La vía de la quinurenina: nuevo vínculo entre la inmunidad innata y la adaptativa en las endocrinopatías autoinmunes, parte 1

Abstracto:

La vía de la quinurenina (KP) está altamente regulada en el sistema inmunitario, donde promueve la inmunosupresión en respuesta a una infección o inflamación. La indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1), la enzima principal de KP, tiene un amplio espectro de actividad en la regulación de las células inmunitarias, controlando el equilibrio entre la estimulación y la supresión del sistema inmunitario en los sitios de inflamación local, relevantes para una amplia gama de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Varias enfermedades autoinmunes, entre ellas las endocrinopatías, han sido identificadas hasta la fecha, pero a pesar de los importantes avances en su diagnóstico y tratamiento, aún se asocian con importantes complicaciones, morbilidad y mortalidad. Los mecanismos celulares y moleculares precisos que conducen al inicio y desarrollo de la enfermedad autoinmune siguen estando poco aclarados hasta el momento. Al romper la tolerancia, las células de la inmunidad innata proporcionan un microambiente decisivo que regula la diferenciación de las células inmunitarias, lo que conduce a la activación de la inmunidad adaptativa. La revisión actual proporcionó una presentación completa del papel conocido de la activación de IDO1 y KP en la regulación de los brazos innatos y adaptativos del sistema inmunitario. Se ha prestado una atención significativa al papel inmunorregulador de IDO1 en las endocrinopatías autoinmunes específicas de órganos más prevalentes: diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) y tiroiditis autoinmune.

La vía de la quinurenina es una importante vía bioquímica estrechamente relacionada con la inmunidad de los perros. Estudios recientes han demostrado que la vía de la quinurenina puede mejorar la inmunidad de los perros y mejorar la resistencia a las enfermedades de los perros a través de diferentes mecanismos.

En primer lugar, la vía de la quinurenina puede promover la proliferación y activación de las células T en los perros, mejorando así la respuesta inmunitaria celular en los perros. Esta respuesta la consiguen las células T atacando y destruyendo directamente a los microorganismos patógenos, por lo que su papel es muy importante. Además, la vía de la quinurenina también puede promover la función inmunitaria natural de los perros, es decir, resistir a los microorganismos patógenos a través de mecanismos que no requieren la participación de las células T. Este mecanismo inmunológico natural puede responder rápidamente cuando el perro está expuesto a microorganismos patógenos, evitando así la aparición de enfermedades.

Además, la vía de la quinurenina también puede promover la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos en perros, restaurando así la función normal de los tejidos dañados. Este efecto también está muy relacionado con la inmunidad de los perros, ya que solo cuando su organismo está en buenas condiciones pueden luchar eficazmente contra los microorganismos patógenos.

En conclusión, la vía de la quinurenina puede mejorar la inmunidad de los perros a través de diferentes mecanismos, mejorando así la resistencia a enfermedades de los perros. Por lo tanto, debemos promover activamente el funcionamiento normal de la vía de la quinurenina para mantener el estado normal del sistema inmunológico del perro. Al mismo tiempo, también debemos prestar atención a la salud, la nutrición y la seguridad de los perros para mejorar su inmunidad y prevenir la aparición de diversas enfermedades. Esto demuestra que necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente nuestra inmunidad. Porque los polisacáridos de la carne pueden regular la respuesta inmunitaria del sistema inmunitario humano, mejorar la capacidad de estrés de las células inmunitarias y potenciar el efecto bactericida de las células inmunitarias.

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Palabras clave:

indolamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1); ruta de la quinurenina (KP); inmunidad innata; Inmunidad adaptativa; enfermedad autoinmune; endocrinopatías autoinmunes; diabetes mellitus tipo 1 (DM1); tiroiditis autoinmune.

1. Introducción

Los estudios epidemiológicos muestran que del 3 al 5 por ciento de la población general sufre de enfermedades autoinmunes, aumentando cada año. La fisiopatología de las enfermedades autoinmunes suele resultar de la pérdida de la autotolerancia, lo que conduce a la producción de autoanticuerpos y linfocitos autorreactivos que provocan la destrucción de los tejidos. Hasta ahora, se han descrito alrededor de 80 enfermedades autoinmunes distintas; varias de ellas se caracterizan por una disfunción inmunitaria específica de órganos (como la enfermedad de Hashimoto [EH], la diabetes mellitus tipo 1 [DM1]), mientras que las otras son disfunciones inmunitarias sistémicas que involucran múltiples órganos, como el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple y otros [1,2].

Casi la mitad de las enfermedades autoinmunes diagnosticadas son endocrinopatías autoinmunes, de las cuales las más comunes son las enfermedades tiroideas, la DM1, la enfermedad celíaca y el vitíligo. La consecuencia del proceso autoinmune es, típicamente, la insuficiencia de las glándulas endocrinas; sin embargo, la única excepción conocida es la enfermedad de Graves (EG), en la que la glándula tiroides no se destruye, pero se vuelve hiperactiva debido a la presencia de anticuerpos específicos. Las endocrinopatías autoinmunes pueden coexistir en los mismos individuos. Además, a menudo se observa su aparición familiar. La fisiopatología resulta de una interacción compleja entre la predisposición genética y los factores ambientales/endógenos. La medición de autoanticuerpos específicos de órganos y la evaluación hormonal adecuada desempeñan un papel crucial en el proceso de diagnóstico y la estrategia de tratamiento [3].

La EH es una tiroiditis autoinmune, caracterizada por atrofia de las células foliculares tiroideas, infiltración linfocítica dentro del órgano inflamado y fibrosis progresiva [4]. La etapa inicial de la EH puede ser asintomática, mientras que algunos pacientes solo tendrían anticuerpos anti-tiroglobulina (anti-Tg). La aparición de anticuerpos anti-peroxidasa tiroidea (anti-TPO) se considera un factor predictivo que indica la transición de hipotiroidismo subclínico a hipotiroidismo manifiesto, observado en aproximadamente el 20-30 por ciento de los pacientes con tiroiditis autoinmune [5].

