Las funciones de las proteínas activadoras de GTPasa en la muerte celular regulada y la inmunidad tumoral

Abstracto

La proteína activadora de GTPasa (GAP) es un regulador negativo de la proteína GTPasa que se cree que promueve la conversión de la forma activa GTPasa-GTP a la forma GTPasa-GDP. Según su capacidad para regular las proteínas GTPasa y otros dominios, las GAP participan directa o indirectamente en varios procesos de requisitos celulares. Revisamos la evidencia existente de GAP que regulan la muerte celular regulada (RCD), principalmente la apoptosis y la autofagia, así como algunos RCD nuevos, con especial atención a su asociación con enfermedades, especialmente el cáncer. También consideramos que las BPA podrían afectar la inmunidad tumoral e intentamos vincular las BPA, el RCD y la inmunidad tumoral. Una comprensión más profunda de las GAP para regular estos procesos podría conducir al descubrimiento de nuevos objetivos terapéuticos para evitar la pérdida de células patológicas o para mediar en la muerte de células cancerosas.

La muerte celular reguladora se refiere a la muerte activa de una clase de células reguladoras en el sistema inmunitario, regulando así la intensidad y duración de la respuesta inmunitaria. Las células reguladoras incluyen células T reguladoras y células B reguladoras, etc., que son cruciales para mantener la homeostasis del sistema inmunitario. Existe una estrecha relación entre la muerte celular reguladora y la inmunidad. La muerte celular reguladora puede afectar la intensidad y la duración de la respuesta inmunitaria y, por tanto, el nivel de inmunidad. Por un lado, la muerte celular regulada puede fortalecer la respuesta inmune y promover la eliminación de patógenos. Por otro lado, el exceso de muerte celular reguladora también puede debilitar la inmunidad, lo que lleva a la susceptibilidad a infecciones y enfermedades autoinmunes. En resumen, la muerte celular reguladora está estrechamente relacionada con la inmunidad. La muerte celular reguladora adecuada puede fortalecer la respuesta inmunitaria y promover la eliminación de patógenos, pero la muerte celular reguladora excesiva también puede debilitar la inmunidad, haciendo que el cuerpo sea susceptible a infecciones y a la aparición de enfermedades autoinmunes. Por lo tanto, debemos prestar mucha atención a la mejora de la inmunidad. Cistanche puede mejorar la inmunidad. Cistanche es rico en una variedad de sustancias antioxidantes, como vitamina C, vitamina C, carotenoides, etc. Estos ingredientes pueden eliminar los radicales libres, reducir el estrés oxidativo y mejorar la inmunidad. resistencia del sistema inmunológico.

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Palabras clave:

Proteínas activadoras de GTPasa, Muerte celular regulada, Inmunidad tumoral.

Introducción

La superfamilia Ras humana (GTPasas monoméricas) de guanosina trifosfatasas pequeñas (GTPasas pequeñas) comprende más de 150 miembros [1] y generalmente se divide en cinco familias principales: las familias Ras, Rho, Rab, Arf y Ran [2]. Están asociados con diversos procesos celulares, incluida la transmisión de señales, el transporte de materiales y la construcción del esqueleto citoplasmático [3]. Las GTPasas pequeñas tienen dos estados conformacionales diferentes y alternan entre ellos.

En el estado activado, están unidos a GTP, y lo contrario es cierto para GDP. Esta transición de estado está controlada por tres reguladores: factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina (GDI) y proteínas activadoras de GTPasa (GAP) [4]. Entre estos, los GEF son factores positivos que activan la GTPasa al promover la unión a GTP, mientras que los GDI y GAP son factores negativos que inactivan la GTPasa al secuestrar e hidrolizar GTP, respectivamente [3, 4].

Las GAP son proteínas de dominio estructural múltiple (Fig. 1) que varían de 50 a 250 kDa en tamaño [5]. En correspondencia con la superfamilia Ras de GTPasas, las GAP también se pueden dividir en cinco familias principales: las familias Ras-GAP, RhoGAP, Rab-GAP, Arf-GAP y Ran-GAP. A diferencia de los GAP de la superfamilia Ras, una clase de GAP, denominada reguladores de la señalización de proteínas G (RGS), actúa sobre las proteínas G heterotriméricas [5, 6]. Una vez en la conformación unida a GDP, los GAP generalmente pueden terminar las cascadas de señalización aguas abajo correspondientes hidrolizando GTP. La reacción de hidrólisis de GTP es extremadamente lenta, pero los GAP pueden acelerar el paso de escisión en varios órdenes de magnitud para aumentar la tasa de hidrólisis. Durante la hidrólisis de RasGTP, los GAP tradicionales insertan el dedo de arginina o el pulgar de asparragina en el surco de unión de nucleótidos de la GTPasa objetivo para estimular la hidrólisis [7, 8], mientras que las proteínas RGS se unen directamente a las subunidades G activas del receptor acoplado a proteína G (GPCR) para inducir la hidrólisis [6].

Fisiológicamente, la muerte celular es un mecanismo homeostático que regula y mantiene la función y el tamaño de los tejidos y órganos. Significativamente diferente de la muerte celular accidental (ACD), las consecuencias de la perturbación ambiental externa, la muerte celular regulada (RCD), se requiere para molestias fisiológicas o patológicas que activan cascadas y mecanismos de señalización estructurados moleculares codificados genéticamente endógenos, que pueden ser interferidos por factores genéticos. o medicina farmacológica. RCD se puede clasificar en dos tipos maestros: apoptóticos y no apoptóticos. La apoptosis es la forma más común de muerte celular programada (PCD), mientras que otra categoría importante de RCD no apoptótica, que incluye necroptosis, autofagia, catástrofe mitótica, piroptosis, ferroptosis, metuosis, proptosis, partanatos, muerte celular dependiente de lisosomas, entosis y oncosis, también está ganando atención [9, 10].

Estos diferentes tipos de muerte celular se distinguen por los cambios morfológicos y las características bioquímicas causadas por sus estímulos de muerte, pero algunas formas de muerte celular no son completamente independientes de otras, con ciertas intersecciones de características moleculares, como la apoptosis y la muerte celular autofágica [11]. ]. Independientemente de las reglas de la muerte celular normal, las células cancerosas sobreviven cuando no se supone que lo hagan, en gran parte, al producir mutaciones genéticas relevantes o modificaciones epigenéticas que afectan la transmisión de señales de muerte celular para eludir la RCD.

