El papel de las vitaminas en las enfermedades neurodegenerativas: actualización, parte 3

5.2. Estudios celulares y animales basados ​​en vitaminas en la enfermedad de Alzheimer

Sin embargo, en un modelo de ratón con EA inducida por estreptozotocina (STZ), el betacaroteno, una forma de VitA, mejoró significativamente las medidas de la función cognitiva y el estrés oxidativo y redujo los niveles de fragmentos tóxicos de B-amiloide [194].

El estrés oxidativo se refiere a una serie de reacciones adversas en los organismos donde los radicales libres y las especies reactivas de oxígeno causadas por diversas razones exceden la capacidad antioxidante del organismo. Estas reacciones pueden tener efectos adversos sobre las funciones fisiológicas normales del cuerpo humano, incluida la memoria del cerebro.

Sin embargo, con el continuo avance de la ciencia y la tecnología, las personas tienen una comprensión más profunda de la conexión entre el estrés oxidativo y la memoria. Las investigaciones existentes muestran que el estrés oxidativo moderado tiene cierto efecto promotor sobre la memoria, específicamente al promover la actividad de la enolasa y la SOD, mejorando así la capacidad antioxidante de las células cerebrales, reduciendo el daño de las células cerebrales y manteniendo la memoria. y promoción.

Además, el ejercicio, la dieta, el sueño y otros cambios en el estilo de vida adecuados también pueden reducir el impacto negativo del estrés oxidativo en la memoria, mejorar aún más la capacidad antioxidante del cerebro y, por lo tanto, promover la mejora de la memoria.

Por tanto, no tenemos que preocuparnos demasiado por el impacto del estrés oxidativo en la memoria. En cambio, deberíamos centrarnos en el cuidado de la salud y la salud en nuestra vida diaria, para aliviar el impacto del estrés oxidativo en el cerebro y mantener una buena memoria. Creo que con el enfoque correcto, todo el mundo puede tener un cerebro sano y memorable. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento. Estas sustancias son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba suficientes nutrientes y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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Estudios en animales in vitro e in vivo muestran que la VitA y el betacaroteno inhiben la oligomerización y agregación de A (Figura 3) [146,195,196]. Además, la VitC atenuó el avance de la neurodegeneración y mejoró los déficits de comportamiento en un modelo de ratón con EA [197]. Por lo tanto, una combinación de terapia con VitA, VitC y VitE puede proporcionar un efecto sinérgico y actuar como adyuvantes en la prevención de la progresión de la neurodegeneración en la EA [198].

En un modelo de ratón con EA, la disfunción neuronal se atenuó significativamente mediante la administración intranasal de ácido 9-cis retinoico (9-cis RA). Esta podría ser una nueva opción terapéutica para el tratamiento preventivo de la EA. La activación de los astrocitos, la neuroinflamación y la agregación A se redujeron considerablemente por 9-cis RA en el modelo de ratón transgénico AD en comparación con los controles (Figura 3). 

Como resultado, los déficits sinápticos se restauraron en el modelo AD en comparación con los ratones tratados con vehículo [199]. Los retinoides muestran una gran eficacia terapéutica en la prevención de la neurodegeneración progresiva al inhibir los procesos neuroinflamatorios en la EA [200]. Aunque la EA representa entre el 60% y el 80% de la demencia, existen otros tipos, como la demencia vascular (DV), la demencia frontotemporal (DFT), Síndrome de Wernicke-Korsakoff, etc. [201,202].

Curiosamente, Wernicke-Korsakoff es un tipo de demencia causada por la falta de VitB1 (tiamina), y los suplementos de VitB1 se han utilizado para tratar este tipo de demencia [203]. De manera similar, los síntomas de degeneración del lóbulo frontotemporal aparecen en la demencia vascular, y la suplementación con VitB1 mejora significativamente estos síntomas [204]. También se han observado deficiencias de VitB12 y folato (VitB9) en pacientes con EV y EA [205].

La falta grave de niacina (VitB3) conduce a la pelagra, una enfermedad caracterizada por diarrea, dermatitis y demencia, que se trata con suplementos de niacina [159,206]. Así, la VitB muestra actividad terapéutica en la EA y otras demencias. En otro estudio, el tratamiento previo con VitC previno el deterioro cognitivo y mejoró las medidas bioquímicas, como la reducción de las citoquinas proinflamatorias, la modulación de la actividad antiapoptótica y la contribución a la fosforilación de la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) p38 en el hipocampo de ratones tratados con LPS. 207].