La EG es la causa más frecuente de hipertiroidismo en áreas yodosuficientes. La producción de autoanticuerpos contra el receptor de TSH (TRAb) representa evidencia de progresión de la enfermedad; sin embargo, hasta el momento se desconocen los factores que determinan la inducción de la enfermedad [6]. La GD afecta el funcionamiento de la mayoría de los sistemas del cuerpo humano y generalmente conduce al desarrollo de síntomas clínicos de hipertiroidismo, bocio vascular, orbitopatía de Graves (25 por ciento de los casos), dermatopatía tiroidea (alrededor del 4 por ciento de los casos); por lo tanto, los signos y síntomas asociados con la DG pueden variar mucho e influir significativamente en el bienestar general [7,8].

La DM1 se caracteriza por respuestas inmunitarias aberrantes a autoantígenos de células específicas, lo que da como resultado deficiencia de insulina e hiperglucemia, que se desarrolla a través de la interacción de susceptibilidades genéticas y factores ambientales. Aunque la etiología de la DM1 no se conoce por completo, se cree que la patogenia de la enfermedad implica la destrucción autoinmunológica de las células beta [9]. La incidencia máxima del diagnóstico de DM1 se observa en la infancia y la adolescencia [10], sin embargo, los síntomas pueden desarrollarse a lo largo de la vida.

Alrededor del 90 por ciento de los casos de DM1 recién diagnosticados tienen anticuerpos detectables contra proteínas celulares específicas, como la insulina, el antígeno de insulinoma 2, la glutamato descarboxilasa, la tetraspanina-7 o el transportador de zinc 8 [11]. Sin embargo, la mayoría de las personas con un solo autoanticuerpo no progresan a T1DM. La presencia de dos o más autoanticuerpos séricos en niños se asocia con un 84 por ciento de riesgo de DM1 clínica a la edad de 18 años [12]. Con base en estas observaciones, la patogenia de la DM1 se dividió en tres etapas: la etapa 1 (presintomática) se define como la presencia de dos o más autoanticuerpos con normoglucemia, la etapa 2 (presintomática) como la presencia de autoinmunidad de células beta con glucemia anormal y etapa 3 como el inicio de la enfermedad sintomática [13]. Las etapas patogénicas de la DM1 indicadas permiten la previsibilidad de la progresión de la enfermedad en individuos en riesgo y proporcionan un marco para la investigación y el desarrollo de terapias preventivas.
Ciertas enfermedades autoinmunes que ocurren en paralelo pueden formar síndromes específicos llamados síndrome poliendocrino autoinmune (APS), que podría definirse como un trastorno funcional de dos o más glándulas. El SAF tipo 1 se caracteriza por enfermedad de Addison coexistente con candidiasis mucocutánea e hipoparatiroidismo autoinmune; sin embargo, también puede presentarse con DM1, EG, hipogonadismo, vitíligo o anemia perniciosa. El APS tipo 2 puede presentarse con enfermedad de Addison, tiroiditis autoinmune, DM1, hipogonadismo, vitíligo, miastenia grave y alopecia. El SAF tipo 3A se asocia con DM1 y tiroiditis autoinmune, aunque también con deficiencia de la hormona del crecimiento y otras anomalías, mientras que en el SAF tipo 3C, la DM1 se asocia con psoriasis y enfermedad celíaca [14-16].

La enfermedad de Addison autoinmune (AAD) se conoce como un componente dominante de APS1 y APS2. Además, la AAD es la principal causa de insuficiencia suprarrenal primaria, que se diagnostica con cortisol sérico basal bajo, concentraciones plasmáticas altas de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y alteración de la secreción de cortisol después de una prueba de estimulación con ACTH. Otra condición esencial para el diagnóstico es la presencia de autoanticuerpos contra la 21- hidroxilasa (21-OHAbs); sin embargo, los autoanticuerpos de la corteza suprarrenal también pueden detectarse en 40 a 80 por ciento de los pacientes con ADD. Debido al proceso autoinmune destructivo que resulta en una deficiencia completa de la secreción de cortisol, los pacientes con DAA requieren una terapia de reemplazo de hidrocortisona de por vida [17].

Todas las enfermedades autoinmunes comparten una patogenia común, que contiene un ataque inmunomediado que conduce a la destrucción de los órganos del cuerpo. Cabe mencionar que el sistema inmune innato y adaptativo está involucrado en este proceso, lo cual puede ser confirmado en estudios inmunológicos, genéticos e histopatológicos [18–24]. La vía de la quinurenina (KP) del metabolismo del triptófano es un sistema endógeno con características inmunosupresoras, que participa en el control de la inflamación y en la inducción de tolerancia inmunológica a largo plazo en los diferentes órganos del cuerpo [25-27]. En esta revisión, nos enfocamos en la contribución de la indolamina 2, la 3-dioxigenasa-1 (IDO1) y los catabolitos del triptófano, las quinureninas, para regular las interacciones entre los componentes del sistema inmunitario innato y adaptativo. Se prestó especial atención al papel que juegan los metabolitos IDO1 y KP en la aparición y progresión de las endocrinopatías autoinmunes.

