El papel neuroprotector de la polidatina: mecanismos neurofarmacológicos, objetivos moleculares, potenciales terapéuticos y perspectiva clínica

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Resumen

Las enfermedades neurodegenerativas (END) son una de las principales causas de muerte y discapacidad en humanos. Desde una perspectiva mecanicista, la complejidad de los mecanismos fisiopatológicos contribuye a los NDD. Por lo tanto, existe la urgencia de proporcionar nuevos agentes multiobjetivo para la modulación simultánea de vías desreguladas contra los NDD. Además, su falta de efectividad y los efectos secundarios asociados han contribuido a la falta de terapias convencionales como agentes terapéuticos adecuados. Los informes predominantes han introducido metabolitos secundarios de plantas como agentes multiobjetivo prometedores en la lucha contra los NDD. La polidatina es un compuesto fenólico natural que emplea mecanismos potenciales para combatir los NDD. Se considera fitoquímicos auspiciosos en la modulación de mediadores de señalización de estrés neuroinflamatorio/apoptótico/autofagia/oxidativo como el factor nuclear-κB (NF-κB), factor 2 relacionado con NF-E2 (Nrf2)/elementos de respuesta antioxidante (ARE), metaloproteinasa de matriz ( MMP), interleucinas (IL), fosfoinositido 3-quinasas (PI3K)/proteína quinasa B (Akt) y la quinasa regulada extracelular (ERK)/proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK). En consecuencia, la polidatina contrarresta potencialmenteenfermedad de alzheimer, disfunción cognitiva/memoria,enfermedad de Parkinson, lesiones cerebrales/de la médula espinal, accidente cerebrovascular isquémico y disfunciones neuronales misceláneas. El presente estudio proporciona todos los mecanismos neuroprotectores de polidatina en varios NDD. Además, se proporcionan nuevos sistemas de administración de polidatina para aumentar su seguridad, solubilidad, biodisponibilidad y eficacia, así como para desarrollar una concentración terapéutica duradera de polidatina en el sistema nervioso central, con menos efectos secundarios.

Palabras clave:polidatina; neurodegeneración; neuroprotección; dianas terapéuticas; farmacología; novedoso sistema de entrega

Sajad Fakhri 1, Mohammad Mehdi Gravandi 2, Sadaf Abdian 2, Esra Küpeli Akkol 3 , Mohammad Hosein Farzaei 1,* y Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Centro de Investigación de Ciencias Farmacéuticas, Instituto de Salud, Universidad de Ciencias Médicas de Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Irán; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2 Comité de Investigación Estudiantil, Universidad de Ciencias Médicas de Kermanshah, Kermanshah 6714415153, Irán

3 Departamento de Farmacognosia, Facultad de Farmacia, Universidad Gazi, 06330 Ankara, Turquía

4 Departamento de Química Orgánica, Facultad de Farmacia, Universidad de Santiago de Compostela, 15782 Santiago de Compostela, España

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Chile

1. Introducción

Enfermedades neurodegenerativas(NDD) se encuentran entre los factores más comunes de discapacidad y muerte en humanos, que se refieren a las disminuciones graduales, simétricas y específicas en la actividad nerviosa sensorial, motora y mental que resultan en la muerte de las neuronas [1,2]. La muerte nerviosa explica varios signos de desregulaciones neurológicas, tanto crónicas como agudas, que consisten en enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), lesiones del sistema nervioso central (cerebro/médula espinal) y accidente cerebrovascular [3]. Además, el autismo, el dolor neuropático, el envejecimiento y la depresión son otros NDD que resultan de la muerte de las células nerviosas [4,5]. Desde un punto de vista mecanicista, varios factores causan problemas neurológicos, como el estrés oxidativo [6], la inflamación [7] y la apoptosis [5,8]. Las vías patológicas antes mencionadas juegan un papel nocivo en los mecanismos de muerte de las células neuronales.

La actividad de la microglía, las citocinas inflamatorias, las especies reactivas de oxígeno (ROS) y la interrupción mitocondrial relacionada de las vías oxidativas han mostrado resultados negativos en el proceso de degeneración nerviosa que eventualmente conduce a la muerte celular [9,10]. A pesar de los avances en la atención médica clínica, los agentes neuroprotectores aún enfrentan desafíos clínicos en la destrucción de nervios y NDD. Por lo tanto, existe una necesidad emergente de desarrollar nuevas terapias de objetivos múltiples que ayuden aún más a atenuar las vías de señalización desreguladas en los NDD [11-13]. Se han investigado varios compuestos naturales aislados de plantas comestibles y medicinales que muestran propiedades antiinflamatorias para su aplicación potencial como candidatos farmacéuticos [14]. Los productos naturales son fuentes ricas en compuestos polifenólicos, que consisten en estilbenoides, que son un gran grupo de sustancias de resveratrol como monómeros, dímeros y oligómeros. Los estilbenoides son compuestos naturales en una variedad de familias de plantas, como Vitaceae, Gnetaceae, Cyperaceae y Rocarpaceae. En consecuencia, la uva para vino, Vitis vinifera L., se considera la principal fuente nutricional de estos compuestos [15].