La regulación de la actividad de GTPasa por GAP desencadena una serie de cambios de señalización, específicamente en el crecimiento, la proliferación y la muerte celular, y enmarcamos lo que podemos observar en términos de RCD e inmunidad tumoral para explorar los vínculos entre estos tres. En esta revisión, primero discutiremos la comprensión de los mecanismos moleculares de las GAP para diferentes RCD, ilustrando con una gran cantidad de ejemplos individuales (Tabla 1), y finalmente, se centrará la atención en la regulación de la inmunidad tumoral por parte de las GAP. . Al resumir este conocimiento, profundizaremos en las implicaciones fisiopatológicas de la regulación de GAP de estos procesos y destacaremos enfoques terapéuticos contra el cáncer prometedores a la luz de estos nuevos hallazgos.

Apoptosis

La apoptosis es una forma de PCD y también se denomina "necrosis por contracción" [12] debido a las características morfológicas de la condensación de la cromatina y la contracción celular (picnosis). Además, sus características incluyen fragmentación del ADN (cariorrexis), formación de apoptosomas y ampollas en la membrana [9]. Dos vías de señalización comunes inducen la apoptosis: una vía es la vía intrínseca, que se debe a cambios en el potencial de la membrana mitocondrial y la permeabilidad de la membrana externa y luego promueve la liberación de proteínas mitocondriales como el citocromo c, activando así la caspasa 3 y formando apoptosomas [13]. ]. Este proceso está regulado por la familia de proteínas BCL-2, principalmente proteínas proapoptóticas (BAX, BAK, BIM, PUMA y BID) y proteínas antiapoptóticas (BCL-2, BCL-XL y MCL1) [ 14]. La otra vía es la vía de la apoptosis extrínseca que es iniciada por el complejo de señalización que induce la muerte (DISC) y los receptores de muerte (proteína de la membrana celular), como Fas, los receptores del factor de necrosis tumoral (TNF) y el ligando inductor de la apoptosis relacionado con el TNF. (TRAIL), que en última instancia activan la familia de las caspasas proteasas, los ejecutores de la apoptosis celular, e inducen la apoptosis celular [13, 15].

Los trastornos de la apoptosis están estrechamente relacionados con la aparición y el desarrollo de enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas y tumores. Por ejemplo, las células cancerosas a menudo tienen la característica de inhibir la apoptosis para asegurar una proliferación ilimitada.

Los estudios emergentes han indicado que las GAP están estrechamente asociadas con la progresión apoptótica (Fig. 2). Algunos GAP pueden promover la apoptosis de las células tumorales para proteger al organismo. p120RasGAP, un regulador de la señalización de la proteína G 3 (RGS3), eliminado en el cáncer de hígado 1 (DLC1), la proteína que interactúa DOC-2/DAB2 (DAB2IP) y STARD13 son ejemplos típicos porque los cinco GAP pueden influir en el equilibrio de proteínas antiapoptóticas y proteínas proapoptóticas y/o la vía de señalización correspondiente para inducir la apoptosis. p120RasGAP (también conocido como RASA1), el GAP clásico del RAS, induce tumorigenicidad dependiente de Ras cuando se reprime su regulación transcripcional. Sorafenib, como agente dirigido en el carcinoma hepatocelular (CHC), puede inducir la apoptosis de las células tumorales. Los estudios han demostrado que su importante vía regula al alza el nivel de p120RasGAP por su efecto terapéutico al promover la fosforilación de la homeobox pituitaria 1 (PITX1) para aumentar su expresión y estabilidad [16]. Sin embargo, si la apoptosis se puede inducir con éxito depende del grado de actividad de la vía de señalización. La caspasa-3 se activa más levemente, lo que contrarresta la apoptosis y promueve la supervivencia celular al dividir p120RasGAP en dos fragmentos; su fragmento N-terminal activa la vía PI3k/Akt, y solo la hiperactivación de la caspasa promoverá la muerte celular apoptótica [17, 18].

En CHC, la expresión de RGS3 está influenciada por el lncRNA HOXD-AS1 oncogénico, que disminuye los niveles de mRNA de RGS3 y activa la vía de señalización MEK/ERK para prevenir la apoptosis [19]. HOXD-AS1 también aumenta la expresión de ARHGAP11A (un RhoGAP) y conduce a la inducción de metástasis al actuar como un ARN endógeno competitivo (ARNce) y reprimir miR19 [19]. Similar a HOXD-AS1, STARD13 (DLC2, a RhoGAP) 3'UTR actúa como un ceRNA y aumenta la expresión del factor modificador (BMF) Bcl-2 al unirse competitivamente con miR-125b en el cáncer de mama.

Mientras tanto, la STARD13 3'UTR podría promover la interacción de BMF/Bcl-2 para liberar Bax y el citocromo c para activar la vía intrínseca de la apoptosis [20]. DLC1 y DAB2IP afectan directamente la vía correspondiente y la proteína diana para inducir la apoptosis. Por ejemplo, DLC1 (un RhoGAP) desregula la expresión de TNFAIP3/A20 y aumenta la expresión de BCL211/BIM y caspasa-3 para inducir la muerte celular al inactivar la señalización de NF-кB en angiosarcoma [21]. El efecto de DAB2IP en la promoción de la apoptosis implica múltiples vías de señalización en el cáncer [22]. En el cáncer de próstata (PCa), DAB2IP tiene un doble papel al influir en la apoptosis. En primer lugar, DAB2IP interactúa directamente con STAT3 e inhibe su fosforilación (tirosina 705 y serina 727) y transactivación, alterando así la expresión equilibrada de genes proapoptóticos (Bax) y genes antiapoptóticos (sobreviviente, Bcl-2 y Bcl -xL) y promover la apoptosis. En segundo lugar, DAB2IP activa vías intrínsecas, incluida la interrupción del potencial de la membrana mitocondrial y la liberación de citocromo c, Omi/HtrA2 y Smac, lo que finalmente activa la cascada de caspasas [23].