En un modelo de rata de enfermedad de Alzheimer (EA) inducida por AlCl3 (100 mg/kg), el ácido ascórbico (100 mg/kg al día durante 15 días) alivió los déficits bioquímicos y de comportamiento junto con la alteración neuropatológica gracias a su actividad antioxidante. El ácido ascórbico muestra actividad inhibidora y antiproteolítica de la AChE. Por tanto, la progresión de la EA se inhibe con la suplementación con ácido ascórbico [208].

Por lo tanto, VitC mejoró la cognición al modular el estrés oxidativo y los parámetros neuroinflamatorios. Un estudio indicó que una dosis baja de VitC (200 y 400 mg/kg de peso corporal) confiere protección contra la neurodegeneración mediada por neuroinflamación y la neurodegeneración inducida por colchicina y los deterioros cognitivos al eliminar los radicales libres. Sin embargo, por otro lado, una dosis más alta de VitC (600 mg/kg de peso corporal) fue responsable de la generación de estrés oxidativo, neuroinflamación y deterioro cognitivo. Por lo tanto, la VitC exhibió una doble actividad: protección en dosis más bajas y daño en dosis más altas [209].

VitD3 mejoró la función cognitiva al inhibir las respuestas neuroinflamatorias y al estrés oxidativo y mejoró la función colinérgica en el modelo de ratón con EA inducida por STZ [210]. VitD mejoró el deterioro cognitivo relacionado con la edad en un modelo de rata al modular la actividad de las citoquinas proinflamatorias. La VitD también disminuyó la carga de amiloide responsable del deterioro cognitivo [211].

Un estudio reciente demostró que el maxacalcitol, un análogo de la forma activa de VitD, mejoró la función cognitiva e inhibió la neuroinflamación inducida por LPS en un modelo de EA en ratas, a través de las vías de señalización Keap1/Nrf2 y MAPK-38p/ERK [212]. Por tanto, la VitD y sus análogos previenen eficazmente la patología de la EA en modelos animales y pacientes con EA [177,183]. La deficiencia de Vit-D promueve patologías similares a las de la EA al reducir el potencial antioxidante. Producción mejorada de beta-amiloide, estado elevado de fosforilación de tau, cargas inflamatorias mejoradas y deficiencia reflejada de VitD en ratones.

Una concentración reducida de la forma activa de VitD podría mejorar significativamente el riesgo de EA y demencia [213]. En el modelo de ratones con deterioro de la memoria inducido por D-galactosa, la actividad neuroprotectora se muestra mediante VitD a través de las vías de señalización SIRT1/Nrf-2/NF-kB [214].

Por lo tanto, los pacientes deben comprobar y controlar el nivel de VitD durante el tratamiento de la EA [215]. La administración prolongada de VitE proporcionó mejores resultados ya que contrarresta eficazmente las placas A y la NFT. Además, un tipo de VitE, el -tocoferol, evitó la neurodegeneración progresiva en modelos animales de EA [190]. Además, el -tocoferol mostró efectos sinérgicos con compuestos antioxidantes y antiinflamatorios que son beneficiosos en el tratamiento de la EA [190,216].

En un estudio retrospectivo, un multivitamínico muestra su potencial terapéutico para mejorar el deterioro cognitivo. En este estudio retrospectivo de multivitaminas, una mayor concentración de folato mejoró el rendimiento cognitivo, como lo demuestra su puntuación MMSE. La deficiencia de folato está directamente relacionada con la hiperhomocisteinemia y se asocia con un peor rendimiento cognitivo. Se necesitarán más estudios para definir el estado vitamínico óptimo entre los individuos afectados [191]. Otro estudio basado en multivitaminas sugiere un papel neuroprotector de la vitamina B6, B12, el folato y la colina en la hipoxia. Este tratamiento multivitamínico alivió significativamente los déficits de memoria inducidos por la hipoxia. La reducción de la hiperfosforilación de tau y la disminución de los niveles de homocisteína se detectan mediante el tratamiento con vitamina B6, B12, folato y colina. Este enfoque multivitamínico mejoró las funciones de la memoria [217].