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La polidatina es un estilbenoide que penetra pasivamente en las células. También se lanza a las células a través de un mecanismo activo por un transportador de glucosa. El resto de glucosa de la polidatina provoca una mayor tasa de resistencia a la oxidación enzimática que el resveratrol y tiene una solubilidad en agua mucho mejor [16,17]. Se ha demostrado que la polidatina suprime el estrés oxidativo, la inflamación y la apoptosis como vías principales para la regeneración de las células nerviosas. La actividad biológica de la polidatina y ciertos derivados implica prevenir o interferir en varios mecanismos neurodegenerativos [18]. En un estudio previo, los mecanismos protectores de la polidatina se evidenciaron en la isquemia cerebral [19]. Recientemente, los trastornos relacionados con la demencia también son el objetivo de la polidatina [20]. Además, la farmacología general y las propiedades farmacocinéticas de la polidatina fueron desarrolladas por Du et al. [21]. Hasta el momento, ningún artículo de revisión ha discutido el conjunto completo de mecanismos neuroprotectores de la polidatina. Esta revisión se centra en los objetivos farmacológicos, los mecanismos moleculares, los potenciales terapéuticos y las perspectivas clínicas de la polidatina en los NDD. Se proporcionan los mecanismos farmacológicos de acción de polidatina en el tratamiento o prevención de NDD.

2. Polidatina: estructura química, fuentes y propiedades farmacocinéticas

Varios estudios relacionados con la caracterización química de los estilbenoides han sido motivados por sus numerosas funciones biológicas prometedoras, especialmente las de la polidatina. La polidatina (3,40,5-trihidroxiestilbeno-3- -D-glucósido) es un glucósido de resveratrol natural conocido como resveratrol-3- -mono-D-glucósido, un producto activo del Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc raíces (Figura 1). Sin embargo, también se encuentra en uvas, vinos tintos, conos de lúpulo, maní, productos de cacao/chocolate y varias otras comidas [21]. En la naturaleza se encuentran dos tipos isoméricos (cis y trans) de polidatina. La cis-polidatina a menudo se detecta en niveles más bajos. Además, son menos activos biológicamente que las transformadas [22]. Las fuentes más comunes de polidatina son el jugo de uva y los vinos tintos y blancos. La cis-polidatina es la isoforma predominante en los vinos carbonatados y rosados, mientras que el isómero trans abunda en las bayas, los cacahuetes, las uvas y los pistachos [23].

Las principales fuentes de isómeros de polidatina son los rizomas y las raíces de Fallopia japonica (Houtt.) Ronse Decraene (Polygonaceae), que se ha utilizado durante mucho tiempo en la medicina tradicional china y japonesa como agente anticancerígeno, diurético, analgésico, antipirético y expectorante en el tratamiento de la aterosclerosis [24]. Sin embargo, este producto está presente en varios otros géneros como Rumex, Picea, Rosa, Quercus y Malus. La polidatina ha recibido una consideración similar al resveratrol porque las concentraciones de glucósido suelen ser más altas que las de aglicona en el vino tinto y otros productos derivados de la uva. La proporción exacta de formas glicosiladas a agliconas en el vino depende de varios aspectos, como el método de fermentación y las condiciones ecológicas de los viñedos [25].

A menudo se requieren estudios farmacocinéticos para el uso clínico eficaz y seguro de los medicamentos. La absorción, distribución y metabolismo de la polidatina están relacionados con su bioactividad. La polidatina podría tener una mayor biodisponibilidad y una mejor función antioxidante en comparación con el resveratrol. Además, la absorción intestinal de polidatina es mayor que la del resveratrol producido por grupos de glucosa [26]. La polidatina ingresa a la célula a través de un mecanismo activo de transporte de glucosa y difusión pasiva, mientras que el resveratrol solo penetra pasivamente en las membranas celulares [27]. El transporte activo de polidatina pasa principalmente a través de un transportador de glucosa dependiente de sodio 1 (SGLT1), presente principalmente en los intestinos y el estómago [16]. Dado que el contenido celular de polidatina no es muy bajo, indica una transferencia activa de polidatina por SGLT1 [21, 27].

La polidatina emplea dos vías posibles para desglicosilarse del trans-resveratrol. La vía principal es la escisión por la - -glucosidasa citosólica que sigue al SGLT1 mediada por el paso a través de la membrana del borde en cepillo. El segundo mecanismo, que ocurre en el lado luminal del epitelio, es la desglicosilación por la enzima lactasa-florizina hidrolasa unida a la membrana. Este mecanismo es seguido por la difusión pasiva de la aglicona liberada y la glucuronoconjugación adicional [17]. Aunque el resveratrol se acumula más y deja más residuos en las células que la polidatina, la vida media de la polidatina es de aproximadamente cuatro horas con un nivel más alto de Cmax de resveratrol a la misma dosis [27]. Sin embargo, es necesario investigar más métodos analíticos para la determinación del glucósido de trans-estilbeno durante los estudios farmacocinéticos [28]. En consecuencia, la polidatina como resveratrol glicosilado podría ser un potencial agente terapéutico con menos limitaciones farmacocinéticas en comparación con el resveratrol.