RACGAP1 puede promover la metástasis y el desarrollo del cáncer al inhibir la apoptosis. RACGAP1 actúa sobre pequeñas proteínas G de la familia Rho, estimulando la hidrólisis de GTP y regulando CDC42 y RAC1. La expresión y la estabilidad de RACGAP1 están influenciadas por STAT3 y la secuencia de transformación de células epiteliales 2 (ECT2). En HCC, STAT3, un factor de transcripción de RACGAP1, puede regular al alza la expresión de RACGAP1, y luego, RACGAP1 reduce la vía de señalización Hippo a través de la acumulación de actina F para activar el coactivador de transcripción proteína asociada a sí (YAP). Con YAP, la transcripción de la región promotora translocada de nucleoporina (TPR) aumenta. TPR a su vez puede regular la fosforilación y localización de RACGAP1 en el huso central. Como resultado, se inhibe la apoptosis mientras se promueve el crecimiento de las células tumorales [24]. ECT2, el agente catalítico del intercambio de nucleótidos de guanina en pequeñas GTPasas [25], interactúa con RacGAP1. En CHC, por un lado, ECT2 promueve la estabilidad de la proteína RacGAP1 y, por otro lado, RacGAP1 promueve la activación de RhoA mediada por ECT2-y la metástasis de células de CHC [26]. En el cáncer de mama de tipo basal (BLBC), también se ha demostrado que las células RACGAP1 eliminadas fallan en la citocinesis y provocan el inicio de la apoptosis [27].

Ciertamente, las GAP también juegan un papel importante en otras enfermedades relacionadas con la apoptosis, excepto en el cáncer. La apoptosis inoportuna e inapropiada elevará la tasa de aparición de enfermedades cardiovasculares. El setenta por ciento de los pacientes con malformación capilar-malformación arteriovenosa presentan mutaciones inactivadas en el gen RASA1. Lo más probable es que, según la función del fragmento N-terminal escindido de RASA1 en la mediación de la antiapoptosis, la deficiencia de RASA1 conduce a la apoptosis de las células endoteliales de los vasos linfáticos (LV), lo que desencadena la formación deficiente de las válvulas del LV [28].

Además, RGS5 no solo coordina la actividad de las proteínas proapoptóticas, las proteínas antiapoptóticas y la caspasa-3, sino que también inhibe las vías de señalización JNK1/2 y p38 para inhibir la apoptosis de los cardiomiocitos, que existe en la isquemia-reperfusión miocárdica [29]. ]. La apoptosis innecesaria también está relacionada con enfermedades neurológicas y neuropatía óptica. Los investigadores sugieren que la sobreexpresión de DAB2IP, que tiene el nuevo nombre de quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1-proteína que interactúa-1, puede promover el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer al mediar la apoptosis inducida por amiloide de las células endoteliales cerebrales, mientras que la sobreexpresión de TBC1D17 promoverá la muerte de las células de la retina para lograr la neuropatía óptica [30, 31].

En resumen, los GAP antes mencionados interactúan con su proteína diana o vías de señalización para activar o inhibir las vías de señalización apoptóticas e influir en la apoptosis, afectando así al desarrollo de la enfermedad. Continuamente, los académicos han prestado gran atención a los mecanismos y estrategias terapéuticas de los tumores. Aquí presentamos algunos GPA que afectan la apoptosis para revelar el proceso patológico y mejorar el efecto terapéutico de los tumores. Por supuesto, la investigación de GAP también revela los mecanismos especiales de otros procesos patológicos para brindarnos una mejor comprensión del diseño y ayudarnos a desarrollar un tratamiento efectivo para objetivos especiales.

RCD no apoptótico

Esta sección cubre no solo la muerte celular dependiente de la autofagia para explicar la asociación con las GAP, sino también nuevas formas de muerte celular, como la ferroptosis, la piroptosis y otros tipos informales (Fig. 3).

Muerte celular dependiente de autofagia

Para mantener nuestra salud y homeostasis física, es necesario activar la autofagia para eliminar los componentes redundantes y dañinos de la célula. La autofagia es un proceso celular importante, conservado y normal que siempre se divide en varios pasos: inducción de fagóforos, formación de autofagosomas y autolisosomas, y degradación y recirculación del contenido luminal. Las características principales son estructuras de membrana especiales, que incluyen fagoforos, autofagosomas y autolisosomas. La autofagia se considera un mecanismo de supervivencia celular, pero cuando la autofagia se sobreactiva más allá de la capacidad de la célula, conduce a la muerte celular, denominada muerte celular dependiente de la autofagia (ADCD). La identificación de ADCD requiere características de una mayor tasa de actividad autofágica y la exclusión de la muerte celular debido a otras formas, y puede modificarse mediante la inhibición genética y/o farmacológica de los factores de autofagia [32].

Sin embargo, el concepto de ADCD sigue siendo muy controvertido. Por un lado, la existencia de diafonía entre la autofagia y otros RCD, como la apoptosis, dificulta definir la ADCD como un proceso de muerte celular independiente solo por marcadores moleculares y morfológicos relevantes y, por otro lado, un umbral para clasificar letales. y la autofagia no letal es difícil de determinar [33, 34]. El papel de la autofagia en los tumores podría tener dos caras. Aunque la pérdida de autofagia promueve la progresión tumoral en modelos de ratones, más evidencia demuestra que la autofagia puede suprimir las respuestas inflamatorias específicas del tumor y ayudar a las actividades metabólicas de las células tumorales en un microambiente limitado en nutrientes, promoviendo el crecimiento tumoral [35, 36]. Se ha demostrado que algunos medicamentos contra el cáncer, como el resveratrol y el trióxido de arsénico, pueden inducir ADCD [37-39] y, además, ADCD ocurre en células oncogénicas que expresan Ras en ausencia de otros genes cotransformados [40], pero su Queda por explorar su papel en varios tumores. Por lo tanto, aquí solo proporcionamos una introducción limitada al papel de las BPA en la autofagia.

Los autofagosomas son marcadores morfológicos de la autofagia, mientras que las proteínas relacionadas con la autofagia (ATG) son clave para la formación de autofagosomas y son marcadores moleculares de la autofagia. Las RAB GTPasas pueden controlar el transporte de vesículas intracelulares [41] y designar la maduración del autofagosoma [42]. Aproximadamente 10 proteínas RAB tienen funciones definidas en la autofagia [43]. Por lo tanto, los RABGAP, incluidos los RABGAP que contienen el dominio TBC (TRE2-BUB{2-CDC16), también están involucrados en la autofagia. RAB33B afecta la formación de autofagosomas al reclutar el complejo Atg12-Atg5-Atg16L1 en los fagocitos, y Atg16L1 es la proteína de unión de RAB33B [44].