Por lo tanto, en lugar de un enfoque único basado en vitaminas, la estrategia multivitamínica podría ofrecer mejores opciones terapéuticas para la EA y el deterioro cognitivo leve. La vitamina K2 previene la neurotoxicidad inducida por la vía de señalización asociada a la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) [218]. En conclusión, se han estudiado las vitaminas para el tratamiento de la EA y otros tipos de demencia, y muchos de estos estudios han indicado vitaminas ' papel beneficioso con evidencia de que la VitA inhibe la formación de placas A y la VitB, VitC, VitD y VitE intervienen en la progresión del deterioro neurocognitivo.

Como tal, se ha subestimado el papel de muchos tratamientos de terapia adyuvante con vitaminas para la EA [146]. Por lo tanto, futuros estudios clínicos que empleen vitaminas en la terapia de la EA podrían arrojar luz sobre detalles importantes de cómo las vitaminas ayudan a aliviar los síntomas de la EA.

6. Vitaminas en la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) también es un ejemplo de enfermedad neurodegenerativa progresiva del SNC. Al igual que la EP y la EA, las anomalías motoras, la demencia y los problemas psiquiátricos son las principales características de la EH [219,220]. La EH es causada por una mutación genética de herencia dominante que alarga una sección del gen de la Huntingtina mediante la repetición de segmentos de trinucleótidos (CAG) (más de 36 repeticiones), lo que produce agregados tóxicos de poliglutamina intracelular y degradación neuronal [221,222] (Figura 4). Las alteraciones de las invitaminas están implicadas en la patogénesis de la EH [223].

El estrés oxidativo es uno de los principales factores responsables de la neurodegeneración progresiva. La terapia antioxidante dirigida a las especies reactivas de oxígeno muestra el impacto potencial de reducir la carga de estrés en las células neuronales asociadas [224]. Al igual que la EA y la EP, las vitaminas también ofrecen una fuerte actividad antioxidante y previenen la neurodegeneración progresiva en la EH [225]. La AR es la forma más estudiada de VitA y sus receptores están presentes en el SNC [226]. La RA regula eficazmente la fisiología del cerebro adulto a través de sus receptores [227-229].

Sin embargo, el mecanismo de acción no se comprende claramente. Una de las principales ubicaciones de los receptores de AR es el cuerpo estriado, una región del cerebro crítica para la planificación y ejecución del movimiento, la cognición, la recompensa y la motivación [230,231]. Una isoforma del receptor de AR, conocida como receptor de ácido retinoico (RAR), se estudia ampliamente en la EP, la EA y la EH [232]. La caracterización de objetivos transcripcionales RAR mediante análisis de todo el genoma identificó posibles mecanismos de acción para la actividad RAR [230]. RAR controla las vías estriatales a través de la transcripción, el metabolismo energético y la neurotransmisión a través de la proteína G, el AMPc y la señalización de calcio [230]. En modelos de ratones transgénicos con EH, los genes de señalización del cuerpo estriado inducidos por retinoides están regulados negativamente [233].

Además, el receptor RAR está secuestrado dentro de agregados de proteína de Huntingtina en el cuerpo estriado del ratón R6/2 [230]. Estos estudios indican que la señalización de la AR está comprometida en la EH y contribuye a la patología de la EH. Por lo tanto, los medicamentos que se dirigen a esta vía de señalización pueden ofrecer un tratamiento potencial para la EH. Al igual que en la EA y la EP, se necesitarán más estudios para llegar a una conclusión definitiva sobre el mecanismo de acción detrás de la AR y su receptor en la terapia de HD [230].

La asociación directa de la tiamina (VitB1) con la EH está lejos de estar clara, pero los resultados han demostrado que una deficiencia de tiamina causa estrés oxidativo y neuroinflamación, lo que podría contribuir a la progresión de la EH [234-236]. Los investigadores investigaron el papel de la suplementación con tiamina en la patogénesis de la EH evaluando la viabilidad de los linfocitos B humanos con y sin el gen anormal de la Huntingtina [237].

