El papel de las células Th17/IL-17A en la EA, la EP y la ELA y la terapia estratégica dirigida a la IL-17A Parte 2
Aug 13, 2024
Interacción con A
Los péptidos A insolubles podrían promover la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, lo que da como resultado la estimulación de las células T17 y la producción de IL-17 [75, 78]. Un estudio previo desarrolló células T17 Tef reactivas A y las transfirió adoptivamente a amiloide. ratones AD transgénicos con proteína precursora/presenilina1 (APP/PS1); El resultado mostró que las células T17 Tefs específicas de A desempeñan un papel como perpetradoras de enfermedades [79].
El oxígeno reactivo y el nitrógeno son dos sustancias importantes de nuestro cuerpo que pueden afectar nuestra memoria. Aunque estas dos sustancias pueden confundirse fácilmente con sustancias nocivas, tienen muchos beneficios para nuestro organismo.
El oxígeno reactivo es una sustancia química de nuestro cuerpo que puede prevenir el daño celular mediante reacciones de oxidación. Aunque la producción excesiva de oxígeno reactivo puede tener algunos efectos negativos en nuestro cuerpo, una cantidad moderada de oxígeno reactivo también puede estimular el metabolismo de las células cerebrales y mejorar la memoria de las personas.
El nitrógeno es otra sustancia importante de nuestro organismo, que se encuentra principalmente en verduras, frutas y carne. Los estudios han demostrado que el nitrógeno tiene un buen efecto protector sobre la función del hígado y los riñones del cuerpo humano y puede mejorar la memoria de las personas.
Por tanto, si queremos mejorar nuestra memoria, debemos prestar atención a mantener un aporte moderado de oxígeno y nitrógeno reactivos. Podemos mejorar nuestra memoria comiendo algunos alimentos ricos en nitrógeno, como las algas, el té verde, la leche fresca y los huevos. Al mismo tiempo, el ejercicio moderado y el ajuste del tiempo de trabajo y descanso también pueden estimular el metabolismo de las células cerebrales y mejorar la memoria de las personas.
En resumen, el oxígeno y el nitrógeno reactivos tienen un gran impacto en la memoria de las personas. Si podemos prestar atención a mantener una ingesta moderada y mantener buenos hábitos de vida, podremos tener un cuerpo más sano y una mejor memoria. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche es un material medicinal tradicional chino con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. El efecto de Cistanche proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de muchas maneras.
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En el modelo de rata generado por la inyección de A, el nivel de IL-17 aumentó tanto en la circulación como en el LCR y también se correlacionó con la disminución de la función cognitiva, lo que indica que el equilibrio T17/Tregs se vio alterado en la EA [80].
De manera similar, la inyección intraperitoneal de lipopolisacárido (LPS) a ratones transgénicos (Tg2576), que sobreproduce A humano y desarrolla placas, aumentó ocho citocinas, incluida la IL-17A [81].
En un modelo de ratón con EA, se demostró que los agregados A median en el reclutamiento de neutrófilos en el SNC. Los efectos de la IL-17A en la patogénesis de la EA están altamente relacionados con la atracción de los neutrófilos y la estimulación de su función [82].
Se encontró que los neutrófilos estaban presentes en áreas con depósitos de A, y esta extravasación podría conducir a la amplificación de la entrada de neutrófilos en el SNC y la producción de IL-17[3]. Los estudios in vitro demostraron que la IL-17A desempeñaba un papel en la promoción de la autofagia neuronal y la inducción de la neurodegeneración [83].
Un estudio previo probó el efecto terapéutico del salidroside (SAL), un compuesto glucósido fenilpropanoide derivado de hierbas, en la cepa 8 propensa a la senescencia acelerada del ratón (SAMP8), que es un modelo de ratón confiable y estable de la cepa AD, un modelo de ratón confiable y estable. de AD.
Los resultados mostraron que SAL disminuyó los niveles de IL-17A en la circulación periférica y alivió el deterioro de la memoria dependiente del hipocampo [84].
Activación de microglía
Se demostró que la exposición de la microglía a la IL-17A conducía a la activación y al aumento de la producción de citocinas proinflamatorias [65]. In vitro, el estudio también demostró que la activación de la microglía dependiente de TLR podría polarizar las células T δ hacia células IL-17+ δT neurotóxicas [85].
Se demostró que las bacterias periodontales eran capaces de inducir la acumulación de A -42y la expresión de IL-17 en la corteza; La expresión de IL-17en la microglía se correlacionó negativamente con la latencia de la prueba de memoria y se correlacionó positivamente con la acumulación de A -42 [86].
Interrupción BBB
La IL-17A podría alterar la integridad de la BBB al reducir las moléculas de uniones estrechas (TJ) de la BBB y alterar el equilibrio oxidante-antioxidante [61, 62].
Las células endoteliales de la BBB podrían expresar receptores de IL-17A, y la unión de IL-17A a los receptores podría causar la alteración de TJ [63] y regular negativamente la expresión de las moléculas de TJ [62].