2. La vía de la quinurenina

En las últimas dos décadas, ha surgido una teoría de que el metabolismo de TRP a través de KP está involucrado en el control de las respuestas inmunitarias, para mantener la autoinmunidad bajo control [28-30]. TRP es un aminoácido esencial crítico para la síntesis de proteínas y la generación de varios compuestos bioactivos con funciones fisiológicas importantes, que incluyen serotonina, triptamina, indoles, quinureninas y nicotinamida adenina dinucleótido (NAD plus) [31]. Los seres humanos carecen de las vías bioquímicas para sintetizar TRP, que deben obtenerse de la dieta. Después de la absorción de TRP a través de los enterocitos en el intestino, es transportado por el sistema portal hepático hacia el hígado, donde se utiliza para la síntesis de proteínas (menos del 1 por ciento del TRP ingerido), mientras que aproximadamente el 95 por ciento del TRP suministrado por la dieta se metaboliza a través de el KP en el hígado. El TRP restante se secreta en el torrente sanguíneo y está disponible para que lo utilicen las células de los tejidos periféricos, como las células endoteliales vasculares, los fibroblastos y las células de la inmunidad innata [32]. Además, TRP también puede transportarse a través de la barrera hematoencefálica para regular la síntesis de serotonina en el cerebro [33].

La vía de la quinurenina es la vía principal del metabolismo de TRP [34]. Las principales enzimas y sustratos de la KP se muestran esquemáticamente en la Figura 1. Para empezar, la TRP debe convertirse en N-formil quinurenina, que está mediada por la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y el triptófano 2, 3-dioxigenasa (TDO), y luego en quinurenina (KYN) por Nformilquinurenina formamidasa (FAM) [35]. El primer paso en la degradación de TRP en condiciones normales está mediado por TDO, que es el principal determinante de la disponibilidad extrahepática de TRP y es inducible por TRP mismo, estrógenos y glucocorticoides. Sin embargo, bajo una alta concentración de cortisol y un estado inflamatorio, la expresión de TDO en el hígado se reprime, mientras que la expresión de IDO1 se induce en las células del sistema inmunitario, como parte de un circuito de retroalimentación negativa, con el objetivo de controlar las respuestas inflamatorias [36].

El KP extrahepático permanece bajo el control de dos enzimas IDO distintas: IDO1 e IDO2, cuyas actividades pueden diferir entre sí. La actividad de IDO1 es irrelevante en condiciones basales, pero es fuertemente inducible por varios estímulos inflamatorios, como interferón- (IFN-), lipopolisacárido (LPS), factor de necrosis tumoral (TNF-), interleucinas proinflamatorias (IL), infección y transformación. factor de crecimiento (TGF) [37,38]. IDO1 es principalmente activo en las células del sistema inmunitario, los tejidos de las mucosas y algunos tumores; sin embargo, podría ser inhibido por niveles elevados de TRP. Las citocinas antiinflamatorias, IL-4 e IL-13, están provocando una regulación a la baja de la expresión del ARNm de IDO1 y una reducción del catabolismo de TRP [39], aunque los datos controvertidos sobre el papel de la IL{{15 }} también han sido reportados [40]. La actividad enzimática de IDO2 es aproximadamente 5001000- veces menor que la de IDO1 de mamíferos, y IDO2 se expresa principalmente en el hígado, el epidídimo y el riñón [41]. Los estudios actuales mostraron un papel multifacético y fundamental de IDO1 en la inmunorregulación durante la infección, el embarazo, las enfermedades autoinmunes y las neoplasias de diversos orígenes [26,28,42,43].

TDO se considera una enzima de "actividad catalítica más alta" en comparación con IDO1 [32]; sin embargo, IDO1 tiene una especificidad de sustrato más amplia que TDO. Las principales fuentes de TDO en el cuerpo humano son el hígado y el sistema nervioso central [44], sin embargo, también se ha identificado en las membranas mucosas, el epidídimo y el cerebro [45].

KYN y sus metabolitos son biológicamente activos. En consecuencia, su producción debe ser estrictamente controlada. KYN es el intermediario central de la KP, donde la vía metabólica se divide en dos ramas diferentes. La quinurenina 3-monooxigenasa (KMO) puede convertir KYN en 3-hidroxiquinurenina (3-HKYN), que se conoce como uno de los metabolitos tóxicos. La KMO humana es una proteína que requiere nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) para su acción catalítica [46]. En consecuencia, la quinureninasa puede convertir 3-HKYN en 3-ácido hidroxiantranílico (3-HAA). Sin embargo, la quinureninasa también podría convertir la quinurenina directamente en ácido antranílico (AA) [47]. En general, el último paso del KP es la conversión de 3-HAA en ácido quinolínico (QUIN) por 3- hidroxi antranilato 3,4-dioxigenasa (3-HAAO) a través de el producto inestable de esta reacción, 2-amino-3-carboximuconato-6-semialdehído (ACMS), que además sufre una ciclación no enzimática a QUIN. El ácido picolínico (PA) también se forma por una ciclación no enzimática del semialdehído del ácido aminomucónico (AMS). Sin embargo, la formación de PA depende del grado de saturación del sustrato de la enzima 2-ácido aminomucónico semialdehído deshidrogenasa (ACMSD) [35]. Finalmente, QUIN se procesa en el producto final NAD plus mediante la fosforribosiltransferasa del ácido quinolínico (QPRT) [48].

No obstante, también se conoce otra rama de KP: es menor en condiciones normales, mientras que aumenta con la profusión de TRP o KYN, y contiene una transformación de KYN en ácido quinurénico (KYNA), que también se reconoce como un antagonista endógeno de N-metilD -receptores de aspartato (NMDA). El paso mencionado anteriormente es catalizado por la quinurenina aminotransferasa 1 (KAT-1) [48,49].