Los resultados indicaron que el metabolismo energético es un paso vital en la patogénesis de la EH, y la deficiencia de tiamina provocó una reducción en el metabolismo energético celular al alterar la expresión de varios genes. En el modelo de linfocitos B humanos con EH, los genes afectados fueron la gliceraldehído-3-fosfatodeshidrogenasa (GAPDH), el gen de la isocitrato deshidrogenasa (IDH1) y el gen del miembro 3 de la familia de portadores de solutos 19 (SLC19A3). GAPDH, IDH1 y SLC19A3 participan en el proceso sintético de ATP y otras moléculas que contienen alta energía [237]. Por lo tanto, la tiamina controla la expresión de genes implicados en el metabolismo energético y podría proporcionar una terapia eficaz para la EH. Resultados recientes demostraron que la nicotinamida (VitB3) mejoró el funcionamiento motor y previno la progresión de la neurodegeneración asociada a la EH inducida por el ácido 3-nitropropiónico (NPA) por Equilibrando el estado redox en un modelo de rata.

Además, la nicotinamida también mejoró los parámetros histopatológicos al disminuir la expresión de lactato deshidrogenasa, un marcador de degradación tisular [238]. Por lo tanto, la nicotinamida exhibe una potente actividad neuroprotectora en un modelo de EH en ratas inducida químicamente.

La vitamina C, la vitamina más recetada por los médicos, participa en muchas funciones corporales, incluida la estabilidad postural y la salud ósea. La estabilidad postural es la anomalía motora más común observada durante las enfermedades neurodegenerativas, y la densidad ósea está significativamente relacionada con la concentración sérica de VitC [239-242]. Por lo tanto, la actividad de VitC en la EH ha sido ampliamente explorada. Los modelos de ratones transgénicos con HD muestran una desregulación del ascorbato (VitC) dentro de las vías corticales y estriatales [243]. Estas vías regulan la actividad del ascorbato con la ayuda del neurotransmisor glutamato en la patogénesis de la EH. Los transportadores de glutamato en los astrocitos son responsables de la eliminación del glutamato extracelular [244].

Tanto la liberación de ascorbato como la absorción de glutamato se vieron afectadas en un modelo transgénico de EH [245]. El ascorbato externo fue responsable del aumento de la absorción de glutamato y, en consecuencia, de la inhibición de la progresión de la EH [245]. Además, los resultados indicaron que para la absorción de glutamato se necesita la liberación de ascorbato y, en ausencia de ascorbato, la actividad del receptor de glutamato se ve comprometida por la sobreactivación [245]. Los receptores de glutamato hiperactivos fueron responsables de la desregulación de la vía corticostriatal y contribuyeron a la patogénesis de la EH en el modelo de EH del ratón R6/2 [246].

Además, la deficiencia de ascorbato contribuyó a los déficits de comportamiento en la EH al influir en la vía estriatal en el modelo de ratones R6/2, y la ingesta de ascorbato alivió las anomalías de comportamiento [245,246]. Se necesitan más estudios para aclarar las interacciones entre el ascorbato y el glutamato dentro de las diferentes vías de señalización y su influencia en la función motora. El calcitriol (VitD) también desempeña un papel importante en la fuerza muscular y la densidad ósea. Como tal, la deficiencia de VitD está directamente relacionada con anomalías motoras [247,248]. Un estudio de pacientes institucionalizados en HD encontró una alta prevalencia de deficiencia o insuficiencia de VitD y se observó una asociación positiva entre los niveles de calcifediol 25 (OH)D, un indicador del estado de Vit D, y la capacidad ambulatoria [221].

En un modelo de EH en ratones transgénicos, la suplementación con calcitriol mejoró significativamente los síntomas clínicos y aumentó la esperanza de vida [249]. Por tanto, el calcitriol sérico se relaciona positivamente con el tratamiento de la EH. En un ensayo clínico limitado y localizado, el -tocoferol, un componente importante de la VitE, ralentizó la progresión de las anomalías motoras asociadas con la EH [250]. Kasparová et al. estudiaron los efectos sinérgicos de CoQ10 y VitE en el modelo de EH inducido por NPA en ratas. Los modelos de ratas inducidas por NPA exhiben una homeostasis energética reducida. Descubrieron que la creatinaquinasa (CK), un biomarcador energético en enfermedades cerebrales, aumentaba en su modelo de EH. Por otro lado, se redujeron la CoQ10, el ATP y la actividad de la cadena de transporte de electrones.