Un estudio mostró que OATL1 es un GAP que actúa sobre RAB33B, y su sobreexpresión puede retrasar la maduración del autofagosoma al regular la fusión entre autofagosomas y lisosomas [45]. RalA/B (RAS como A/B), un miembro de la familia Ras GTPase, también es un regulador clave del transporte de vesículas [46]. En el modelo de células de mamíferos, RalB y su proteína efectora Exo84 inducen juntos el ensamblaje ULK1-Beclin1-VPS34, que es necesario para la formación de autofagosomas. En condiciones experimentales que carecen de limitación de nutrientes, una disminución de RalGAP puede activar RalB e inducir un aumento de la autofagia [47]. En otro experimento que utilizó Drosophila como modelo, los investigadores encontraron que Ral GTPase regula la autofagia en el contexto de PCD [48], que podría considerarse ADCD.

El objetivo mecánico de la rapamicina (mTOR) integra factores de crecimiento y señales de nutrientes para inhibir la autofagia. mTORC1, que es un complejo de señalización con mTOR como componente principal, promueve la fosforilación de ULK1 (unc-51-como la quinasa 1) en presencia de suficientes nutrientes [49]. Bajo la regulación de las cinasas de señalización AKT y AMPK, el complejo de esclerosis tuberosa 1/2 (TSC1/2) actúa como GAP de Rheb (el homólogo de Ras enriquecido en el cerebro) para inhibir la formación de Rheb unido a GTP y participa en la regulación. de la vía de señalización Rheb-mTORC1-ULK1 para promover la autofagia [49–51]. La deficiencia de Tsc1/2 es responsable del desarrollo del complejo de esclerosis tuberosa (TSC), un trastorno autosómico dominante que predispone a los pacientes al desarrollo de tumores en múltiples órganos y sistemas [52]. Por lo tanto, la autofagia defectuosa en TSC podría conducir a la acumulación de sustratos autofágicos, incluidas proteínas y orgánulos anormales, dentro de la célula, lo que promueve la tumorigénesis. Los estudios también han demostrado que la eliminación de RalGAP induce un aumento en la actividad de mTORC1, lo que lleva a una disminución de la autofagia.

Mientras tanto, en el cáncer de páncreas, RalGAP suprime la invasión de células tumorales a través de la señalización de mTORC1 [53]. La autofagia aumenta la resistencia de las células tumorales a la quimioterapia y la radioterapia. La temozolomida (TMZ) para el tratamiento del glioblastoma (GBM) es propensa a inducir la autofagia y podría hacer que las células tumorales sean resistentes al fármaco. Se descubrió que DAB2IP regula negativamente la expresión de ATG9B a través de la vía de señalización Wnt/-catenina, lo que inhibe la autofagia inducida por TMZ y aumenta la sensibilidad al fármaco en las células GBM [54]. Además, también se ha demostrado que DAB2IP es un regulador negativo de la resistencia a la radiación relacionada con la autofagia en CaP. Como regulador ascendente de DAB2IP, miR-32 regula a la baja el nivel de proteína de DAB2IP dirigiéndose a su 3'-UTR e inhibiendo su traducción [55]. Posteriormente, se activa la vía mTOR-S6K aguas abajo, pero se mejora la actividad de autofagia, lo que podría ser el resultado de la inhibición por retroalimentación negativa de Akt [56], lo que en última instancia mejora la resistencia a la radiación de las células PCa [55, 57].

Algunas GAP influyen en el sistema nervioso al regular la autofagia. SIPA1L2, una proteína activadora de Rap GTPasa, regula el proceso de liberación de neurotransmisores, que está relacionado con la señalización de TrkB/Rap1 y los anfisomas que son los orgánulos de fusión de los endosomas tardíos de TrkB con los autofagosomas [58], mientras que otros, incluidos TBC1D5 y TBC1D15, están asociados con la enfermedad de la neurona motora, y estos GAP causan el proceso degradable del trastorno de la autofagia y la agregación de proteínas tóxicas [59-63]. SGSM3/RABGAP5 y TBC1D10A inactivan las GTPasas correspondientes para terminar la autofagia y tienen efectos en el sistema inmunitario cuando la autofagia elimina patógenos y daña los orgánulos de las células [64, 65]. La ausencia de GAP podría dar lugar a enfermedades autosómicas genéticamente heterogéneas. Por ejemplo, la eliminación de la proteína TBC1D20 puede aumentar la tasa de accidentes del microsíndrome de Warburg 4, que es un trastorno autosómico y posee funciones oculares, cerebrales y genitales anormales [66]. La autofagia también es un mecanismo intrínseco para mantener el metabolismo y reciclar nutrientes durante la inanición o el estrés. TBC1D5 se une y secuestra LC3 más compartimentos autofágicos y aumenta la expresión del transportador de glucosa GLUT1/Slc2a1 en la membrana plasmática, lo que facilita la captación de glucosa y el flujo glucolítico [67].

En conclusión, la mayoría de los GAP regulan a la baja la actividad de GTPasa correspondiente para regular directamente la autofagia para influir en nuestras funciones físicas, pero pocos sirven como efectores para regular indirectamente la autofagia para lograr ese objetivo. La autofagia está estrechamente relacionada con la homeostasis física y la salud. Significativamente, las BPA influyen en el proceso de autofagia. Desafortunadamente, ADCD en sí mismo tiene muchas áreas sin investigar y, como resultado, hay pocos estudios sobre ADCD y GAP. Solo podemos inferir el posible papel de las GAP en ADCD a partir de la conexión entre la autofagia y las GAP. Por lo tanto, son necesarios más estudios para comprender mejor cómo las GAP regulan el TDAH en situaciones fisiológicas y patológicas, comprender correctamente el desarrollo patológico y encontrar dianas terapéuticas.