3. El papel de los metabolitos IDO1 y KP en la regulación del sistema inmunológico

3.1. La inmunidad innata y adaptativa

El sistema inmunitario mantiene continuamente el sofisticado equilibrio entre los patógenos invasores y la tolerancia a los antígenos y autoantígenos no dañinos. En su conjunto, el sistema inmunitario se compone de inmunidad innata y adaptativa, cada una responsable de una capacidad diferente y constituye diversos componentes celulares y no celulares [50]. La inmunidad innata es la primera línea de defensa y proporciona la reacción inflamatoria aguda inicial a la lesión tisular, antígenos extraños o patógenos [51]. La inmunidad innata es hasta cierto punto inespecífica y se divide en sistemas celulares y no celulares. Los componentes celulares del sistema innato incluyen monocitos/macrófagos, células dendríticas (DC), células asesinas naturales (NK), eosinófilos y neutrófilos. El sistema no celular es extremadamente diverso: recluta células inmunitarias al sitio de la lesión/infección a través de varias citoquinas, promueve la fagocitosis y activa la cascada del complemento y el sistema inmunitario adaptativo [51,52].

La activación del sistema inmunitario adaptativo da como resultado una respuesta del huésped específica de antígeno mediada por células T y B. Las células B secretan anticuerpos específicos de antígeno para neutralizar patógenos, mediar reacciones alérgicas y autoinmunidad, y generar células de memoria inmunitarias. Las células T están involucradas en la producción de citocinas, el efecto citotóxico directo contra el tejido infectado y la activación de otras células inmunitarias [50]. La diafonía celular es un sello distintivo de la inmunidad adaptativa. La proliferación y diferenciación de las células B vírgenes en respuesta a la mayoría de los antígenos debe estar precedida por la estimulación a través de las células T, que son específicas para los mismos antígenos. Del mismo modo, las células T para proliferar en respuesta a los antígenos necesitan señales adicionales proporcionadas por las células B [50]. Por lo tanto, la inmunidad innata y adaptativa trabajan juntas para establecer y mantener la homeostasis tisular. Cualquier tipo de desregulación podría alterar la respuesta inmunitaria regular y dar como resultado la persistencia de una inflamación crónica o incluso inducir respuestas autoinmunes en individuos más susceptibles.

3.2. Quinureninas en la inmunorregulación: "Teoría del agotamiento de TRP" versus "Teoría de utilización de TRP"

Recientemente, el papel de la KP en la regulación de la respuesta inmune tanto innata como adaptativa no genera dudas, aunque todavía no está del todo explicado. En el pasado, persistieron dos teorías opuestas, que se referían a la importancia del metabolismo de TRP a través de KP en la inmunorregulación. La primera, la "teoría del agotamiento", asumió que el agotamiento de TRP es la función principal de la inducción de IDO1 relacionada con el sistema inmunitario, que se ha reconocido como un mecanismo de defensa del huésped de las respuestas inmunitarias innatas. Pfefferkorn demostró que el crecimiento de Toxoplasma gondii podría inhibirse mediante la inducción de IDO1 mediada por IFN- -, que se asoció con la disminución de las concentraciones de TRP [53]. En los otros estudios in vitro, la reposición de las concentraciones de TRP en los medios de cultivo restauró el crecimiento de células cancerosas, bacterias y parásitos, lo que respalda la teoría del agotamiento de TRP [54].

Esta teoría se transformó cuando Munn et al. [55] descubrieron que la actividad de IDO1 era necesaria para prevenir el rechazo de fetos alogénicos mediado por células T en ratones preñados. También descubrieron que la proliferación de células T puede inhibirse in vitro mediante la estimulación de monocitos cocultivados con IFN-, lo que indujo el agotamiento de TRP mediado por IDO1-del medio de cultivo. El estudio posterior de Lee et al. [56] demostraron que las células T, activadas en ausencia de TRP, entraron en el ciclo celular; sin embargo, la progresión del ciclo celular se detiene en la fase G1 y las células T se vuelven susceptibles a la muerte por apoptosis, en parte a través de la señalización mediada por Fas. Además, la disponibilidad reducida de TRP se ha correlacionado con la activación de la vía de las 2 quinasas no deprimibles de control general (GCN2K), la inhibición del objetivo de rapamicina en mamíferos (mTOR) y la señalización de la proteína quinasa C, lo que conduce a la autofagia y energía de las células T. 57]. De acuerdo con la presente conceptualización, el agotamiento de TRP actúa para limitar la proliferación de células huésped específicas, que se vuelven más susceptibles a los estímulos apoptóticos [56].

La hipótesis del agotamiento de TRP solo explica la activación de IDO1, mientras que durante una respuesta inmunitaria tanto KYN como otros metabolitos de KYN aguas abajo: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA y QUIN se generan en muchos tejidos [43]. ]. Se demostró que estos metabolitos son potentes en la inhibición de la proliferación de células T a través de la inducción de la apoptosis de células T.

El estudio que utilizó un modelo de trasplante de corazón en ratas confirmó estos resultados in vivo [58], formando la base de la llamada "teoría de utilización de TRP" [59]. La teoría indicada asumió que las propiedades inmunomoduladoras de IDO1 se deben a la acumulación de metabolitos de KYN junto con el agotamiento de TRP [32].

3.3. Actividad inmunorreguladora de IDO1

IDO1 se expresa ampliamente en una variedad de células que pertenecen al sistema inmunitario, como macrófagos, monocitos, DC, eosinófilos, neutrófilos, algunos subconjuntos de células T y células B reguladoras [60–65]. La inducción de la expresión y actividad de IDO1 en células presentadoras de antígeno (APC) profesionales, como DC y macrófagos derivados de monocitos, así como en otros componentes del sistema inmunitario innato: las células NK, los eosinófilos y los neutrófilos tienen una influencia multidireccional en la función de estas células en el sistema inmunitario (Figura 2).