El bloqueo de L-17A podría reducir la alteración de la BBB y revertir la disminución de las moléculas de TJ [64]. Zhang et al. construyeron un modelo de rata con EA mediante inyección intratecal del péptido A -42 y descubrieron que las células T17 ingresaban al SNC con la alteración de la BHE y que los niveles de IL-17 y ROR t aumentaban en el hipocampo, LCR y suero [87].
Con la alteración de la integridad de la BHE, más neutrófilos y células T17 migrarán al parénquima cerebral, lo que provocará una mayor producción de IL-17A y una disfunción neuronal más grave [75, 78].
Neuroinflamación sistémica
En un modelo de ratón transgénico de EA, la activación de los linfocitos T y B aumentó [88], y estos linfocitos podrían producir niveles elevados de IL-2, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), e IL-17, que apuntaron a la polarización T17 [88].
En pacientes con EA, el número de linfocitos T CD4+ y CD8+ aumentó en el endotelio vascular y el parénquima cerebral [89].
La producción de citocina relacionada con T17-IL-21 aumentó y la expresión del factor de transcripción T17 ROR t se reguló positivamente en linfocitos vírgenes obtenidos de pacientes con EA [90].
En pacientes con EA, se encontró que las células circulantes CD3+CD8−IL-17A+interferón-gamma (IFN-)-T17 estaban aumentadas, lo que indica que el sistema inmunológico adaptativo está relacionado con cambios neuropatológicos en la EA [91] . En un modelo animal, la inyección de LPS en ratas macho Sprague-Dawley (SD) aumentó la expresión de IL-17A en suero y en el hipocampo [65].
Se informó que una vigilancia inmunitaria inadecuada en el intestino [92] o una infección respiratoria [93] podría inducir una mayor producción de IL17A en el SNC, lo que daría lugar a un depósito de A. Sin embargo, puede haber secuencias opuestas de eventos: el depósito de A y la eliminación inadecuada de A estimularían los receptores de las células inmunes innatas, promoverían la producción de IL-17 e inducirían la patogénesis de la EA.
En un ratón APΔE9 doblemente transgénico con A sobreproducida, se reveló una mayor frecuencia de CD4+ IL-17a y células T secretoras de IFN en el cerebro, lo que indica que la infiltración de células T puede estar asociada con el estado neuroinflamatorio. en dC [94].
En pacientes con EA, se encontró que la progresión del deterioro cognitivo estaba relacionada con las células T17 y la fosfatasa asociada a la vía de la quinasa N-terminal (JNK) c-Jun (JKAP); esta última desempeña un papel clave en la regulación de la inflamación y las respuestas inmunes; Las células JKAP y T17 estaban desreguladas y correlacionadas entre sí en la EA [95]. Algunos compuestos de plantas podrían reducir la neuroinflamación asociada a la EA.
Por ejemplo, se descubrió que la acidalfa-glucosidasa (GAA), un tipo de triterpenoide de tipo lanostano aislado de Ganoderma lucidum, tiene un efecto neuroinflamatorio aliviante en ratones con EA mediante la regulación del desequilibrio del eje T17/Tregs [96].
OMT, un componente alcaloide extraído de la raíz de Sophora flavescent Ait, podría reducir el nivel de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-6, IL-1, TNF- e IL-17A en ratones con EA [ 97].
Las kavalactonas, extraídas del rizoma y las raíces de la kava, podrían disminuir la microgliosis, la astrogliosis y la secreción de las citoquinas proinflamatorias TNF- e IL-17A, y atenuar la disminución de la memoria a largo plazo de los ratones APP/Psen1 [98].
Terapia estratégica dirigida a IL-17A
En un modelo de ratón con EA, la administración de un anticuerpo anti-IL-17A para bloquear la generación IL-17A podría disminuir la neuroinflamación inducida por la inyección de A -42, reducir la neurodegeneración neuronal y mejorar el deterioro cognitivo de los ratones. [66].
En ratas SD macho a las que se les inyectó LPS por vía intraperitoneal, el uso de anticuerpos neutralizantes de IL-17A inhibió la expresión de APP y de la enzima Betasite que escinde APP 1 (BACE1) y evitó la expresión de TNF-, IL-6, y proteínas inflamatorias, lo que indica el papel de la estrategia anti-IL-17 en el tratamiento de la neuroinflamación y la disfunción cognitiva inducidas por endotoxemia [65].
Los anticuerpos anti-IL-17A también podrían interferir con la infiltración de neutrófilos en el SNC e inhibir la progresión de la EA [99]. Se propuso que una vacuna contra la EA deseable debería ser eficaz para inhibir las respuestas inmunitarias de T17/IL-17A a la deposición de A con el objetivo de limitar la neuroinflamación en la neurodegeneración [100].
Una revisión sistémica informó que ninguno de los medicamentos actuales para la EA está diseñado específicamente para atacar el equilibrio desregulado en el eje T17/Treg, lo que indica que futuros enfoques terapéuticos deberían considerar específicamente la inhibición de CD4+ T17 en la EA [101].
