Los efectos secundarios de la terapia basada en fumarato de disoproxilo de tenofovir sobre la función renal

para más información:ali.ma@wecistanche.com

Modelo pronóstico de nefrotoxicidad entre adultos de Zambia con VIH que reciben terapia antirretroviral basada en tenofovir disoproxil fumarato

Freeman W. Chabalao; Edward D.Siew; y en otros

Resumen

Personas que viven con el VIH (PLWH) que recibenfumarato de disoproxilo de tenofovirLa terapia antirretroviral (TAR) basada en (TDF) corre el riesgo de sufrir TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada (TDFAN). TDFAN puede provocar morbilidad a corto y largo plazo, incluida la pérdida permanente deFunción del riñón, enfermedad renal cronica(ERC), yenfermedad renal en etapa terminal(ESKD) que requieren diálisis. Actualmente, no existe un modelo para predecir este riesgo o discernir en qué pacientes iniciar TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-terapia basada en En consecuencia, algunos pacientes sufren TDFAN dentro de los primeros meses de iniciar la terapia antes de cambiar a otro antirretroviral adecuado o a una dosis más baja de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir). En un estudio de cohorte observacional prospectivo de PLWH adultas de Zambia, modelamos el riesgo de TDFAN antes de iniciar la terapia para identificar a las personas con alto riesgo de experimentar LRA (Lesión renal aguda) después de iniciar TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-terapia basada en Inscribimos a 205 adultos seropositivos que no habían recibido tratamiento antirretroviral previo y que iniciaban TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)Se siguió una terapia basada en TDFAN durante una mediana de 3,4 meses en el Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas en Adultos (AlDC) en Lusaka, Zambia. Definimos TDFAN como el cumplimiento de cualquiera de estosenfermedad renal aguda(AKD)criterios: 1) Un episodio de tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50 por ciento en 3 meses. Un total de 45 participantes (22 por ciento) desarrollaronenfermedad renal aguda(AKD) después de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-terapia basada en El desarrollo de la AKD (enfermedad renal aguda)dentro de los primeros 3 meses de comenzar TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)La terapia basada en el tratamiento se asoció con un aumento en la creatinina sérica inicial, la edad, la TFGe inicial y el sexo femenino. Concluimos que las características basales y los biomarcadores de la función renal basales predijeron el riesgo de AKD (enfermedad renal aguda) dentro de los primeros 3-meses de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-terapia basada en

fumarato de disoproxilo de tenofovirLa terapia basada en (TDF) causa enfermedad renal

Haga clic en el tallo Cistanche para la enfermedad renal

Introducción

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) sigue siendo un importante problema de salud pública mundial, con 38 millones de personas que actualmente viven con el VIH y cerca de 700000 muertes relacionadas con el sida registradas en 2019[1]. Esta carga es más profunda en el África subsahariana, donde residen más de dos tercios (70 por ciento) de las personas que viven con el VIH (PLWH) y más de la mitad (52 por ciento) de todas las muertes relacionadas con el VIH tienen lugar [1] . Zambia, un país de ingresos bajos a medios (LMIC) con una población de 18,4 millones, es responsable de aproximadamente el 21 % de la carga de morbilidad por el VIH en África y de casi el 5 % de las muertes relacionadas con el sida en el continente [1]. Mientras que la amplia disponibilidad de la terapia antirretroviral combinada (TAR) ha atenuado drásticamente el impacto de la enfermedad del VIH [2], la TAR no está exenta de posibles efectos adversos a corto y largo plazo [2-4].

Un medicamento antirretroviral (ARV) común de primera líneafumarato de disoproxilo de tenofovir(TDF) causa nefrotoxicidad que puede dañar los túbulos proximales y manifestarse comoLesión renal aguda(IRA)[5-9]. Este último está asociado con un mayor riesgo de muerte y morbilidad [10-13], incluyendoenfermedad renal cronica(ERC),enfermedades renales en etapa terminale(ESKD) y otras complicaciones indirectas, incluidas las enfermedades cardiovasculares (ECV)[14-17].