Ferroptosis

La ferroptosis es una RCD oxidativa novedosa en la que las consecuencias se acumulan por la dependencia letal del hierro a los hidroperóxidos lipídicos [68]. Su observación científica inicia el experimento de muerte celular selectiva inducida por elastina en 2003, y el término "ferroptosis" fue acuñado en 2012 [69]. Posteriormente, los académicos generaron un aumento en la investigación de la ferroptosis. La característica única de su morfología son los cambios mitocondriales que incluyen tamaño pequeño, alteración de las densidades de la membrana, reducción o desaparición de la cresta mitocondrial y ruptura de las membranas externas [70]. La ferroptosis se asocia con una variedad de enfermedades, que incluyen lesión renal aguda, cáncer y enfermedades cardiovasculares. Parte de la inducción de ferroptosis depende de RAS [71]. En las células cancerosas mutantes Ras, el bloqueo de la vía RAS-RAF-MEK inhibe la ferroptosis inducida por la elastina, que es un fármaco antitumoral que promueve la muerte celular [72]. Sin embargo, se sabe relativamente poco sobre la conexión entre las BPA y la ferroptosis.

Se han descrito una gran cantidad de marcadores moleculares y vías para la autofagia como posibles procesos de ferroptosis [9, 73]. Las GTPasas y GAP que tienen un papel en la autofagia también podrían ser reguladores de la ferroptosis. RAB7A está involucrado en la degradación inducida por autofagia de las gotas de lípidos (LD), y la peroxidación de lípidos que lo acompaña exacerba la ferroptosis [74]. En consecuencia, TBC1D2, como regulador negativo de RAB7A, podría regular la ferroptosis de manera dependiente de RAB7A [75]. G3BP1 (Ras-GTPase-activating protein-binding protein 1) está involucrada en el ajuste de la vía de señalización de Ras. El proceso de muerte celular inducida por it está relacionado con el ARN largo no codificante P53RRA, que está regulado por LSH y p53. Durante ese proceso, los nucleótidos 1 y 871 de P53RRA interactúan directamente con el dominio de interacción del motivo de reconocimiento de ARN de G3BP1 (aa 177–466), formando el complejo P53RRA-G3BP1. En el citoplasma, la interacción P53RRA-G3BP1 desplaza a p53 de un complejo G3BP1, lo que lleva a la redistribución de p53 a través de la transferencia de p53 del citoplasma al núcleo, lo que activa la vía de señalización de p53 e influye en la expresión de varios genes metabólicos, como TIGAR y SLC7A11, lo que finalmente provoca la detención del ciclo celular, lo que conduce a la apoptosis y la ferroptosis [76].

piroptosis

La piroptosis es un tipo de RCD inflamatorio que es un mecanismo inmunitario innato para resistir la invasión de patógenos y mantener la homeostasis física [77]. La activación de la caspasa-1/4/5/11 es inducida por algunos inflamasomas, que aumentan la tasa de escisión de la gasdermina D y secretan citocinas inflamatorias maduras, como la interleucina-18 y la interleucina-1 [78 ]. Sus características son la fragmentación del ADN, la inflamación celular y las burbujas que finalmente rompen la membrana plasmática.

La conexión entre piroptosis y GAPs se refleja en la muerte celular inducida por ciertos microorganismos. YopE es un tipo de proteína externa de Yersinia (Yops) y puede actuar como el GAP huésped de la Rho GTPasa al hidrolizar la Rho GTPasa unida a GTP de manera no covalente en Yersinia. Durante la infección por Yersinia y la inducción de la muerte celular, YopE tiene otro colaborador, YopT, una cisteína proteasa que descompone covalentemente el extremo C de la Rho GTPasa, lo que lleva a la disociación e inactivación de la Rho GTPasa. Aunque YopE y YopT son esencialmente diferentes de la inactivación de Rho GTPase, ambas son toxinas Rhomodificadoras que influyen en la fisiología de la célula huésped y evaden las respuestas inmunitarias. Este proceso se induce directamente de una manera que desfosforila los sitios activos de la pirina Ser205 y Ser241 y forma un inflamasoma de pirina, lo que finalmente conduce a la piroptosis [79].

Muerte celular por entosis

En 2007, los investigadores describieron la entosis del proceso de muerte celular no apoptótica para explicar el fenómeno de comer células observado entre las células tumorales [80, 81]. Cuando las células vivas son consumidas por el mismo o diferentes tipos de células, se produce una estructura de "célula dentro de una célula", lo que resulta en la muerte de las células internalizadas (células entósicas). Las células entósicas que mueren no tienen las características morfológicas y moleculares de la apoptosis, pero exhiben dependencia de la autofagia, con entosis inducida por fusión dependiente de proteínas de autofagia de membrana vacuolar y lisosomas [82, 83].

La adhesión celular y el reordenamiento del citoesqueleto son procesos clave en la entosis y no pueden definirse en la señalización de cadherina epitelial y Rho-ROCK [80]. El reclutamiento de p190A RhoGAP en las uniones célula-célula inhibe la actividad de la vía Rho, lo que conduce a una disminución de la fosforilación de la cadena ligera de miosina, lo que reduce la contracción de actomiosina y suprime los niveles de calmodulina. Debido a la distribución polarizada de p190A RhoGAP, la contracción de actina en el extremo distal de la adhesión celular es significativamente mayor que en el sitio de adhesión celular [84]. Además, Rho es activado por RhoGEF en el extremo distal de la adhesión celular [85]. Por lo tanto, RhoGAP y RhoGEF actúan por separado para Rho pero de forma sinérgica para la inducción de cetosis.

Catástrofe mitótica

La catástrofe mitótica (MC) es un tipo de muerte celular mitótica anormal que también es un mecanismo y una terapia anticancerígenos eficaces [86]. Sus características morfológicas son alteraciones nucleares únicas que suelen presentar multinucleación y/o micronucleación [87]. Para ser precisos, MC no es un tipo de RCD porque MC, como la autofagia, no necesariamente causa la muerte celular, y por lo tanto, el Comité de Nomenclatura sobre Muerte Celular 2018 recomienda usar el término muerte mitótica como el nombre de este tipo de muerte [10 ]. Además, los estudios han demostrado que el destino final de la mayoría de las células MC es la apoptosis intrínseca [10, 88], con diferencias y conexiones entre los dos.