Curiosamente, la suplementación con CoQ10 y VitE revirtió estas anomalías [251]. En resumen, para el tratamiento de la EH, las vitaminas ofrecen opciones terapéuticas adyuvantes. Tanto la VitC como la VitD previenen la progresión de la inestabilidad postural en los pacientes con EH. CoQ10, VitE, nicotinamida (VitB3) y VitB1 muestran una actividad neuroprotectora significativa para minimizar la carga para los pacientes con EH. Además, la vitamina A y varios mediadores intracelulares, como el calcio y el monofosfato de adenosina cíclico, participan en la protección de la EH mediada por vitaminas. Los estudios clínicos a gran escala pueden ayudar a descubrir los mecanismos de acción detallados detrás de los efectos neuroprotectores de las vitaminas en la patogénesis de la EH.

7. Vitaminas en la esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) se caracteriza por una neuroinflamación progresiva y una posterior neurodegeneración [252]. En el SNC, el sistema inmunológico del cuerpo ataca las vainas de mielina que recubren y protegen las fibras nerviosas [253,254]. Las anomalías del movimiento, los problemas de visión, la fatiga y el dolor son síntomas comunes asociados con la EM. La etiología de la EM no está claramente definida [255]. Sin embargo, se cree que tanto los factores ambientales como los genéticos son igualmente responsables de la EM [256]. Si bien no existe cura para la EM, se ha explorado la utilidad de las vitaminas en la terapia para la EM debido a sus actividades antioxidantes. La VitD tiene una actividad protectora en la EM que generalmente depende de la etapa de desarrollo del paciente. Como tal, la suplementación con VitD fue más eficaz para mejorar la neuroinflamación similar a la EM en un modelo de EM en ratas juveniles/adolescentes en comparación con animales adultos [257]. Los estudios observacionales y los ensayos clínicos han demostrado que un nivel reducido de VitD en la sangre es un factor de riesgo para desarrollar EM [258-260]. La suplementación con VitD muestra una potente actividad antiinflamatoria al aumentar la oxidación de la sustancia blanca. Sin embargo, una sobredosis de VitD puede provocar hipercalcemia, una acumulación tóxica de calcio en la sangre [259,261–264]. En pacientes con EM, la suplementación con VitD mejoró la perfusión sanguínea, lo que favorece la oxigenación de los tejidos y, por lo tanto, reduce la neuroinflamación y la neurodegeneración [265].

Varios estudios sugirieron que el nivel de apolipoproteína E y dos isoformas de la proteína fijadora de VitD (DBP) en el líquido cefalorraquídeo podrían utilizarse como biomarcadores potenciales para el diagnóstico de EM [266,267]. Por el contrario, otro estudio no encontró asociación entre PAD, EM y VitD en muestras de sangre de pacientes con EM [268]. Por lo tanto, se necesitan ensayos clínicos controlados más amplios para evaluar la eficacia de la suplementación con vitamina D en las terapias para la EM. Existe evidencia significativa de estudios in vitro e in vivo sobre los efectos beneficiosos de la vitamina A/ácido retinoico en el tratamiento de la EM [269,270].

La vitamina A mostró actividad antiinflamatoria y antioxidante en el cerebro, y los niveles séricos de vitamina A se redujeron en pacientes con EM [269,271–273]. La vitamina A mejoró la función de los astrocitos, provocó remielinización y suprimió la función inmune en pacientes con EM [218,269,274–277]. Por el contrario, los resultados de un estudio no demostraron correlación entre la concentración sérica de VitA y la progresión de la EM [278]. Hasta la fecha, pocos estudios han investigado los posibles efectos terapéuticos de la capacidad antioxidante de la VitC o la VitE en el tratamiento de la EM [279]. Sin embargo, varios estudios han demostrado que, en comparación con un individuo sano, los pacientes con EM presentan niveles reducidos de VitC [280-282]. Las inyecciones intrahipocampales directas de VitC en un modelo de EM en ratas mejoraron la disfunción de la memoria en el aprendizaje de evitación pasiva [283]. Los estudios que investigaron la VitE mostraron una mejor función de los oligodendrocitos y la inhibición de factores relacionados con el proceso de necrosis en la EM [284].