3. Polidatina contra NDD

La polidatina ha demostrado varios efectos biológicos/farmacológicos, como antiinflamatorio [29], antiapoptótico [30] y antioxidante [31], contra los NDD [32]. Para combatir el estrés oxidativo, la polidatina aumentó la capacidad antioxidante a través de mediadores antioxidantes asociados, factor 2 relacionado con el factor eritroide 2-nuclear (Nrf2) y sirtuina 1 (Sirt1) y elementos de respuesta antioxidante (ARE) [18]. La polidatina suprime el estrés oxidativo a través de mediadores interconectados con fosfoinositido 3-quinasas (PI3K)/proteína quinasa B (Akt) [33]. También bloquea el estrés oxidativo y reduce la apoptosis microglial a través de la vía Nrf2/heme oxigenasa (HO-1) [34]. Desde el punto de vista inflamatorio, al suprimir el factor nuclear kappa B (NF-κB), la polidatina puede detener la producción de proteína/ARNm de la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1). También se ha demostrado que la polidatina reduce las citocinas proinflamatorias (IL-1, TNF- e IL-6) al regular a la baja el receptor tipo toll-2 (TLR-2 ) y la vía NF-κB p65 [35]. Como las mitocondrias son la principal fuente de ROS en las células, cuando las mitocondrias intracelulares están dañadas, la transferencia de electrones es anormal y aumenta la producción de ROS, lo que finalmente acelera el inicio de la apoptosis [36].

Varios estudios han demostrado la influencia beneficiosa de la polidatina en las mitocondrias desde una nueva perspectiva. Se ha considerado que la polidatina suprime la liberación de citocromo c relacionada con las mitocondrias, además de suprimir la caspasa-9 y la caspasa-3 [37]. Se ha pensado que la polidatina disminuye la liberación de ROS y mejora la actividad mitocondrial al modular la vía Sirt3/superóxido dismutasa 2 (SOD2). SOD2 es una enzima antioxidante mitocondrial cuya actividad está mediada por Sirt3 [38]. En general, al modular varios mediadores en las vías inflamatorias/apoptóticas/autofagia/estrés oxidativo, la polidatina podría ser un candidato prometedor para combatir los NDD.

3.1. Polidatina contra AD y Disfunción de Cognición/Memoria

Como la forma más común de NDD, AD se caracteriza por una disminución gradual de la memoria y un deterioro mental en todos los aspectos de la capacidad de una persona0 para realizar actividades diarias, con causas desconocidas [39]. Los estudios han demostrado que la acumulación de placas extracelulares antiguas, que consisten principalmente en el péptido beta amiloide (A) y los nódulos de fibras intracelulares compuestos por proteínas hiperfosforiladas, desempeña un papel esencial en la neuropatología de la EA [40-42]. Además, varias vías inflamatorias, apoptóticas y oxidativas están detrás de la patogenia de la EA. Debido a los numerosos mecanismos fisiopatológicos de la EA, aún no se ha desarrollado un tratamiento eficaz. Los productos naturales han mostrado efectos terapéuticos beneficiosos sobre la DA [43]. Entre las entidades naturales, la administración oral de polidatina podría reducir drásticamente la producción de malondialdehído (MDA) y aumentar la actividad de los antioxidantes SOD y catalasa (CAT) para proteger in vivo las deficiencias en el aprendizaje y la memoria. Además, disminuyó el daño causado por una deficiencia de oxígeno-glucosa en neuronas cultivadas [44]. Tong et al. investigó el efecto protector de la polidatina en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia, la mayoría de los cuales presentaba deficiencias cognitivas debido al uso de fármacos quimioterapéuticos.

En su estudio, la polidatina, en una dosis diaria de 50 mg/kg, redujo el deterioro cognitivo inducido por la doxorrubicina y restauró la estructura hipocampal del hipocampo. Además, la polidatina redujo el estrés inducido por la doxorrubicina al regular Nrf2, activar la vía NF-κB y reducir la apoptosis [45,46]. En otro estudio, se informó que la polidatina defendía contra el aprendizaje y la falla de la memoria en ratas recién nacidas con lesión cerebral hipóxica-isquémica (HIBI) causada por la ligadura unilateral de la arteria carótida. Además, la polidatina disminuyó la deficiencia de memoria y aumentó la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro del hipocampo (BDNF) en ratas con HIBI [47]. Además, en un estudio sobre la función cognitiva de ratas expuestas a etanol crónico, la polidatina aumentó la supervivencia celular al tiempo que disminuyó el nivel de expresión de la quinasa 5 dependiente de ciclina (cdk5) y revirtió los defectos funcionales en ratones tratados con etanol evaluados mediante la prueba del agua de Morris. 48]. En otro estudio reciente, la polidatina ha demostrado funciones protectoras contra los trastornos relacionados con la demencia al atenuar varias vías desreguladas, incluida la supresión de la neuroapoptosis, el estrés oxidativo, el subtipo 2B del receptor de N-metil D-aspartato (NR2B), las placas seniles, los ovillos neurofibrilares y las disfunciones colinérgicas [20].

La inhibición in vitro mediada por polidatina de la polimerización A 25-35 y fibrillas/oligómeros asociados también fue informada por Rivière et al. [49,50]. Como otro mecanismo anti-EA de la polidatina, un aumento in vitro en los receptores nicotínicos de acetilcolina 3 y 7 (nAChR) podría ayudar a combatir los NDD [51]. Durante un estudio in vivo, la modulación de NR2B por polidatina en la corteza prefrontal de ratas redujo las deficiencias en el aprendizaje y la memoria [52]. Por lo tanto, la polidatina podría ser un candidato útil para prevenir la EA y el deterioro cognitivo/de la memoria en varios casos. Tal efecto se ejerce a través de la modulación de varios mecanismos desregulados, que incluyen puntuaciones de déficit neurológico, estrés oxidativo (p. ej., Nrf2, SOD, CAT), inflamación (p. ej., NF-κB), así como A, BDNF y nAChR.