La incidencia de IRA (Lesión renal aguda)en el VIH oscila entre el 5 y el 22 por ciento, según el lugar del estudio y la modalidad del resultado seleccionado [18-20]. A pesar de algunos estudios que afirman que AKI (Lesión renal aguda)en el VIH está asociado con muchos factores [21-23], otros sostienen que TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)es el principal perpetrador [13,24, 25]. Predominantemente, TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)La nefrotoxicidad asociada ocurre en los primeros tres a seis meses de iniciar la terapia [26-28]. Desafortunadamente, los pacientes en Zambia son tratados empíricamente sin estimar el riesgo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada porque, hasta donde sabemos, no existen modelos de riesgo uniformemente aceptados disponibles para predecir qué pacientes tienen un mayor riesgo de efectos adversos.riñónresultados antes de iniciar el TAR. En consecuencia, los adultos tratados con ART que experimentaron TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-la nefrotoxicidad asociada se cambia a un régimen basado en abacavir (ABC) o se coloca en una dosis más baja de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir). Sin embargo, incluso después de estas modificaciones del régimen ART, algunos estudios sostienen que después de un episodio de LRA (Lesión renal aguda)los pacientes siguen teniendo un alto riesgo de complicaciones [12,29]. Por lo tanto, este estudio fue diseñado para derivar y validar internamente un modelo predictivo para TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada antes de iniciar la terapia para ayudar a los médicos a discriminar efectivamente a los pacientes a tratar con TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)de aquellos en quienes debe evitarse para prevenir la nefrotoxicidad iatrogénica.

Cómo fumarato de disoproxilo de tenofovirLa terapia basada en (TDF) afecta la función renal

Métodos Diseño del estudio

Este fue un estudio de cohorte observacional prospectivo de 205 participantes seleccionados aleatoriamente de forma sistemática para incluir a todos los demás adultos sin tratamiento antirretroviral que el médico inició con TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-terapia basada en participar en el estudio. El estudio se realizó dentro de los límites de la práctica clínica estándar, donde solo los candidatos que los médicos iniciaron en TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-terapia basada en fueron invitados a participar en el estudio. Los investigadores no tenían control sobre a quién iniciaban los médicos la terapia; iniciaron a los participantes según las pautas nacionales de tratamiento de ART de Zambia [30] y su criterio clínico experto sobre el riesgo de nefrotoxicidad asociada con TDF.

Observamos prospectivamente a los participantes durante aproximadamente tres meses para proyectar el riesgo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada en los primeros 3 meses de tratamiento [26-28].Función del riñónse evaluó de acuerdo con las pautas nacionales de tratamiento del VIH de Zambia [30] el día de comenzar el TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-terapia basada en (línea de base) y después de 3 meses de terapia. La variable de resultado primaria fue la presencia de nefrotoxicidad asociada con TDF en la fecha de visita más cercana a los tres meses de TDF. (fumarato de disoproxilo de tenofovir)inicio de la terapia basada en. Sin embargo, aproximadamente el 15 por ciento de los participantes no se reportaron paraFunción del riñónevaluaciones exactamente a los tres meses del inicio; nosotros, por lo tanto, aceptamosFunción del riñónresultados de la evaluación obtenidos ± 1 mes de 3-meses, lo que conduce a que no falten datos sobre los resultados. Consideramos a los participantes perdidos durante el seguimiento si no pudimos comunicarnos con ellos a través de los contactos que proporcionaron o si no hubo seguimiento posterior.riñónfunciónlos resultados de la visita de resultados se pudieron rastrear en el Sistema de información del laboratorio (LIS), además de la información que recopilamos el día de la inscripción.

La variable de resultado (TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada) se definió como la presencia deenfermedad renal aguda(AKD)[31] en la visita del 3-mes; participante que tenga: 1) Un episodio de eGFR<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Sitio de estudio y fuentes de datos

El permiso para realizar el estudio fue otorgado por la dirección del University Teaching Hospital, Lusaka. El hospital es el centro de referencia y tratamiento de TAR más grande de Zambia. Los datos fueron recopilados de los participantes que visitaron el Centro de Enfermedades Infecciosas del Adulto, el centro nacional de referencia de VIH para la atención y seguimiento de las PVV ubicado dentro de las instalaciones del hospital. La enfermera de investigación identificó a los participantes que los médicos iniciaron en un TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)basado en el régimen y los invitó a participar en el estudio. A los participantes se les entregaron hojas informativas, se respondieron las dudas relacionadas con el estudio y aquellos que voluntariamente aceptaron participar firmaron un consentimiento informado. La enfermera del estudio entrevistó a los participantes y recopiló datos demográficos y antecedentes de salud mediante REDCap; además, validó y obtuvo información adicional (otro tratamiento y comorbilidades) de los archivos en papel del paciente y SmartCare, un sistema de registro de salud electrónico (EHR). SmartCare es un sistema nacional HIVEHR implementado por el Ministerio de Salud de Zambia en colaboración con los EE. UU. Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