Los tipos de árboles de GAP están relacionados con la mitosis aberrante: RasGAP NF1, p190RhoGAP y RanGAP. Las mutaciones en NF1 pueden activar vías de señalización aguas abajo relacionadas con RAS. En este caso, se necesita la coordinación de otras vías de señalización, como las vías relacionadas con PKC, para regular la alteración celular de la sobreactivación de RAS y para garantizar la supervivencia celular. En condiciones deficientes en Nf1-, la supresión de la proteína quinasa C (PKC) endógena probablemente coopera con la vía Akt (uno de los efectores aguas abajo de Ras aberrante) para activar Chk1, lo que prolonga el paro mitótico y, posteriormente, provoca la apoptosis a través de MC. [89]. La sobreexpresión de múltiples copias en células T malignas 1 (MCT-1) se enfrenta a la presentación del gen PTEN e influye negativamente en la estabilidad y actividad funcional de sus proteínas, activando la señalización de fosfoinositido 3 quinasa/AKT. Además, MCT-1 reguló a la baja p190RhoGAP y aumentó la expresión de p190B, que se une a Src, interactúa con MCT-1 y activa la señalización de Src/p190B. Al final, la mayor presentación de MCT-1 y el PTEN inhibido aumentan sinérgicamente la vía Src/p190B, lo que provoca la depresión de la actividad de RhoA y aumenta la tasa de aparición de MC [90].

En contraste con la descripción de los GAP anteriores, además de que la localización del cinetocoro y el huso de RanGAP1 está influenciada por la importina 1, que es un regulador involucrado en el vector de los principales núcleos de interfase y la progresión mitótica, la sumoilación de RanGAP1 también está relacionada con importina 1 y muestra una correlación positiva. Es muy probable que el mecanismo sea que RanBP2 interactúe directamente con el extremo N de la importina 1, secuestre la RanBP2 endógena, la disminuya y la importina 1, y difunda ambas, lo que conduce a la formación anormal del huso y a una alineación cromosómica alterada, lo que en última instancia provoca la muerte celular [91]. . En resumen, la regulación anormal de la actividad de la proteína GTPasa correspondiente por parte de las GAP podría interrumpir la cascada de señales normales y finalmente aumentar la tasa de accidentes de MC.

Métodos

La metuosis es una forma única de RCD, y su carácter especial es la vacuolización, la acumulación de vesículas (de membrana única y de macropinosomas, distinguiendo la estructura de membranas dobles de los autofagosomas) y, finalmente, la ruptura de la membrana plasmática [92]. La metuosis está estrechamente asociada con la vía de señalización Ras (activación continua), que se caracteriza por GBM y carcinoma gástrico [93].

GIT1 sirve como GAP para inactivar Arf6 hidrolizando GTP para influir en los métodos. En ese proceso, H-Ras hiperactivo activa el Rac1 GEF, aumentando la cantidad de Rac1-GTP. La micropinocitosis potenciada por la activación de Rac1 y la endocitosis independiente de clatrina (CIE) obtienen algunas características de los endosomas tardíos (Rab7 y LAMP1). Mientras tanto, existe un mecanismo de retroalimentación en el que Rac1 hiperactivo permite que Rac1-GTP interactúe directamente con GIT1, lo que reduce la actividad de Arf6, perjudica el reciclaje de CIE y no se fusiona con los lisosomas. Finalmente, estas consecuencias conducen a la acumulación de CIE, y las vesículas endosómicas tardías se fusionan, formando así vacuolas citoplasmáticas llenas de líquido más grandes, que finalmente rompen la membrana plasmática y causan la muerte celular [94, 95]. Sin embargo, el resultado anterior contradice la financiación de Shliom y sus colegas de que la actividad de Arf6 (Q67 L) promueve la formación de vacuolas en células que expresan H-Ras (G12V) [96]. La explicación más adecuada a este fenómeno es que influyen en las vacuolas que surgen

Los GAP regulan la inmunidad tumoral

RCD e inmunidad están estrechamente relacionados

Inicialmente, se pensó que la RCD era un evento inmunotolerogénico, especialmente la apoptosis [97]. Sin embargo, la evidencia posterior y la introducción del concepto de muerte celular inmunogénica (ICD) han establecido gradualmente el papel de la actividad inmune en RCD. ICD no es un modo independiente de muerte, y se refiere a un tipo de RCD que tiene la presencia de inmunidad adaptativa impulsada por la activación de linfocitos T citotóxicos (CTL) en respuesta a la muerte celular inducida por estrés [97, 98]. El desarrollo de ICD es un proceso complejo en el que la existencia de antígenos no cubiertos por la tolerancia central en las células muertas y la exposición y liberación de patrones moleculares asociados al daño (DAMP) son componentes clave, denominados antigenicidad y adyuvancia, respectivamente [98]. ]. Los DAMP promueven el reclutamiento y la maduración de las células presentadoras de antígenos (APC), lo que desencadena una respuesta inmunitaria dependiente de CTL [99]. Algunos agentes quimioterapéuticos convencionales, virus oncolíticos, agentes anticancerígenos dirigidos, modalidades específicas de radioterapia y otros factores podrían ser inductores de ICD [100, 101].

Con base en este hallazgo, en 2013, los investigadores sugirieron que las combinaciones de inductores de ICD con otros inmunomoduladores podrían generar efectos antitumorales efectivos [99], y estudios posteriores confirmaron que los anticuerpos monoclonales dirigidos a los puntos de control inmunitarios clásicamente inhibidos, como los linfocitos T citotóxicos asociados. el antígeno 4 (CTLA-4), la muerte celular programada-1 (PD-1) y su correspondiente ligando PD-L1, son buenos colaboradores para ICD [102–104]. Recientemente, la inmunoterapia contra el cáncer combinada con nanotecnología para inducir la ICD también ha mostrado nuevas perspectivas [105, 106]. Por supuesto, otros RCD no son el final de la célula, pero podrían ser el comienzo de una respuesta inmunitaria o incluso un ICD [107]. Además, estos RCD también participan en la inmunidad antitumoral [108, 109]. Por ejemplo, las células T y la ferroptosis se median entre sí en los tumores. Las células T CD8+ activadas por inmunoterapia mejoraron la peroxidación lipídica en las células tumorales, lo que a su vez contribuyó a la eficacia antitumoral de la inmunoterapia con un aumento de la ferroptosis [110]. Esta evidencia es suficiente para demostrar que la RCD está indisolublemente ligada a la actividad inmunitaria y la inmunoterapia.

