renal y ayudar a la recuperación. Mientras tanto, las dosis fisiológicas de RNasa no pueden degradar el ARN en los vehículos eléctricos, pero las dosis altas sí pueden [152].
Además, las BMSC también juegan un papel importante en la antiinflamación y facilitan la reparación de tejidos después deriñónlesión. Varios estudios han sugerido que el principal mecanismo protector de las BMSC enriñoneses a través de la acción paracrina en lugar de la diferenciación [153-156]. Realizaron el estudio utilizando el cromosoma Y como marcador de BMSC de donantes; no pudieron encontrar BMSC dentro de los túbulos en esa infusión de BMSC, y las BMSC eran raras en el intersticio renal. Sin embargo, encontraron que la insuficiencia renal mejoró [155]. Además, el medio acondicionado de BMSC cultivadas no solo induce la migración y proliferación de células epiteliales renales y alivia en gran medida la muerte de células tubulares proximales in vitro, sino que también inhiberiñónlesión después de la administración intraperitoneal [155]. La administración de BMSC regula a la baja la expresión de TGF- , IFN-y, IL-6 e IL-1 y reprime aún más la inflamación y la fibrosis a través de la secreción directa de citocinas reparadoras o la liberación de vehículos eléctricos [14, 42,153,{{8 }}]. La administración de BMSC también inhibe la expresión de proteínas relacionadas con la apoptosis, como Bax, citocromo c y caspasa-3, aumenta la actividad de la superóxido dismutasa (SOD) y regula las proteínas asociadas a la autofagia, como Beclin l, PINK1 , Parkin, p-Parkin, LC3B y proteínas relacionadas con la señalización de MAPK para disminuir la apoptosis y el estrés oxidativo[160-163]. Sin embargo, un estudio también muestra que BMSC podría diferenciarse en miofibroblastos tras la estimulación a largo plazo por TGF- [164].
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Hipoxia y angiogénesis
La hipoxia es una de las características más comunes de la lesión tisular [159]. Un estudio muestra que un microambiente hipóxico podría mejorar la migración de BMSC[141]. La expresión de SDF-1 en el riñón aumenta después de una lesión isquémica o hipóxica [120,128, 165]. Además, la hipoxia también aumenta la expresión de CXCR4 en BMSC [128]. Indica que la hipoxia puede desempeñar un papel importante en el reclutamiento de células madre/progenitoras en los riñones lesionados por el eje SDF-1/CXCR4. Después de que las células madre/progenitoras renales migren al área lesionada, el microambiente de baja tensión de oxígeno las induce a proliferar y producir eritropoyetina para limitar la fibrosis renal mediante la activación del factor inducible por hipoxia-2 (HIF-2) eje por prolil hidroxilasa [76, 166, 167]. La eritropoyetina también podría aumentar la expresión de SDF-1 en el riñón [168]. Por lo tanto, la interacción entre el microambiente hipóxico y las células madre/progenitoras renales puede formar un ciclo positivo para el reclutamiento de células madre/progenitoras y su posterior reparación.
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Las MSC residentes en el riñón podrían liberar los EV que transportan VEGF, bFGF e IGF-1, los factores proangiogénicos, para contribuir a la reparación a través de sus efectos antiapoptóticos y angiogénicos [152,169,170]. El cultivo hipóxico de MSC podría inducir la secreción de estos factores provasculogénicos [159], como IGF-1, VEGF,bFGF, HGF y timosina 4 (TB4), para facilitar la reparación de tejidos y, en última instancia, promover la función renal. protección [51,113,154,171-174]. De manera similar a las MSC residentes en los riñones, los estudios han demostrado que los EV derivados de BMSC también podrían proteger contra la lesión renal a través de efectos antiapoptóticos y angiogénicos [159, 175]. Los efectos biológicos de los vehículos eléctricos derivados de BMSC pueden depender principalmente del ARN contenido, incluido el ARNm y el microARN, ya que la ARNasa podría anular los efectos de los vehículos eléctricos [176]. Los EV, como herramienta de transporte, pueden transportar el subconjunto específico de ARN celulares de BMSC, especialmente los ARN asociados con la transcripción y proliferación, para modular el metabolismo energético y las vías celulares de las células receptoras [35, 169,176-178]. Los estudios han demostrado que se injertan más EV en el riñón lesionado de lo normal después de la inyección. Además, la mayoría de las EV son captadas por células epiteliales tubulares y capilares peritubulares, pero algunas también por glomérulos [169]. Sin embargo, el mecanismo subyacente sigue siendo un misterio.