Debido a la cantidad limitada de información disponible actualmente sobre VitC y VitEin MS [285]. El papel de la VitB en la EM es muy controvertido. Algunos estudios han encontrado que los niveles de VitB están reducidos en pacientes con EM, mientras que otros no muestran relación entre los niveles de VitB y la EM [286]. Sin embargo, la VitB aún puede resultar útil en las terapias para la EM. Las vitaminas B9 y B12 regulan la función inmune en la EM al mejorar eficazmente la absorción de homocisteína, que es responsable de la síntesis de las vainas de mielina [287-291]. Además, se han explorado las funciones de VitB1, VitB3 y VitB6 en la EM. VitB3 mostró capacidad de remielinización y tal vez sea eficaz en el tratamiento de la EM [292]. La terapia con dosis altas de tiamina (VitB1) mejoró la fatiga comúnmente asociada con la EM [293].

Se necesitan más ensayos clínicos para validar el papel de la VitB en las terapias para la EM. Debido a que muchos estudios observacionales han relacionado los niveles de VitD con el riesgo de EM, y debido a las actividades antiinflamatorias de la VitD, se ha prestado mucha atención a la utilización de la VitD para la prevención. y/o intervención de la EM (para una revisión exhaustiva, consulte Sintzel 2018) [260]. Además, otras vitaminas como la VitA y la VitE, debido a sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes, pueden ser útiles como adyuvantes en los tratamientos de EM [269,270,294,295]. El papel de la VitB en la EM sigue siendo controvertido. Se necesitan ensayos clínicos futuros para determinar el papel de cada vitamina en el tratamiento potencial de la EM.

8. Vitaminas en la esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una forma mortal de enfermedad de la neurona motora (EMN) caracterizada por la degeneración progresiva de las neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal. La pérdida de neuronas motoras conduce al deterioro de la masa muscular de todo el cuerpo [296-298 ]. Al igual que en la EM, se han realizado muy pocos estudios sobre el papel de las vitaminas en la ELA. Sin embargo, al igual que en la EM, existe una fuerte correlación entre la ELA y la suplementación con VitD. La forma activa de VitD se reduce en pacientes con ELA y en modelos animales. de ELA [81,299].

Se demostró que la VitD tiene un efecto protector en las neuronas motoras in vitro, y los niveles plasmáticos de VitD se correlacionaron directamente con la gravedad de la enfermedad en pacientes con ELA [300]. Los estudios genéticos han demostrado que la VitD está relacionada con la patología de la ELA a través de la regulación de varios componentes inmunológicos, como los receptores tipo peaje, las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1 (PARP1) y la hemo oxigenasa. }} (HO-1) [81]. Además, la VitD influye en la patología de la ELA a través de mecanismos de señalización celular, que incluyen Wnt/-catenina, proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), glutamato, prostaglandinas y especies reactivas de oxígeno ( ROS), metaloproteinasas de matriz y oxidasa nítrica sintasa [81]. En modelos de ELA en ratones transgénicos, la suplementación con VitD redujo los síntomas de debilidad muscular y mejoró la capacidad funcional motora, pero no previno el resultado final de la enfermedad [201-303].

Por el contrario, un estudio reciente de pacientes con ELA no encontró ninguna reducción en los niveles de VitD ni ningún beneficio de la suplementación con VitD para mejorar el pronóstico de esta enfermedad [304]. Por lo tanto, se necesitan estudios futuros para determinar el papel de la VitD en la fisiopatología de la ELA. El impacto de la suplementación con VitE se ha monitorizado en un estudio clínico. Los resultados sugirieron que las personas que no tomaron la dosis regular de VitE exhibieron una muerte temprana en comparación con aquellos que tomaron suplementos de VitE regularmente. Este estudio también concluyó que la VitE mejoró significativamente el funcionamiento motor en pacientes con ELA [305].