3.3.1. IDO1 y DC

Las células dendríticas son APC profesionales y reguladores clave del sistema inmunitario. Las CD realizan muchas funciones en el sistema inmunitario, incluida la captación, el procesamiento y la presentación de antígenos a las células T vírgenes, la activación de las células T efectoras y las células NK, y la secreción de citoquinas y otras moléculas inmunomoduladoras para dar forma a las respuestas de las células T y B. . Se han descrito dos subconjuntos principales de DC de sangre periférica humana: DC convencionales (cDC) y DC plasmocitoides (pDC) [66]. Las pDC representan una población celular única, que combina las respuestas inmunitarias innata y adaptativa en defensa contra patógenos, autoinmunidad y cáncer [67]. Los pDC secretan grandes cantidades de interferones de tipo I y III y pueden secretar IL-6, IL-12, IL-23, TNF- y proteína 10 inducible por interferón (IP-10 ). También expresan el complejo principal de histocompatibilidad de clase II (MHC-II), MHC-I y moléculas coestimuladoras (CD40, CD80, CD86) para la presentación de antígenos [67,68]. La producción de las moléculas antes mencionadas permite que las pDC configuren el tipo de respuesta inmune.

Por ejemplo, IL-12 puede inducir la respuesta Th1 y la activación de células NK y CD8 más células T, que son importantes para combatir la infección por patógenos virales e intracelulares, mientras que IL-6 e IL{{6} } puede dirigir la actividad inmunitaria hacia una respuesta Th17, que juega un papel importante en el reclutamiento de neutrófilos y macrófagos, respuestas inmunitarias contra infecciones fúngicas y en enfermedades autoinmunes [69]. Los pDC también pueden ejercer funciones efectoras directas. Pueden expresar el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL), que causa la muerte celular sensible a TRAIL [70]. Además, las pDC pueden matar células diana liberando la serina proteasa granzima B [71]. Recientemente, se ha propuesto el papel de las pDC en las enfermedades autoinmunes. Las pDC pueden actuar directamente en la diferenciación/mantenimiento de las células B autorreactivas y promover la autorreactividad indirectamente a través de las células T u otros tipos de células [72]. Por otro lado, la actividad alterada de pDC se ha implicado en estados de inmunodeficiencia o respuestas inmunitarias ineficaces [73].

Aunque las CD desempeñan un papel esencial en el inicio de las respuestas inflamatorias, también pueden inducir inmunotolerancia, entre otras cosas mediante la regulación al alza de la enzima intracelular IDO1. Estas células expresan formas tanto constitutivas como inducibles por IFN- -de la enzima [74,75]. En particular, se ha demostrado que pDC tiene la capacidad de producir una gran cantidad de IDO1 [60]. A pesar de esto, las pDC se han descrito como bastante pobres en su función de presentación de antígenos en comparación con las cDC [76]. El IFN-solo puede inducir una regulación positiva del mensaje de IDO1 en las CD; sin embargo, un estímulo adicional, como CD40L o LPS, da como resultado una expresión de IDO1 significativamente mayor [75]. La activación del receptor de hidrocarburos arílicos (AhR) en las CD es el siguiente factor importante para la expresión de IDO1 en estas células. Se descubrió que KYN y otros metabolitos de KP (3-HKYN y KYNA) son ligandos endógenos para AhR y este mecanismo puede determinar un fenotipo de CD tolerogénico, que promueve la expansión de Tregs [77,78].

Parece que la expresión de IDO1 en pDC puede más bien modular la respuesta inmune de las células efectoras, ya que el agotamiento de las pDC que expresan IDO1- resultó en una mayor proliferación de células T e intensificación de la inflamación [79]. El hallazgo mencionado anteriormente se confirmó en numerosos estudios, en los que las DC que expresan IDO1- funcionan como parte de un proceso de "retroalimentación" para limitar la activación crónica o excesiva del sistema inmunitario. Las CD que producen IDO1 pueden suprimir la proliferación de células T efectoras y pueden inducir la apoptosis de las células T [75,80]. Las CDp que expresan IDO1-median la regulación a la baja de la cadena zeta del receptor en las células T y promueven la expansión de las células T reguladoras (Tregs) de forkhead box P3 plus (Foxp3 plus) [81]. La expresión de IDO1 en las CD también puede sesgar las células T colaboradoras CD4 más del fenotipo proinflamatorio Th1 o Th17 a las Treg tolerogénicas [82]. Por lo tanto, la expresión de IDO1 por parte de las CD se asocia con la tolerancia periférica y la inducción de inmunosupresión.

Se ha demostrado que varias moléculas que inducen la supresión/tolerancia inmunitaria median su actividad a través de IDO1. La unión de moléculas B7 en las CD con el antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), una molécula coinhibidora expresada en Tregs, puede inducir la expresión de IDO1 en las CD [83,84]. Las interacciones entre los receptores de muerte programada 1 (PD-1) en las células T con sus ligandos en las CD también pueden promover la regulación positiva de IDO1 [85]. Además, el TGF- inmunosupresor podría provocar y mantener la expresión de IDO1 en pDC [86]. De manera similar, las otras moléculas, como LPS o INF-, que pueden inducir la expresión de AhR en las CD, también pueden mantener IDO1 en niveles altos utilizando este mecanismo positivo [77,87].

IDO1 posee la capacidad de controlar la maduración, la migración y las propiedades inmunorreguladoras de las CD. Las CD existen en la periferia como células inmaduras responsables de capturar antígenos para cebar las células T vírgenes. Al madurar, las CD migran a los órganos linfoides de drenaje, donde pueden iniciar la inmunidad. Se ha demostrado que la expresión y la actividad de IDO1 aumentaron durante la maduración de las CD, lo que se relacionó con cambios fenotípicos y funcionales esenciales para generar complejos MHC/péptido y cebar las células T [88].