3.2. Polidatina contra la EP

La EP es una condición asociada con el envejecimiento y la segunda razón más importante para los NDD [53]. La EP es conocida por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el mesencéfalo y la acumulación de -sinucleínas llamadas cuerpos de Lewy. Además, los daños en las vías no dopaminérgicas provocan disfunciones motoras y no motoras [54]. Debido a su baja efectividad y efectos secundarios adversos, las terapias tradicionales para la EP son difíciles de implementar, y ahora se necesita el desarrollo de nuevos agentes innovadores y seguros. El estrés oxidativo y la neuroinflamación juegan un papel importante en la patogénesis de la EP [55]. Por lo tanto, la prevención de los mediadores desregulados de estas vías tiene un papel considerable en la prohibición de la diseminación de la EP. Desde una perspectiva fisiopatológica, la degradación de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra es causada por la sensibilidad hereditaria y la respuesta a los estímulos ambientales dañinos [56]. Bai et al. informó que la polidatina podría desempeñar un papel fundamental en la lucha contra la enfermedad de Parkinson. Además, la polidatina redujo significativamente la apoptosis y la disfunción mitocondrial durante la deficiencia de rotenona/Parkin inducida en una línea de células neuronales dopaminérgicas humanas, SH-SY5Y. En su estudio, la polidatina suprimió la muerte celular inducida por rotenona, el potencial de membrana mitocondrial (MMP), Sirt 1, DJ1 y la producción de ROS. Su estudio encontró que cuando el gen 5 relacionado con la autofagia (Atg5) se inhibe biológicamente, los efectos beneficiosos de la polidatina se inhiben parcialmente, lo que implica una neuroprotección mediada por Atg5- [57]. El estrés oxidativo inducido por la caída de Parkin, la deficiencia de autofagia por mal funcionamiento mitocondrial y la expansión de la fusión mitocondrial fueron aliviados por la polidatina [58]. La terapia con polidatina también puede revertir anomalías en la morfología mitocondrial y el mal funcionamiento motor en un modelo de Drosophila de EP causado por insuficiencia de Parkin [57]. En la patogenicidad de la EP, la neuroinflamación hiperactiva la microglía y da como resultado la destrucción de las neuronas dopaminérgicas. Como resultado, la reducción de la actividad microglial podría ayudar en el manejo de la EP [59].

La polidatina cruza la barrera hematoencefálica para proteger el deterioro motor de la sustancia negra y preserva las neuronas dopaminérgicas y la función motora al suprimir los mediadores proinflamatorios y la microglía [60,61]. Huang et al. indicó que la polidatina provocó un aumento en Nrf2, p-Akt y p-glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3 ) Ser9, activó células microgliales BV-2 y suprimió NF-κB y proinflamatorio mediadores en la sustancia negra de la enfermedad de Parkinson inducida por lipopolisacárido (LPS) en ratas. La polidatina también inhibió la neurodegeneración dopaminérgica causada por la activación microglial mediante la modulación de la vía de señalización Akt/GSK-3 /Nrf2/NF-κB [62]. Vale la pena señalar las discrepancias en las citocinas anti/proinflamatorias después de la activación de la microglía. Revela la complejidad de la regulación microglial del cerebro, incluidas las críticas M1 (microglia inflamatoria) y M2 (microglia antiinflamatoria).

Las activaciones de microglía, especialmente del tipo M1, se han considerado un orquestador crítico en el desencadenamiento de respuestas inflamatorias durante los NDD. Sin embargo, la producción/liberación de citoquinas inflamatorias se ha destacado como una característica común asociada con la respuesta microglial, que está estrechamente relacionada con la homeostasis proteica desequilibrada en los NDD [63]. Por lo tanto, modular la activación de la microglía podría ser una estrategia prometedora para la polidatina en la lucha contra los NDD. La alteración de la glucólisis y la disminución de la producción de ATP son otros factores implicados en la disfunción de las neuronas dopaminérgicas y el desarrollo de la EP [64]. Zhang et al. mostró que la polidatina podría mejorar la glucólisis, el metabolismo de la glucosa, la producción de ATP y la disfunción motora en ratones con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) degeneración neuronal dopaminérgica temprana inducida. En su estudio, la polidatina evitó la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el cuerpo estriado y la sustancia negra, lo que suprimió la apoptosis neuronal (Bax y caspasa escindida-3) y mejoró la función motora en ratones [65].