En un estudio centrado en los perfiles transcripcionales, VitE evitó la muerte de las neuronas motoras NSC-34 en la ELA mediante la regulación negativa de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK) y la vía p38 MAPK (muerte celular), y la regulación positiva de la señal extracelular. Vías de quinasa reguladas por quinasas (ERK) (supervivencia celular) [306]. En resumen, la ELA es responsable de la degeneración muscular progresiva. La vitamina D y la VitE pueden tener actividades beneficiosas en la ELA al proteger las neuronas motoras y mejorar los síntomas motores. Sin embargo, se necesitan más estudios para comprender completamente las funciones de estas vitaminas y descubrir el uso potencial de otras vitaminas en el tratamiento de la ELA.

9. Vitaminas en la enfermedad priónica

La enfermedad priónica (ERP), también conocida como encefalopatías espongiformes transmisibles, es un raro trastorno neurodegenerativo progresivo causado por una acumulación anormal de proteínas priónicas, que conduce a un daño cerebral posterior [307]. Se producen diferencias estructurales entre dos formas de proteína priónica [308]. PrPC es la proteína priónica normal, mientras que la PrPSc mal plegada (tembladera) es la forma patógena [309]. La diferencia entre las dos versiones de la proteína priónica está en la estructura secundaria [310,311]. Los motivos de hélice de estructura secundaria dentro de la proteína normal se convierten en estructuras secundarias de lámina, lo que conduce a un plegamiento incorrecto de la proteína y a su toxicidad. Los mecanismos moleculares para esta conversión no están claros [312].

Las vitaminas previenen la transformación de la forma normal de la proteína priónica hacia la forma patógena [313]. Varios micronutrientes, incluido el cobre (Cu) y el hierro (Fe), también participan en el mantenimiento de la forma normal de la proteína priónica mediado por vitaminas [314]. Además, se cree que el estrés oxidativo y la inflamación conducen a la formación de la forma patógena de la proteína priónica. Por lo tanto, los compuestos o vitaminas con características antioxidantes y antiinflamatorias deberían ser beneficiosos para disminuir el riesgo de PRD [313]. La deficiencia de cobalamina (Cbl, vitamina B12) juega un papel importante en la alteración de la conexión entre el SNC y el sistema nervioso periférico (SNP). ) [315,316].

La deficiencia de Cbl afecta principalmente a las células gliales, las vainas de mielina y el intersticio del sistema nervioso [317,318]. En el SNC de rata, la deficiencia de Cbl causa una reducción en el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y una mejora de la actividad del factor de necrosis tumoral (TNF-), lo que conduce a daño de la mielina y activación glial tanto en el SNC como en el SNP [319]. Curiosamente, Cbl inhibe la localización nuclear de la vía NF-κB, que es responsable de la regulación positiva de citoquinas como el TNF- y afecta la conversión de la forma normal de PrPC a la forma enferma [320].

Otra vitamina relevante para la ERP es la VitD2, que cruzó eficazmente la BHE y suprimió la oligomerización de la PrPc, un paso necesario antes de la formación de la PrPSc [321]. La homeostasis de los metales desempeña un papel importante en el mantenimiento del SNC [322]. Los metales participan como cofactores en los procesos terapéuticos mediados por vitaminas. Por tanto, la eficacia de las vitaminas se reduce en ausencia de grandes cantidades de iones metálicos. Los metales también participan en diversas actividades mediadas por enzimas en el SNC. Las anomalías en el homeostasismo de los metales podrían ser responsables de la formación de ROS, lo que podría contribuir a la progresión de la enfermedad neurodegenerativa. El PRD también está regulado por las concentraciones de iones metálicos [323].

Los metales nocivos de las proteínas animales podrían inducir el riesgo de PRD. La dieta mediterránea puede tener un papel protector en la prevención de la ERP [324]. La base de la dieta mediterránea son las verduras, frutas, hierbas, diversas nueces, frijoles y cereales integrales, que son ricos en polifenoles que pueden cruzar la BHE y actuar sobre múltiples objetivos para inhibir la formación de la forma tóxica de proteínas priónicas [313]. Los polifenoles son responsables de regular los iones metálicos dañinos e inhibir la forma agregada de la proteína priónica [323]. Así, la dieta mediterránea controla la actividad de los metales nocivos y demuestra su eficacia para prevenir la progresión del PRD [323].