Los GAP contribuyen al microambiente inmunitario

La formación y la función basal de múltiples células inmunitarias están influenciadas por las GAP (Fig. 4A). Las células T son el pilar de la inmunidad antitumoral. Los timocitos doble positivos (DP) inmaduros se diferencian parcialmente en células T CD4 plus o CD8 más positivas simples (SP) después de la selección positiva, mientras que las otras células T DP experimentan apoptosis. El mecanismo por el cual la vía Ras-MAPK regula este proceso ha sido bien estudiado [111, 112].
En el timo deficiente en RASA1-, las células DP tienen una mayor susceptibilidad a la apoptosis, pero el aumento de la proporción de CD4 SP a DP sugiere que la eliminación de RASA1 promueve la selección positiva y podría estar asociada con la activación de la vía de señalización Ras-MAPK [113]. Además, dado el efecto proapoptótico de DAB2IP, el complejo CCR4-NOT regula a la baja DAB2IP para participar en la selección positiva de timocitos [114]. Curiosamente, otro estudio mostró que NF1 promueve una selección positiva de timocitos en ratones hembra HY TCR Tg, pero el mecanismo no está claro [115]. Otro ejemplo de regulación de células T es que ARHGAP19 coordina la remodelación del citoesqueleto necesaria para la división de linfocitos T y controla la segregación cromosómica mediante la regulación de RhoA [116]. ARHGAP45 podría regular RHO para orquestar cambios en el citoesqueleto de células T ingenuas, aumentar su deformación y migración a los ganglios linfáticos (LN) y promover la siembra tímica de progenitores de células T [117].

Además, Rab35 y su GAP EPI64C (TBC1D10C) son necesarios en la formación de sinapsis inmunológicas (IS), que son parte de la interacción de células T-APC [118]. Los macrófagos juegan un papel clave aguas abajo de la respuesta inmune al engullir las células muertas. Estudios previos han caracterizado a los miembros Rac1 y Cdc42 de Rho GTPase como interruptores moleculares que controlan el tejido del citoesqueleto de actina para regular la fagocitosis mediada por el receptor Fc [119, 120]. Sh3BP1, ArhGAP12 y ArhGAP25 inactivaron cooperativamente Rac y Cdc42 en el tiempo y el espacio, poniendo así fin a la fagocitosis de los macrófagos a partículas grandes como las células apoptóticas [121]. Las propiedades de polarización, motilidad y propagación celular de los macrófagos están asociadas con la regulación mediada por RASA1-de la translocación de p190RhoGAP [122]. Se demostró que otra deleción de RhoGAP miosina Myo9b en macrófagos da como resultado una morfología celular alterada y una capacidad migratoria disminuida [123]. El papel de la familia RhoGAP en los neutrófilos es más amplio y comprende principalmente cambios de forma, adhesión, quimiotaxis y fagocitosis de los neutrófilos, según lo revisado por Roland Csépanyi-Kömi et al. [124].

Con el compromiso del microambiente tumoral, las células tumorales pueden escapar de la vigilancia del sistema inmunitario y, por lo tanto, sobrevivir a los ataques inmunitarios durante el proceso de desarrollo. NF1, que codifica neurofibromina, es un buen ejemplo para ilustrar el papel de las GAP en el microambiente inmunitario del tumor (Fig. 4B). La neurofibromina es una proteína activadora de GTPasa que regula a la baja la actividad de RAS y, por lo tanto, las mutaciones en NF1 pueden activar las vías de señalización aguas abajo relacionadas con RAS. La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un trastorno genético del sistema nervioso causado por la pérdida de actividad de la proteína GAP de la neurofibromina [125]. Las células inmunitarias, como los mastocitos inflamatorios infiltrantes, son un componente de la NF1, y las mutaciones del gen NF1 en las células inmunitarias también son esenciales para esta enfermedad [126]. Los investigadores diseñaron NF1fox/−; Krox20- Cre con células de Schwann NF1-/- y mastocitos NF1 más /- y descubrió que los ratones con proliferación de células de Schwann, así como con infiltración masiva de mastocitos, desarrollaron neurofibromas plexiformes en comparación con los ratones de control. Este hallazgo demuestra el hecho de que la haploinsuficiencia de los mastocitos NF1 crea un microambiente inmunitario NF1 plus/− que favorece los tumores [127].

Además, las células de Schwann NF1-/- mejoran la migración de mastocitos con haploinsuficiencia Nf1 mediante el factor de células madre (SCF) y la desgranulación mediante la activación mediada por c-kit de la vía PIK-3 [128–130]. En comparación con las personas normales, los pacientes con NF1 son propensos a desarrollar tumores en el sistema nervioso central. En el glioma de bajo grado (LGG), los investigadores han descubierto un eje neuroinmune clave, lo que sugiere que las neuronas mutantes NF1 producen midkina para inducir a las células T a activar la microglía para producir CCL5, un factor que promueve el crecimiento de LGG [131]. Se encontraron resultados similares en GBM.

Un estudio reciente mostró que los modelos tumorales con codeleción de Nf1 y Pten y sobreexpresión de EGFRVIII podrían escapar a la eliminación inmunitaria y a un alto grado del microambiente inmunosupresor, y la pérdida de Nf1 fue el evento clave [132]. Curiosamente, aunque la mutación incompleta de los alelos de NF1 es un impulsor de los tumores, algunos investigadores presentan una contradicción en el sentido de que la ausencia de NF1 en las células T podría aumentar la actividad de las células T para mejorar el mecanismo de control inmunológico físico del tumor e inhibir la migración maligna. De acuerdo con este hallazgo, el fenómeno clínico de los pacientes con NF1 en los que la mayoría de los tumores asociados con la NF1 son no malignos remodela nuestro reconocimiento de las mutaciones del gen NF1 [133].

Además, los estudios han demostrado que la proteína similar al activador de la proteína Ras 1 (Rasal1) regula negativamente la vía P21Ras-ERK en las células T, lo que inhibe la activación de las células T para reducir la inmunidad antitumoral de las células T, mientras que se demostró la eliminación de RASAL1 para mejorar la actividad antitumoral de las células T en el melanoma B16 y el linfoma EL-4 [134]. Como GAP de las proteínas G, la familia RGS participa en la regulación de la actividad inmunitaria de muchas formas y tiene potencial para la inmunoterapia dirigida [135]. Estudios recientes han demostrado que RGS1 inhibe el transporte de células T1 y CTL a los tumores, lo que facilita la formación de "tumores fríos" en el cáncer de mama y altera la inmunidad antitumoral [136]. Mientras tanto, los experimentos con ratones demostraron que la transferencia de CTL específicos de tumores con la eliminación de RGS1 en combinación con PD-L1 podría ser una estrategia inmunoterapéutica prometedora para el cáncer de mama [136].