La supresión del complejo I de la cadena de transporte de electrones y el aumento del estrés oxidativo se encuentran entre los primeros desencadenantes de la patogenia de la EP [66]. En un estudio in vitro, la reducción de la peroxidación lipídica, la inhibición de la apoptosis y la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) se presentan como los principales mecanismos neuroprotectores de la polidatina en las neuronas dopaminérgicas [67]. Un estudio de Ahmed et al. mostró que la polidatina (3 mg/kg, por vía intraperitoneal) poseía un efecto neuroprotector al atenuar la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en las regiones nigroestriatales del cerebro. También indicaron que la polidatina mejoró el comportamiento neuromotor en un modelo de rata de EP inducida por rotenona. Por lo tanto, el efecto protector de la polidatina contra la degeneración del cuerpo estriado se presenta en su informe [68]. En un informe similar, la polidatina previno significativamente las desregulaciones inducidas por rotenona de MDA, manganeso SOD, glutatión y tiorredoxina en el cuerpo estriado. Además, la polidatina inhibió la neurodegeneración inducida por rotenona de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra [61]. La polidatina, como equilibrador, puede ser una estrategia de tratamiento en la EP al reducir el estrés oxidativo, así como al controlar los mecanismos autofágicos y la fusión mitocondrial.

Las ratas Sprague-Dawley que recibieron 30 mg/kg de polidatina por vía intraperitoneal después de TBI disminuyeron en ROS y bloquearon la expresión de MDA inducida por TBI mientras aumentaban los niveles de SOD en las cortezas dañadas. En su estudio, la polidatina evitó el colapso de MMP y la apertura del poro de transición mitocondrial anterior de TBI y redujo la respuesta de estrés del retículo endoplásmico después de TBI [69]. Consistentemente, la polidatina redujo significativamente la activación de la proteína desplegada relacionada con el estrés del retículo endoplásmico, que contenía la fosforilación de la quinasa regulada extracelularmente bloqueada (ERK), disminuyó el empalme XBP-1 y escindió la producción del factor de transcripción activador 6 (ATF6), así como aumentó la expresión de proteínas reguladas por glucosa (GRP78). Además, la polidatina reguló la vía de señalización de p38MAPK y la vía apoptótica mitocondrial (p. ej., caspasa-3/9) y mejoró las puntuaciones neurológicas y la duración de la supervivencia en ratas TBI [69].

En otro informe, la polidatina protegió contra SCI al suprimir el estrés oxidativo y la apoptosis que pasa a través de la señalización de Nrf2/HO-1 in vitro e in vivo [34]. La polidatina también aumentó la viabilidad neuronal y protegió contra la lesión mitocondrial inducida por la privación de oxígeno-glucosa/reoxigenación y la apoptosis de una manera dependiente de la dosis. Además, la polidatina moduló la actividad de las mitocondrias neuronales, incluyendo MMP, los niveles de calcio intracelular, la apertura del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP), la generación de ROS y los niveles de trifosfato de adenosina. Desde una perspectiva mecanicista, la polidatina suprimió Keap1 y reguló al alza Nrf2/HO-1 y NAD(P)H Quinone Dehydrogenase 1 (NQO-1) en neuronas motoras de la médula espinal tratadas con privación de oxígeno-glucosa/reoxigenación . Además, la polidatina revirtió el daño mitocondrial y neuronal inducido por la isquemia/reperfusión de la médula espinal en un modelo de ratón, parcialmente suprimido por el inhibidor de Nrf2. Esto representa que los efectos neuroprotectores de la polidatina pasan por la vía Nrf2/ARE [73].

La participación de Nrf2 en la diferenciación neuronal tanto en estudios in vivo como in vitro también la proporciona Zhan et al. [74]. La participación de Nrf2/ARE en los efectos protectores de la polidatina también se presenta en otros informes [75]. En esta línea, se demostró el efecto inhibidor de la polidatina sobre la ferroptosis tanto in vitro como en ratones TBI. Esas respuestas se aplicaron evitando la acumulación de Fe2 plus libre, aumentando la MDA y disminuyendo la glutatión peroxidasa (GPx) [76]. Las causas más comunes de lesión traumática de la médula espinal (LME) son las colisiones de automóviles/automóviles, el maltrato y las caídas [77]. Como era de esperar, los ensayos epidemiológicos descubrieron que la LME existía principalmente en hombres jóvenes y provocaba defectos cognitivos de por vida que reducían significativamente su calidad de vida [78]. La SCI se caracteriza por varios síntomas, que incluyen parálisis de las extremidades, pérdida de sensibilidad en las extremidades inferiores y uracratia o prótesis. Un creciente cuerpo de investigación sugiere que la agregación de citocinas inflamatorias en la médula espinal comprometida se encuentra entre los principales aspectos de riesgo de los síntomas patológicos de la LME [10,11].

Los hallazgos indicaron que varias citocinas proinflamatorias, incluido el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), la interleucina-1 (IL-1), IL-6 y el factor de necrosis tumoral, se intensifican de manera constante. después de LME inducida por compresión [9]. Para modular estos mecanismos, se inyectó polidatina en ratas Sprague-Dawley macho adultas en una sola dosis intraperitoneal. En esta línea, la polidatina redujo significativamente el edema de la médula espinal y los cambios morfológicos in vivo. También disminuyó el óxido nítrico (NO) en los tejidos de la médula espinal de ratas SCI, lo que concordaba con el patrón de producción de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS).