Sin embargo, también se indicó un papel protector de la IL-17A en un modelo animal de EA, y la sobreexpresión de IL-17A intracraneal podría reducir la angiopatía amiloide cerebral, mejorar el metabolismo de la glucosa, disminuir los niveles de A soluble en el hipocampo y el LCR, aliviar la ansiedad y mejorar los déficits de aprendizaje [102]. Además, a los ratones ICR a los que se les inyectó IL-17 podría mejorar el aprendizaje espacial, lo que indica un papel complejo de IL-17 en la regulación de la neurogénesis en adultos [103].
Estos hallazgos mencionados anteriormente indican que el papel de la IL-17A en la EA es complicado y puede pasar de un papel protector a un papel patogénico dependiendo del estado de la enfermedad.
Células Th17 e IL-17A en la EP
La EP es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después de la EA, caracterizada por la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas (DA) dentro de la sustancia compacta (SNpc) en el mesencéfalo, la formación de cuerpos de Lewy con inclusiones intracelulares de a-sinucleína agregadas y la presencia de de la neuroinflamación [104-109].
En la EP, las células T17 se evaluaron mediante marcadores de superficie o tinción con IL-17 intracelular. El primero encontró células T17 similares o incluso reducidas en pacientes con EP [110-112], mientras que el segundo informó un aumento de células T17 en pacientes con EP o ninguna diferencia en las células T17 entre pacientes con EP y sujetos sanos [67, 113-116]. Por lo tanto, los resultados de diferentes estudios sobre la frecuencia de T17 entre pacientes con EP y controles fueron contradictorios, pero los estudios publicados informaron consistentemente una mayor frecuencia de células productoras de IL-17-en pacientes con EP [117].
Sin embargo, algunos estudios informaron niveles plasmáticos reducidos de IL-17A en pacientes con EP [118, 119].
Interacción con la a-sinucleína
En un modelo de ratón de EP con poro de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP), la estimulación de las células T17 con a-sinucleína podría causar la muerte de las células neuronales en la sustancia negra (SN) [119].
Liu y cols. Se utilizó curcumina exosoma modificado con péptido (EXO) glicoproteína del virus de la rabia (RVG)/ácido fenilborónico-poli(2-(dimetilamino)acrilato de etilo) nanopartícula/pequeño ARN de interferencia dirigido a SNCA (REXO-C/ANP/S), un nano-depurador para eliminar agregados de sinucleína en las neuronas, como plataforma para el tratamiento de la EP, y descubrieron que REXO-C/ANP/S podría lograr la eliminación de la activación inmune inhibiendo T17 y mejorando Treg para regular el sistema inmunológico en ratones con EP [120].
Implicación de células inmunes periféricas.
La participación de células inmunes periféricas [121] se informó en pacientes con EP [122].
Un estudio anterior encontró que la deficiencia del receptor de dopamina 2 (DRD2) global o específico de las células T CD4+ podría exacerbar la neurodegeneración dopaminérgica inducida por MPTP y la despolarización de las células T CD4+ hacia fenotipos proinflamatorios T17, lo que indica que DRD2 expresaba en las células T CD4+ protege contra la neuroinflamación y el desarrollo de una estrategia terapéutica para estimular DRD2 puede ser prometedor para mejorar la respuesta inflamatoria T17-en la EP [123].
Los análisis in vitro mostraron un aumento de aproximadamente tres veces en la frecuencia de células T17, un fenotipo favorecido por la señalización DRD3-, células T CD4+ activadas ex vivo obtenidas de pacientes con EP, lo que indica que la señalización DRD3-en los linfocitos juega un papel relevante a la hora de favorecer el desarrollo de la EP, y el antagonismo selectivo DRD3-en los linfocitos T CD4+ puede ejercer un efecto terapéutico en la EP [124].
Se informó que la vitamina D inhibe la producción de IL-17 e IFN- y promueve la diferenciación y función de Treg en células T tanto de roedores como de humanos [125-127].
Los beneficios inducidos por la vitamina D en la EP podrían depender en parte de sus efectos inmunológicos sobre T17 y las células Treg [117], pero se necesitan más estudios para verificar la contribución exacta de la vitamina D en la modulación de T17 y Treg en la EP.
Efectos neurotóxicos
En modelos celulares de EP, el cocultivo de células T17 con neuronas tratadas con MPTP podría exacerbar la muerte celular neuronal [68, 128].
Sommer et al. había demostrado que las células T17 obtenidas de pacientes con EP inducían la muerte neuronal en el mesencéfalo, lo que indica el efecto neurotóxico de las células T17 en la EP [67], y esta neurotoxicidad de las células T17 fue impulsada por IL-17 derivada de células T, IL {{6 regulada positivamente }}R, activación del factor nuclear kappa-B (NFκB), así como antígeno asociado a la función de los linfocitos-1/molécula de adhesión intercelular-1(LFA-1/ICAM-1) sistema [67, 119].
Además, el rescate de la muerte neuronal mediada por T17-podría lograrse bloqueando ICAM-1 e IL-17R, o bloqueando LFA-1 e IL-17 en T17. células con anticuerpos anti-IL-17, nos dirige hacia nuevos objetivos inmunoterapéuticos potenciales para la EP [67, 119].
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