Conclusiones y perspectivas

La investigación sobre las BPA en enfermedades, especialmente el cáncer, se ha incrementado en los últimos años. Algunas GAP podrían ser factores influyentes en la proliferación, migración, resistencia a los medicamentos y transformación maligna de las células cancerosas e incluso podrían ser nuevos objetivos terapéuticos y marcadores de pronóstico para el cáncer. Las vías de señalización asociadas con RCD podrían ajustarse mediante GAP durante este proceso. El ejemplo más típico es la inhibición de vías relacionadas con RAS por parte de RASGAP para regular el proceso apoptótico en células cancerosas. Los estudios sobre la regulación de la inmunidad tumoral por GAP son limitados. Aquí, al resumir el amplio papel de las GAP en la regulación de RCD, especulamos que podría ser posible que las GAP estén presentes en la actividad inmunitaria relacionada con RCD o, más precisamente, en las respuestas inmunitarias antitumorales inducidas por ICD. Además, las GAP expresadas en las células inmunitarias son esenciales para mantener las funciones fisiológicas de las células inmunitarias y participan en la evasión inmunitaria y la inmunidad antitumoral mediante la regulación de las células inmunitarias.

Una de las características de activación de las proteínas RAS oncogénicas es la capacidad de inhibir la apoptosis de las células cancerosas para obtener una proliferación ilimitada. RAS oncogénico podría tener mutaciones que resisten la inhibición hidrolítica desencadenada por RASGAP.

Aunque se ha propuesto durante mucho tiempo la búsqueda de fármacos de molécula pequeña que puedan actuar como equivalentes a las GAP para promover la hidrólisis de RAS-GTP, no se ha logrado ningún progreso optimista. Se ha demostrado que la semaforina 4D actúa sobre el receptor activo GAP Plexin-B1 para inactivar R-Ras y, por lo tanto, regular la activación de la integrina y la migración celular [137]. Existen ejemplos adicionales para la regulación de actividades específicas de GAP. Por ejemplo, la neogenina del receptor de la molécula de guía repulsiva A (RGMA) de proteína sintética regula positivamente la actividad de p120GAP, lo que lleva a la inhibición de Ras y su efector posterior Akt [138]. La inhibición de la función de RASGAP también podría existir en el cáncer. Sin embargo, las modalidades terapéuticas para la enfermedad NF1 típicamente asociada siguen siendo muy difíciles, y las estrategias actuales implican principalmente la inhibición de la vía RAS/MEK [139]. En resumen, aunque se comprende bien la funcionalidad básica de las GAP, se necesitan más estudios para comprender mejor cómo las GAP regulan los procesos biológicos, comprender correctamente el desarrollo patológico e identificar dianas terapéuticas.

abreviaturas

GAP: proteína activadora de GTPasa; RCD: muerte celular regulada; FMAM: factores de intercambio de nucleótidos de guanina; GDI: inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina; RGSs: Reguladores de la señalización de proteínas G; GPCR: receptor acoplado a proteína G; DCA: muerte celular accidental; PCD: muerte celular programada; DISC: complejo de señalización que induce la muerte; TNF: factor de necrosis tumoral; TRAIL: ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF; RGS3: Regulador de la señalización de proteína G 3; DLC1: ​​Eliminado en cáncer de hígado 1; DAB2IP: proteína de interacción DOC-2/DAB2; PITX1: Fosforilación de homeobox hipofisario 1; CHC: carcinoma hepatocelular; ceRNA: ARN endógeno competitivo; CaP: cáncer de próstata; ECT2: secuencia de transformación de células epiteliales 2; YAP: proteína asociada a Sí; TPR: región promotora translocada; BLBC: cáncer de mama de tipo basal; LV: Vaso linfático; ADCD: muerte celular dependiente de autofagia; mTOR: blanco mecanicista de la rapamicina; TMZ: temozolomida; GBM: glioblastoma; G3BP1: proteína 1 de unión a proteína activadora de Ras-GTPasa; Yops: Yersinia Proteínas externas; MC: catástrofe mitótica; MCT-1: Múltiples copias en malignidad de células T 1; CIE: muerte celular inmunogénica; CTL: linfocitos T citotóxicos; DAMPs: patrones moleculares asociados al daño; APC: células presentadoras de antígenos; DP: Doble positivo; NF1: Neurofbromatosis tipo 1; SCF: factor de células madre; LGG: glioma de bajo grado; Rasal1: Proteína similar al activador de la proteína Ras 1.

Expresiones de gratitud

Agradecemos al Prof. Yongguang Tao y al Dr. Li Xie, y Wenbing Liu por la verificación de las figuras y el manuscrito.

Contribuciones de los autores

YJ y LC contribuyeron a la concepción y el diseño de la revisión. HH y SW escribieron el manuscrito. JH y HH prepararon las figuras y la tabla. SJ, LL e YL recopilaron las referencias y participaron en la discusión. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final

Fondos

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81802785 [YJ], 82100490 [LC]), la Fundación Provincial de Ciencias Naturales de Hunan de China (2020JJ5382 [YJ], 2020JJ5381 [LC]), el Proyecto de Investigación Científica de la Salud Provincial de Hunan Comisión (20200763 [WL]) y Proyecto de Investigación Básica de la Oficina de Ciencia y Tecnología de Changsha (kq2004127 [LX]).

Disponibilidad de datos y materiales.

No aplica.

Declaraciones

Aprobación ética y consentimiento para participar

No aplica.

Consentimiento para publicación

No aplica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

Detalles del autor

1 Laboratorio clave de biología de células madre y animales modelo en la provincia de Hunan, Universidad Normal de Hunan, Changsha 410013, Hunan, República Popular de China. 2 Escuela de Medicina, Universidad Normal de Hunan, Changsha 410013, Hunan, República Popular de China. 3 Departamento de Cirugía de Cabeza y Cuello, The Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha 410013, Hunan, República Popular de China. 4 Laboratorio clave de carcinogénesis e invasión del cáncer, Ministerio de Educación, Departamento de Patología, Hospital Xiangya, Escuela de Medicina Básica, Universidad Central del Sur, Changsha 410078, Hunan, República Popular de China.

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