En consecuencia, LPS aumentó los niveles de proteína y ARNm de iNOS en células BV2, y la polidatina revirtió estos cambios [78]. En consecuencia, la polidatina disminuyó el aumento de NO inducido por LPS y la respuesta a la microglía inflamatoria. Polydatin también redujo significativamente IL-6, IL-1 y TNF- después de una sola inyección e inhibió el desarrollo de citocinas inflamatorias en los tejidos de la médula espinal después de una SCI. Además, la polidatina bloqueó la activación de NF-κB inducida por LPS en la microglía BV2 e inhibió la actividad de los inflamasomas NLRP3 [78]. Este estilbeno atenuó la lesión pulmonar aguda inducida por TBI al suprimir la formación de trampas extracelulares de neutrófilos mediada por S100B [79]. La polidatina también disminuyó significativamente la MDA mientras aumentaba la SOD, GPx, CAT y el nivel de capacidad antioxidante total en el cerebro y el hígado. Además, la polidatina redujo los mediadores inflamatorios del suero, como IL-6, IL-1 y TNF-. También moduló la caspasa inducida por D-galactosa-3 y la elevación de la relación Bcl-2/Bax en el hígado y el cerebro [30]. En conjunto, el papel crítico de la polidatina en la modulación de Nrf2/ARE, ERK/MAPK y las vías apoptóticas/inflamatorias interconectadas podría allanar el camino en la modulación de las lesiones cerebrales/SCI.

3.4. Polidatina contra el accidente cerebrovascular: como complicación acoplada a los NDD

El ictus es uno de los trastornos cerebrovasculares más graves y afecta a la calidad de vida de los pacientes [80]. Otras pruebas y mecanismos de polidatina protegen contra la isquemia cerebral. Se han mencionado dos fragmentos de evidencia diferentes, a saber, la inhibición de la puntuación del déficit neurológico y la limitación del volumen del infarto cerebral en ratas con oclusión de la arteria cerebral media después de haber sido tratadas con polidatina. Se han proporcionado varios mecanismos para estos dos efectos de la polidatina [81]. El accidente cerebrovascular isquémico aumenta la neuroinflamación y las ROS. Sha et al. investigó la actividad neuroprotectora de la polidatina contra el daño cerebral isquémico en un modelo de rata de oclusión crónica de la arteria cerebral media (MCAO). Sus resultados indicaron que la polidatina minimizó el volumen del infarto y mitigó los defectos neuroconductuales al limitar la activación de p38MAPK y la quinasa N-terminal c-Jun, lo que suprimió la neuroinflamación y las ROS.

También demostraron que la polidatina regulaba al alza los antioxidantes endógenos Nrf2, HO-1 y la vía de la tiorredoxina, y reducía la inflamación y las ROS en el tejido cortical [82]. Como se mencionó anteriormente, la inflamación y el estrés oxidativo son dos factores importantes en la patogénesis de la isquemia cerebral. En esta línea, la activación de NF-κB juega un papel fundamental en la inflamación. Además, los niveles bajos del oncogén Patched-1 (Ptch1), homólogo1 (Gli1) y SOD1 asociado con el glioma provocarán estrés oxidativo. Ji et al. demostró que la polidatina podría proteger el cerebro de ratas con MCAO permanente. Dichos efectos se ejercieron mediante la modulación de la inflamación mediante la reducción de NF-κB y la atenuación del estrés oxidativo mediante el aumento de la expresión de Ptch1, Gli1, SOD1, así como la mejora de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica [83].

Además, se identificaron los efectos neuroprotectores de la polidatina sobre la función neurológica y la vía Nrf2 de ratas con hemorragia cerebral. Su estudio mostró que la polidatina mejoraba la función neurológica y disminuía el estrés oxidativo en ratas al controlar la vía Nrf2/ARE y la producción de genes aguas abajo [84]. La disfunción mitocondrial y la apoptosis están implicadas en el proceso del ictus isquémico. En el estudio de Gao et al. se evaluó el efecto neuroprotector de la polidatina. Sus resultados demostraron el efecto antiapoptótico de la polidatina y mejoraron la disfunción mitocondrial debido a la lesión por isquemia/reperfusión en un modelo de MCAO en ratas. El aumento de Bcl-2 y la disminución de citocromo c, Bax y caspasas-3/9 son mecanismos de protección asociados centralmente [37].

Teniendo en cuenta el papel de las moléculas de adhesión celular (CAM) en el desarrollo de enfermedades cerebrovasculares inducidas por isquemia/reperfusión en un modelo de MCAO en rata, Cheng et al. descubrió que la polidatina puede reducir el volumen del infarto cerebral al disminuir los niveles de CAM en comparación con el grupo de control, así como la participación de E-selectina, L-selectina, integrinas, ICAM-1 y adhesión de células vasculares molécula-1 (VCAM-1) [85]. El transcrito 1 de adenocarcinoma de pulmón asociado a metástasis (MALAT1) es un ARN no codificante que tiene un papel en la protección de la barrera hematoencefálica después de un evento isquémico. En el estudio de Ruan et al., se ha demostrado que la polidatina podría aumentar la expresión de MALAT1. La polidatina inició una cascada de MALAT1/CREB/PGC-1/PPAR que eventualmente condujo a proteger el endotelio cerebrovascular y la integridad de la barrera hematoencefálica de la isquemia [81]. Además, Chen et al. descubrió que altas dosis de polidatina podían reducir el edema, la inflamación y la apoptosis después de un evento isquémico en el tejido cerebral de modelos de rata con MCAO al regular la expresión de p53 y Notch1. Las puntuaciones para la función neurológica y las puntuaciones conductuales también mejoraron en dichos modelos [86]. Durante un estudio in vitro, también se demostró que los efectos protectores de la polidatina influyen en la regulación de la actividad del promotor de la neuroglobina (Ngb) y la expresión del ARNm [87].