Por el contrario, la deficiencia de IDO1 condujo a una maduración fenotípica y funcional disminuida de las CD in vitro e in vivo [89]. Sin embargo, Bracho-Sánchez et al. [90] demostraron que las CD tratadas con IDO recombinante humano exógeno mantienen un fenotipo inmaduro sin afectar su viabilidad y suprimen la proliferación de células T específicas de antígeno in vitro. Además, la producción de IL-12p70 en las DC disminuyó significativamente, mientras que se mantuvo la IL-10, lo que sugiere que la diferenciación de células Th vírgenes puede dirigirse hacia Th2 o Tregs inmunosupresores. Estos resultados indican que el condicionamiento de las DC estuvo mediado por la acción enzimática de IDO1 y que la supresión de las células T mediada por las DC dependía tanto de la eliminación de TRP como de la presencia de quinureninas, que en conjunto fueron más eficaces en la anulación de la estimulación de las células T.

3.3.2. IDO1 y monocitos/macrófagos

Los monocitos y macrófagos tienen amplias propiedades inflamatorias, inmunomoduladoras y reparadoras de tejidos. Pertenecen a la primera línea de células de defensa y pueden activar el sistema inmunitario para desencadenar una respuesta inmunitaria. Antes de la polarización, los macrófagos existen como no comprometidos (M0), que podrán expresar las funciones especializadas después de la estimulación por citocinas y productos microbianos apropiados. La estimulación conduce a la polarización de las células M0 en 2 grupos: macrófagos de tipo M1- y M2-, que se reconocen como macrófagos activados clásica y alternativamente, respectivamente. Los macrófagos M1 pueden ser inducidos por el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), IFN- y LPS, mientras que los macrófagos de tipo M2-pueden polarizarse después de la exposición a inmunocomplejos, IL-4 , IL-13, IL-10 y glucocorticoides [91].

Por lo general, los macrófagos M1 se consideran proinflamatorios y secretan IL-12 y TNF-, mientras que los macrófagos M2 poseen funciones inmunomoduladoras, de reparación de heridas y de remodelación de tejidos, y producen IL-4 e IL-10 [ 92]. Los macrófagos tienen un alto grado de plasticidad funcional: pueden cambiar fácilmente del tipo M1 al M2 y viceversa, dependiendo de las citocinas presentes en su entorno [93]. Sin embargo, en ciertas enfermedades autoinmunes, tanto los macrófagos M1 como los M2, así como las citocinas producidas por ellos, se observaron simultáneamente [92]. Además, en ciertas enfermedades se detectaron formas intermedias de macrófagos que coexpresaban marcadores específicos de M1- y M2- [94]. Estos hallazgos indicaron que la polarización de los macrófagos es un proceso dinámico y reversible que depende no solo del entorno local sino también del estadio de la enfermedad.

Los macrófagos y los monocitos pueden expresar IDO1, pero solo después de la estimulación con IFN- [74]. La inducción de IDO1 puede cambiar el fenotipo de los macrófagos de M1 proinflamatorio a M2 tolerogénico. Wang et al. [61] mostró que la expresión de IDO1 en macrófagos de tipo M1-, diferenciados de células THP-1 tratadas con IFN-, fue significativamente mayor que en el tipo M2-, que se polarizó de THP -1 células cultivadas con M-CSF. También demostraron que la sobreexpresión de IDO1 promueve la diferenciación de células THP-1, ampliamente utilizadas como modelo para la diferenciación de monocitos/macrófagos, a macrófagos de tipo M2-. Por el contrario, el silencio de IDO1 induce la formación de macrófagos de tipo M1-[61].

IDO1 puede inhibir el reclutamiento de macrófagos y el proceso de fagocitosis en modelos de ratones con queratitis por Aspergillus fumigatus. Sin embargo, IDO1 también puede promover la polarización de los macrófagos en el fenotipo M1 al activar la vía de señalización regulada por señal extracelular/proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK/ERK), lo que indica que es esencial para mantener el equilibrio entre los efectos antiinflamatorios y proinflamatorios. en este modelo [95]. El papel diverso de los macrófagos en las respuestas inflamatorias puede deberse en parte a la presencia de AhR. Se ha informado que los macrófagos con deficiencia de AhR mostraron un nivel más alto de citocinas proinflamatorias tras la estimulación con LPS y que los ratones con deficiencia de AhR fueron más susceptibles al shock letal inducido por LPS que los ratones de tipo salvaje [96]. Recientemente, Suchard et al. [97] resumieron la literatura existente y demostraron que la actividad elevada de IDO1 se considera una característica de la activación de los macrófagos M2.

Un estado inflamatorio se caracteriza por altos niveles de estrés celular y uso de energía, que a menudo se acompaña de mayores tasas de daño en el ADN. Se ha observado que la oxidación de TRP a través del KP puede reconstruir los niveles de NAD plus para cumplir con los requisitos de energía y respaldar los mecanismos de reparación del ADN en los macrófagos, aumentando su viabilidad [98].

3.3.3. Células IDO1 y NK

Las células NK son linfocitos citotóxicos, que desempeñan un papel importante en las respuestas inmunitarias a patógenos exógenos, así como en la defensa contra las células cancerosas. Las células NK circulantes aparecen principalmente en la fase de reposo; sin embargo, el estrés, como resultado de una infección o malignidad, provoca su activación y la secreción de gránulos citotóxicos o ligandos de receptores de muerte [99]. En la activación de las células NK juegan un papel importante los receptores activadores e inhibidores presentes en su superficie. Los receptores inhibidores consisten en los receptores tipo inmunoglobulina asesina (KIR), los receptores tipo Ig (CD158), los receptores de lectina tipo C (CD94-NKG2A) y los receptores inhibidores de leucocitos (LIR1, LAIR{{8 }}). Los receptores activadores de NK importantes incluyen NKG2D, DNAM1 y receptores citotóxicos naturales: NKp46, NKp30, NKp44 y CD16 (FcgRIII), que están involucrados en la citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Después de unirse a los ligandos apropiados, estos receptores activadores e inhibidores cooperan y deciden si ejercer la citotoxicidad de las células NK en las células diana [100]. El efecto citotóxico directo de las células NK está mediado principalmente a través de dos vías: la inducción de la apoptosis de la célula objetivo mediante la secreción de proteínas y proteasas que alteran la membrana, o la apoptosis dependiente de caspasa que involucra a los receptores de muerte (p. ej., Fas/CD95) en las células objetivo. [99].