Un estudio muestra que las EPC podrían movilizarse en los glomérulos después de una lesión renal. Se autorrenovarían, se diferenciarían en células endoteliales glomerulares y expresarían el factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1), el factor de transcripción clave que impulsa la expresión de VEGF [54,179], para reconstruir la estructura capilar glomerular [89, 180]. Además, las EPC también pueden mejorar la expresión del factor de crecimiento renal y retardar el estrés oxidativo en los riñones isquémicos [181]. Al igual que las MSC, las EPC también pueden mejorar la lesión renal y mejorar la angiogénesis a través de la liberación de EV para administrar miARN, ya que algunas investigaciones muestran que los efectos renoprotectores de los EV se pierden después del tratamiento con RNasa o antagonistas de miARN específicos [182-184].
Respuesta inmune local
Los estudios han demostrado que después de una lesión por isquemia renal, aumentan las células dendríticas maduras. Como célula presentadora de antígenos, las células dendríticas inducirían la proliferación y migración de células T para inspirar la respuesta inmunitaria [185]. Las células T, especialmente las células T CD4*, son una fuente importante para la inflamación persistente en pacientes con ERC [16,186,187]. La activación anormal de las células T conduce a la liberación de citoquinas proinflamatorias como TNF- e IFN- 【186】, que juegan un papel importante en el reclutamiento de BMSC [138-140]. Las células B también pueden desempeñar un papel en la lesión renal. Un estudio muestra que la deficiencia de células B juega un papel protector en ratones con IRI renal [185]. La red de células dendríticas, células T y células B construyen el microambiente inmunitario local para afectar la reparación tisular inducida por células madre/progenitoras.
Los estudios muestran que las MSC y las células madre/progenitoras renales en la papila exhiben la capacidad de inmunomodulación [15,16,74]. Pueden reducir en gran medida la proliferación de células T a través del contacto célula-célula e inhibir los efectos estimulantes de las células dendríticas sobre las células T y la secreción de prostaglandina E2, un factor antiinflamatorio [15, 16,188,189]. Las BMSC también ejercen un efecto inhibidor sobre la proliferación de células T y células asesinas naturales, inhibe el reconocimiento y procesamiento de aloantígenos de las células dendríticas y modula las funciones de las células B, incluida la proliferación y la producción de anticuerpos para desencadenar la inmunosupresión [16,17, 190-194]. Los estudios han demostrado que las BMSC no solo pueden inhibir la maduración de las células dendríticas, sino también inhibir la función de presentación de antígenos al inhibir su migración a los ganglios linfáticos, regular a la baja la expresión de IL-12 y aumentar la expresión de IL-10 [{{ 18}}]. Las BMSC también inhiben la actividad citotóxica de las células NK al disminuir la NKp30 y el grupo 2 de asesinos naturales y regular a la baja el miembro D, los receptores para la activación de las células destructoras naturales y la destrucción de células diana [198]. Las BMSC también contribuyen a la transición de las células T de un estado proinflamatorio a un estado antiinflamatorio e inhiben la formación de linfocitos T citotóxicos [198, 199], lo que puede explicar en parte la función protectora renal de las BMSC en la nefropatía autoinmune. En comparación con las células T, la influencia de las BMSC en las células B es controvertida. Algunos estudios han demostrado que las BMSC pueden inhibir la proliferación, diferenciación y secreción de quimiocinas de las células B, mientras que otros estudios han demostrado que las BMSC podrían promover la proliferación y estimular la secreción de anticuerpos [198].
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