La polidatina también podría regular la expresión génica de Ngb a través de la atenuación de CREB, HIF-1, p56 y la proteína de respuesta de crecimiento temprano 1 (Egr1). Además, una reducción de NO asociada a polidatina también se relacionó con la regulación positiva de Ngb [88,89]. Desde otro punto de vista, la polidatina inhibió significativamente el edema cerebral en ratas con hemorragia cerebral al suprimir los aminoácidos excitadores [90]. Más allá del accidente cerebrovascular, la polidatina ha mostrado varios otros efectos neuroprotectores. Por ejemplo, en el estudio de Guan et al., la polidatina mostró potencialmente efectos ansiolíticos y suprimió la neuroinflamación en un modelo de ratón con dolor crónico al reducir las citocinas proinflamatorias, incluidas TNF- e IL-1 en la amígdala [91].

La polidatina emplea diferentes mecanismos para combatir el accidente cerebrovascular y la ansiedad, incluidos Nrf2/HO-1/ARE, Bax/caspases, Egr1/Ngb, CREB y PGC-1. Además, la actividad antioxidante, una mejora en la salud mitocondrial, la eliminación de radicales libres, las actividades antiapoptóticas/antiinflamatorias, la regulación positiva de la vía BDNF/Shh/Ngb y la regulación negativa de las CAM son otros mecanismos protectores de la polidatina [19]. ,92]. El conjunto completo de características neurofarmacológicas de la polidatina contra la EA, la EP, TBI/LME y el accidente cerebrovascular se presentan en la Tabla 1. En general, mediante el empleo de varios mecanismos y la modulación de varias vías desreguladas, la polidatina podría ser un fitoquímico neuroprotector prometedor contra la EP, la EA , TBI/SCI y accidente cerebrovascular (Figura 2).

4. Nuevos sistemas de administración de polidatina: nanoformulaciones y objetivos

Terapia La nanomedicina es el uso medicinal de la nanotecnología que emplea nanomateriales y nanopartículas biocompatibles y de baja toxicidad para controlar la farmacocinética, la velocidad de administración y la biodisponibilidad de los fármacos [96]. Además, la polidatina puede proteger contra lesiones cerebrales, problemas renales, insuficiencia cardíaca y mejorar el metabolismo de la glucosa y los lípidos [97,98]. Sin embargo, las actividades terapéuticas de la polidatina están restringidas debido a la débil solubilidad en agua, el desequilibrio químico en medio alcalino acuoso y el importante metabolismo de primer paso. Para hacer frente a estas limitaciones, las nanoestructuras reciclables han despertado una gran atención debido a su potencial en la administración de fármacos y su eliminación exitosa del cuerpo [11].

De esta manera, las nanopartículas cargadas de quitosano administradas diariamente mediante intubación gástrica durante aproximadamente un mes mejoraron el efecto de la polidatina en ratas albinas Wistar macho [99]. En la diabetes mellitus (DM), se utilizó polidatina debido a sus diversos mecanismos terapéuticos que consisten en controlar la producción de radicales libres y la actividad mitocondrial, así como la regulación de la inflamación y el estrés oxidativo [97,98]. Los efectos antihiperglucémicos y antioxidantes de la polidatina dieron como resultado una reducción sustancial de la hemoglobina A1C en ratas diabéticas tratadas, y el tratamiento dio como resultado un aumento significativo en los niveles de glucógeno hepático, que puede ser secundario a la mejora de los niveles de insulina y la intervención [98]. Aparte de su baja solubilidad en agua, la efectividad reducida y el riesgo de seguridad de la polidatina deben abordarse antes de usarse en ensayos clínicos.

De esta manera, las nanopartículas sensibles al microambiente se han mostrado muy prometedoras para aumentar la biodisponibilidad de las sustancias lipofílicas [100]. El agotamiento de la fibrosis hepática en ratones que recibieron una micela cargada con polidatina (PD-MC) se verificó midiendo la hidroxiprolina y los parámetros fibróticos, incluido el colágeno tipo 1 (Col1), el inhibidor tisular de las metaloproteinasas 1 (TIMP-1), el crecimiento transformador factor-beta (TGF-), y PD-MC, que no solo inhibieron la muerte celular apoptótica de los hepatocitos, sino que también mostraron propiedades antiinflamatorias. La actividad antiinflamatoria de PD-MC se relacionó con su capacidad para suprimir la vía de señalización de ROS y TLR4/NF-B p65. Los ratones tratados con PD-MC tenían significativamente menos estrés oxidativo hepático debido a los niveles más bajos de 4-hidroxinonenal (4-HNE) [101].