Las células NK, que son uno de los principales componentes del sistema inmunitario innato, constituyen un vínculo entre la inmunidad innata y la adaptativa. Además de su citotoxicidad directa, las células NK liberan varias citocinas y quimiocinas, como GM-CSF, IFN-, TNF- y quimiocinas: CCL3, CCL4 y CCL5 [101] o interactúan con otras células inmunitarias, como las células T y B y DC [102,103]. Además, exhiben una memoria inmunológica que puede persistir tras el encuentro con un antígeno afín [104]. La vía Janus quinasa/transducción de señales y activador de la transcripción (JAK-STAT) juega un papel importante en la maduración, citotoxicidad o supervivencia de las células NK, y se sabe que la mayoría de las citoquinas que pueden activar o bloquear las células NK la regulan [105]. Se establece que IL-2, que juega un papel importante en la proliferación de células NK y la expresión del receptor, puede activar STAT1, 3 y 5. Además, STAT5 es activado por IL-15, y STAT1 y 3 son activados por IL-21, que conduce a la proliferación, maduración y activación de las células NK [106]. Por lo tanto, la hiperactivación y la disfunción de las células NK están asociadas con la patogenia de algunas enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Sin embargo, las células NK podrían tener funciones protectoras y patogénicas en estas enfermedades según el tipo de enfermedad y el entorno circundante [107,108].

Kai et al. [109] identificaron la expresión de ARNm de IDO1 dependiente de INF- en células NK, y la inhibición farmacológica de IDO1 redujo la citotoxicidad de las células NK contra las células cancerosas. Este hallazgo se confirmó in vivo, en un modelo de tumores B16 subcutáneos en ratones [64]. Estos resultados sugirieron que IDO1 en las células NK efectoras parecía mantener una citotoxicidad normal contra las células tumorales. Sin embargo, también se ha informado que los catabolitos de IDO1 bloquean la proliferación de células NK [110]. El reciente estudio de Park et al. [111] demostraron que la activación de IDO1 en las células tumorales provocaba una regulación a la baja de los receptores citotóxicos naturales activadores NKp46 y NKG2D en las células NK, suprimiendo su actividad citolítica e induciendo la muerte de las células NK. Este efecto destructivo estuvo mediado por la regulación positiva de IDO1 y la producción de KYN, que ingresa a las células NK a través de AhR en sus superficies y afecta directamente la función de las células NK. El tratamiento con KYN condujo a la disminución de la fosforilación de STAT1 y STAT3 en las células NK de manera dependiente de la dosis, lo que indica que KYN regula las células NK a través de las vías de señalización de STAT. Por el contrario, el bloqueo farmacológico de la actividad de IDO1 en las células tumorales restauró la actividad citolítica y la expresión del receptor de las células NK [111]. Estos datos sugieren que la activación de IDO1 en las células NK ubicadas en el entorno del tumor puede desempeñar una función antitumoral, mientras que la IDO1 producida por las propias células tumorales puede actuar como un mecanismo de retroalimentación negativa contra las respuestas inmunitarias antitumorales.

3.3.4. IDO1 y Eosinófilos

Los eosinófilos son leucocitos multifuncionales que se han implicado en la patogenia de los procesos inflamatorios, incluidas las infecciones por helmintos y las enfermedades alérgicas. Se han considerado como células que actúan principalmente como primera línea de defensa contra parásitos o pueden modular respuestas inmunes a diversos estímulos. La IL-5, producida principalmente por las células Th2, es una citocina crucial para la diferenciación, preparación y supervivencia de los eosinófilos [112]. No obstante, los propios eosinófilos sirven como fuente de una variedad de citoquinas y factores de crecimiento estrechamente asociados con múltiples funciones inmunomoduladoras y están involucrados en numerosos procesos homeostáticos en el timo, la glándula mamaria, el útero y el tracto gastrointestinal [113,114]. Muestran quimiotaxis a las quimioquinas linfoides y exhiben propiedades similares a las APC tras la estimulación con algunas citoquinas.

Las propiedades presentadoras de antígenos de estas células son posibles gracias a la expresión de la maquinaria de presentación de antígenos y moléculas de coestimulación, incluidos MHC-II, CD80, CD86, CD28 y CD40 [115], así como como con su diafonía directa con DCs [116]. La capacidad de los eosinófilos para la presentación de antígenos y el reclutamiento inducido por alérgenos en el tejido pulmonar se ha sugerido como prueba de la interacción entre los eosinófilos y los linfocitos T [117]. El estudio de Venge et al. [118] en pacientes con asma indica que los eosinófilos participan activamente en la fibrosis y remodelación del tejido pulmonar, vinculándolos a la potencial etiología de esta enfermedad y al empeoramiento de la calidad de vida de los pacientes. Por otro lado, se ha demostrado que los eosinófilos pueden participar en la reparación de tejidos, ya que están equipados con un sistema de detección de daño tisular y pueden liberar múltiples moléculas reparadoras de tejidos, como diferentes factores de crecimiento [112].