10. Vitaminas en la degeneración macular relacionada con la edad

Las vitaminas no sólo influyen en la EP, la EA y la EH, sino que también ejercen su respuesta terapéutica contra la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). La suplementación oral y las modificaciones en la dieta muestran una protección significativa contra la DMAE [325]. El grupo de investigación Age-Related Eye Disease Study2 (AREDS2) sugirió que la luteína/zeaxantina desempeña un papel muy vital en la protección contra la DMAE [326]. En la DMAE, las anomalías de los conos causadas por el estrés oxidativo mejoraron significativamente con la suplementación con VitD [327]. Un estudio clínico en la población coreana muestra que la degeneración de la DMAE progresa debido a un nivel más bajo de VitD [328]. En la patogénesis de la DMAE, el metabolismo de la vitamina D desempeña un papel muy novedoso, como lo sugiere un análisis basado en la biología de sistemas. Por tanto, podemos decir que las vitaminas también son muy eficaces contra la DMAE. Se necesitarán más estudios para confirmar la aplicabilidad e idoneidad de las vitaminas en la DMAE.

11. Conclusiones y perspectivas de futuro

El estrés oxidativo y la neuroinflamación son los dos principales factores implicados en la progresión de las enfermedades neurodegenerativas. Como tales, los compuestos que tienen propiedades antioxidantes y antiinflamatorias deberían proporcionar una neuroprotección significativa. En los últimos años, la evidencia acumulada ha sugerido un papel beneficioso de las vitaminas en la protección de las enfermedades del SNC, ya que tanto el WSV como el FSV pueden proteger a las neuronas de la muerte [329,330]. La EP, la EA, la EH, la EM, la ELA y la ERP son las principales enfermedades neurodegenerativas que se encuentran en los seres humanos. Se han utilizado modelos animales de estas enfermedades para demostrar la eficacia terapéutica de las vitaminas.

Sin embargo, la utilización de vitaminas en terapias se ha retrasado debido a estudios que sugieren que no hay correlación entre los niveles de vitaminas y las enfermedades neurodegenerativas. A pesar de esto, varios ensayos clínicos respaldan un papel potencial de las vitaminas en futuras terapias para enfermedades neurodegenerativas. La hormesis es un factor importante y debe tenerse en cuenta al diseñar la dosis de vitaminas. Hormesis diferencia entre la actividad beneficiosa y tóxica de las vitaminas en una dosis particular. La suplementación multivitamínica muestra un sólido potencial terapéutico para las enfermedades neurodegenerativas en comparación con una sola opción basada en vitaminas. En el enfoque multivitamínico están implicadas múltiples vías de señalización que pueden potenciar la respuesta antioxidante.

Aquí, discutimos estudios tanto beneficiosos como controvertidos sobre el papel de las vitaminas en las enfermedades neurodegenerativas. Se necesitan estudios futuros que involucren diferentes paradigmas de dosis de fármacos, diversos modelos animales y diversas ubicaciones geográficas para determinar con precisión las funciones potenciales de las vitaminas en las terapias para tratar enfermedades neurodegenerativas. Además, son deseables ensayos clínicos en humanos para demostrar la eficacia y el papel protector de las vitaminas en las enfermedades neurodegenerativas.

Contribuciones de los autores: SNR y PS escribieron el manuscrito. La edición del manuscrito estuvo a cargo de HWMS, EV, GA y MPS. Todos los autores leyeron y aceptaron la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: No aplicable.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional: No aplicable.

Declaración de consentimiento informado: Todos los autores han aprobado el contenido de este artículo y han aceptado las políticas de envío.

Declaración de disponibilidad de datos: Cada uno de los autores confirma que este manuscrito no ha sido publicado previamente y no está actualmente bajo consideración por ninguna otra revista. Además, todos los autores aprobaron el contenido de este artículo y aceptaron las políticas de envío.

Agradecimientos: Los autores también agradecen la beca postdoctoral DS Kothari de la Comisión Universitaria para Sachchida Nand Rai (N.º de referencia: F.4-2/2006 (BSR)/BL/19-20/0032) y el Decanato de Investigación Científica ( DSR) en la Universidad Rey Abdulaziz, Jeddah, Arabia Saudita, ha financiado este proyecto con la subvención no. (FP-81-42). Los autores también desean agradecer a Biorender (https://app.biorender.com/biorender-templates (consultado el 20 de abril de 2020)) por proporcionar una plataforma eficiente para crear todas las figuras.

Conflictos de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Referencias
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