La polidatina tiene un claro impacto en el sistema cardíaco, actuando como agente anticoagulante, antiinflamatorio, antiaterosclerótico, antihipercolesterolémico y antiisquémico. Reduce la acumulación de plaquetas, aumenta la microcirculación, fortalece el endotelio y el sistema nervioso y alivia la tos y el asma, que se pueden encontrar para controlar el shock [21]. Sin embargo, la biodisponibilidad oral limitada (vida media de 8 a 14 min) y baja solubilidad (la solubilidad más alta se estima en 30 g/mL en agua a 25 ◦C) de la polidatina ha restringido su administración [21,102]. En consecuencia, los liposomas han mostrado una mayor solubilización y estabilización al mismo tiempo que proporcionan buenas concentraciones de fármacos para medicamentos solubles en agua y solubles en lípidos. El sistema de liposomas cargados con polidatina (10 mg/kg) se equilibró en ratas Sprague-Dawley. Las características de larga duración del sistema liposomal cargado con polidatina pueden mejorar la absorbancia de la polidatina en el sistema digestivo, pero no hay modificaciones histopatológicas de órganos después del tratamiento con el liposoma cargado con polidatina [102].

En el cáncer, las opciones de tratamiento tradicionales, como la cirugía, la quimioterapia, la radioactividad, la inmunoterapia y los tratamientos hormonales, son inadecuadas para controlar la progresión del cáncer [103]. De esta forma, la polidatina posee diversas propiedades como antiproliferativa, antioxidante, antiinflamatoria e inmunomoduladora. Para mejorar la eficacia anticancerígena de la polidatina y otras terapias novedosas, la producción de nanopartículas ha recibido mucha atención [104]. Por lo tanto, la administración oral de poli(ácido láctico-co-glicólico) [PLGA] nanopartículas (polidatina-PLGA-NPS) cargadas con polidatina en hámsters sirios resultó en menores cantidades de subproductos peroxidativos de lípidos. La terapia con polidatina-PLGA-NP redujo los síntomas histológicos del tumor de extremos a leves y bloqueó el desarrollo de carcinoma de células escamosas. Además, la administración de polidatina-PLGA-NP condujo a una reducción sustancial en el volumen y la aparición del tumor. Las polidatinas-PLGA-NP aumentaron significativamente las tasas de antioxidantes enzimáticos como SOD, CAT y GPx, al tiempo que disminuyeron la tasa de actividades del citocromo (Cyt) p450, Cyt b5, glutatión S-transferasa, gamma-glutamil transferasa y glutatión reductasa, que son entre las enzimas metabolizadoras de las fases I y II. El tratamiento con polidatina-PLGA-NPS causó apoptosis a través de la sobreexpresión de caspasa cortada-3 y la prevención de la producción de ciclina-D1 y p53 mutante inducida por dimetilbencilantraceno de una manera dependiente de la dosis [105].

Como otro trastorno, actualmente se cree que el síndrome del intestino irritable es el resultado de una disfunción en el eje cerebro-intestino, incluidas las vías centrales y periféricas involucradas y, en particular, involucra a los receptores de cannabinoides y afecta la actividad de la mayoría de las células. Para modular estos mecanismos desregulados, se examinó el efecto de una forma co-micronizada de palmitoiletanolamida/polidatina en 157 pacientes con síndrome del intestino irritable [106]. En conjunto, además de su alta eficacia y las características farmacocinéticas más apropiadas de la polidatina, el uso de nuevos sistemas de administración para este metabolito secundario podría aumentar la eficacia asociada y reducir algunas de las limitaciones restantes de los fitoquímicos, al aumentar la solubilidad/biodisponibilidad y disminuir los riesgos de seguridad. La figura 3 muestra los nuevos sistemas de administración de polidatina.

5. Conclusiones

La polidatina es un metabolito secundario estilbenoide multiobjetivo extraído de fuentes herbales. Como la polidatina es una forma glicosilada de resveratrol, varias actividades biológicas y beneficios para la salud están relacionados con la administración de polidatina, incluidos factores cardioprotectores, hepatoprotectores y neuroprotectores. Los estudios predominantes se centran en el potencial neuroprotector de la polidatina empleando varios mecanismos, incluidos Nrf2/Keap1/ARE, PI3K/Akt, ERK/MAPK, TLR/NF-κB/TNF-/ILs y Bax/Bcl-2/ caspasas (Figura 4). En esta línea, la polidatina modula de manera crítica los mediadores inflamatorios, apoptóticos y oxidativos para combatir la EA, la EP, los accidentes cerebrovasculares, las lesiones del SNC y diversas respuestas neuroprotectoras.

Por otro lado, los inconvenientes farmacocinéticos de la polidatina, que incluyen su baja biodisponibilidad, baja solubilidad/selectividad, baja concentración plasmática, rápido metabolismo y degradación química, limitan los usos terapéuticos asociados. Revela la importancia de nuevos sistemas de administración de fármacos para reducir las restricciones en la modulación de la senescencia de las células tumorales. También vale la pena señalar que proporcionar un sistema de administración novedoso podría ayudar potencialmente a que la polidatina atraviese la barrera hematoencefálica y desarrolle una concentración terapéutica duradera de fármacos en el SNC mientras presenta menos efectos secundarios [107–109]. En el presente estudio, los objetivos farmacológicos, los mecanismos moleculares y los potenciales terapéuticos de la polidatina se destacan a través de la atenuación de las vías inflamatorias/apoptóticas/oxidativas para abordar múltiples vías desreguladas en los NDD. También se considera la necesidad de proporcionar nuevos sistemas de administración de polidatina, incluidas nanoformulaciones y terapia dirigida. Se necesitan más estudios preclínicos para dilucidar los mecanismos neuroprotectores precisos de la polidatina, seguidos de ensayos clínicos bien controlados.

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