Los eosinófilos humanos expresan IDO1 funcionalmente activo, tanto de manera constitutiva como después de la inducción de IFN- [62,119], y el cocultivo de eosinófilos que sintetizan KYN con células T productoras de IFN, pero no subconjuntos de células T productoras de IL-4-, condujo a apoptosis e inhibición de la proliferación del subconjunto Th1, mientras que la línea celular Th2 se mantuvo [62]. El mismo equipo demostró que la inhibición farmacológica de IDO1 in vivo dio como resultado la reversión de la tolerancia inmunológica oral en un modelo murino inducido por ovoalbúmina (OVA) y que la administración intranasal repetida de OVA generó tolerancia y evitó una posterior sensibilización a OVA [120]. Estos resultados indicaron que los eosinófilos tratados con IFN- -pueden promover la polarización Th2 a través de la expresión de IDO1 funcionalmente activo en el tejido linfoide. Además, los eosinófilos pueden estar impulsando una respuesta Th2 por su capacidad para producir citocinas Th2 canónicas, como IL-4, IL-5 e IL-13 tras la estimulación [121]. Sin embargo, Tulic et al. [122] observaron la presencia de IDO1 funcional, que se expresó constitutivamente en eosinófilos tímicos durante la vida infantil humana en condiciones no patológicas. Simultáneamente, se detectó KYN intracelularmente y alrededor de las células morfológicamente parecidas a eosinófilos. La inducción del catabolito IDO1 y TRP (KYN) promovió el dominio de las células Th2 sobre las células Th1, que experimentan una apoptosis selectiva en estas condiciones. Los datos anteriores sugieren un papel inmunomodulador de los eosinófilos que expresan IDO1-, lo que puede tener implicaciones importantes para el desarrollo inmunitario adaptativo.

3.3.5. IDO1 y neutrófilos

Los neutrófilos son leucocitos polimorfonucleares y se ha demostrado que son uno de los actores esenciales durante los estados inflamatorios agudos, que pueden ser reclutados del torrente sanguíneo a los sitios de lesión en cuestión de minutos. Eliminan los patógenos invasores a través de varios mecanismos, como la secreción de moléculas bactericidas, la fagocitosis, la desgranulación y la secreción de enzimas proteolíticas y especies reactivas de oxígeno (ROS), o la liberación de material nuclear en forma de trampas extracelulares de neutrófilos [123]. Los neutrófilos circulantes suelen ser "células en reposo" y su contenido de gránulos intracelulares nocivos no se libera para evitar la lesión del tejido del huésped. Sin embargo, los neutrófilos pueden prepararse durante las condiciones inmunitarias, en las que pueden mostrar un aumento de 10- a 20- veces su respuesta a la estimulación proinflamatoria, lo que agrava el daño del tejido sano circundante [124]. La activación excesiva y el reclutamiento de neutrófilos se han implicado en el desarrollo de diversas afecciones inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, el síndrome metabólico, la aterosclerosis y el cáncer [123,125]. Por otro lado, los neutrófilos también pueden promover la cicatrización de heridas y la limitación de la inflamación [126,127].

Aparte del papel principal de los neutrófilos en la inmunidad innata, estas células pueden modular significativamente los principales componentes de la inmunidad adaptativa por el impacto en las células B y las células T. Los neutrófilos producen citoquinas, el factor activador de células B (BAFF) y un ligando inductor de proliferación (APRIL), que son necesarios para la supervivencia y activación de las células B, y su estimulación para producir anticuerpos [128]. Los neutrófilos pueden producir arginasa-1 y ROS y, de esta manera, pueden inhibir la proliferación y activación de las células T [129]. También pueden funcionar como APC, facilitando la diferenciación de Th1 y Th17 [130], y pueden presentar antígenos directamente a las células T o transferirlos a DC [131].

Se conocen algunos subtipos de neutrófilos y, entre ellos, se identifican las células supresoras derivadas de mieloides neutrofílicas (MDSC), que desempeñan un papel importante en la regulación de las respuestas inmunitarias en el cáncer y muchas afecciones patológicas asociadas con la inflamación crónica [132]. Los mecanismos celulares precisos por los cuales las MDSC pueden suprimir las respuestas de las células T no se han explicado por completo, pero Novitskiy et al. [133] descubrió que la incubación de MDSC con IL-17 aumentaba la actividad supresora de estas células a través de la regulación positiva de la expresión de arginasa 1, IDO1 y ciclooxigenasa-2 en un modelo de carcinoma mamario en ratones. Loughman et al. [134] observaron que la infección por Escherichia coli uropatógena (UPEC) reducía la destrucción fagocítica y amortiguaba la producción de ROS antimicrobianas por parte de los neutrófilos, además de regular a la baja su señalización proinflamatoria, quimiotaxis, adhesión y migración.

El mismo equipo demostró que UPEC atenuó las respuestas innatas al inducir la expresión de IDO1 en células uroepiteliales y neutrófilos humanos in vitro y que el tratamiento de neutrófilos con un inhibidor específico de IDO1 mejoró significativamente su migración transepitelial en respuesta a UPEC. Además, la función de los neutrófilos no se vio afectada en los ratones IDO1-knockout [135]. De manera similar, la exposición inicial a Plasmodium vivax indujo la activación de la inmunidad innata, pero ese efecto fue acompañado por una fuerte inmunosupresión mediada por DC que expresan IDO1-, que se asoció con el agotamiento de algunas poblaciones de neutrófilos. Debido a que los neutrófilos regulan la función de las CD durante la infección, la interacción entre estas poblaciones celulares parece ser un componente importante de la respuesta inmunitaria innata [136]. Estos resultados indicaron que la inducción de la expresión de IDO1 en los neutrófilos inhibe las respuestas innatas proinflamatorias y promueve la colonización de patógenos, lo que confirma el papel de IDO1 como un regulador crítico de la diafonía temprana entre el huésped y el patógeno. Por otro lado, también se sugirió que las Treg reguladoras, que emergen durante la inmunosupresión mediada por IDO1-, podían promover la producción de TGF-, así como la expresión de IDO1 y hemooxigenasa-1 por parte de los neutrófilos. Por lo tanto, las Treg pueden desempeñar un papel importante en el control directo de las respuestas inmunitarias innatas a través de la inducción de neutrófilos con propiedades inmunosupresoras [137].

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