Reclutamiento y elegibilidad de los participantes

El Comité de Investigación Biomédica de la Universidad de Zambia (UNZABREC) otorgó la aprobación ética y la Autoridad Nacional de Investigación en Salud (NHRA) permitió el estudio. Los participantes fueron reclutados y seguidos desde el 24 de diciembre de 2018 hasta el 16 de enero de 2020. Los médicos iniciaron a los participantes en la terapia de acuerdo con las pautas nacionales de ART de Zambia [30] que recomiendan iniciar TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-tratamiento basado en pacientes con un intacto/preservadoFunción del riñón(tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m~estimada utilizando el CKD (enfermedad renal cronica)-Fórmula EPI y sin antecedentes conocidos deenfermedad del riñon). En su evaluación de un intacto/preservadoFunción del riñóny riesgo mínimo para TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)nefrotoxicidad asociada, algunos médicos buscaron antecedentes de enfermedades cardiovasculares (CVD), pero esto no era una práctica estándar y no se realizaba de forma rutinaria. Las enfermedades cardiovasculares se definieron como cualquier enfermedad del corazón y los vasos sanguíneos e incluyeron enfermedades cardíacas congénitas, enfermedades cardíacas reumáticas, enfermedades cardíacas coronarias y enfermedades vasculares cerebrales Excluimos a los candidatos previamente en otros regímenes de TAR y a los candidatos vulnerables que no podían rechazar efectivamente la participación si no dispuestos, y prisioneros.

Se identificaron un total de 452 candidatos elegibles, pero aproximadamente la mitad no fueron seleccionados debido a la selección aleatoria sistemática del segundo candidato; otros 18 candidatos seleccionados fueron excluidos porque tenían un historial de estar en ART en otros lugares. Tres candidatos fueron excluidos por ser reclusos, lo que dejó un total de 205 adultos varones y mujeres (mayores o iguales a 18 años) ambulatorios para observación (Fig. S1). De los 205 participantes inscritos, dos participantes fueron excluidos del seguimiento pero se incluyeron en el análisis porque se negaron a proporcionar muestras de sangre y orina para el análisis de laboratorio al inicio y en las visitas posteriores, pero proporcionaron su información demográfica. Por lo tanto, se incluyeron 205 participantes en el análisis porque imputamos elriñónresultados para los dos.

La enfermera del estudio se acercó a los participantes inmediatamente después de que se les recetó TDF. (fumarato de disoproxilo de tenofovir)basado en la terapia por el médico y los entrevistó para establecer cualquier historial de comorbilidades, como diabetes mellitus, diarrea crónica, hepatitis B, hepatitis Cor tuberculosis, uso concomitante de medicamentos tradicionales, uso de medicamentos autoinflamatorios no esteroideos y opciones de estilo de vida, como fumar y consumo de alcohol. Ninguno de los participantes informó por sí mismo o tenía antecedentes documentados de las comorbilidades anteriores.

Medidas de muestras biológicas

Recolectamos muestras de sangre y orina el día del TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)- inicio de la terapia basada en (inscripción y línea de base), y a los tres meses de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-terapia basada en Se recolectaron aproximadamente 4 ml de muestras de sangre en un vacutainer con EDTA, oxalato de potasio, vacutainer con heparinización de litio y vacutainer simple. Medimos variables relacionadas conFunción del riñóntanto en muestras de sangre como de orina recolectadas al inicio del estudio como predictor y medidariñónresultados de las muestras de 3-meses. Algunas de las pruebas de laboratorio realizadas relevantes para este estudio incluyeron la carga viral, el recuento de CD4 plus, la creatinina sérica/en orina, el sodio sérico, el potasio sérico, el fosfato sérico/en orina, el colesterol sérico, la hemoglobina sérica, el nitrógeno ureico en sangre, la glucosa sérica y la proteína en orina. . La supresión viral se definió como carga viral<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 copias/mL. El analizador químico Bechman Coulter AU480 se utilizó para analizar todas las muestras de química clínica (Bechman Coulter, Midrand, Sudáfrica). El recuento de células CD4 plus se midió con Becton Dickinson(BD)FACS Calibur(BD Biosciences, Erembodegem, Bélgica) y la carga viral con COBASR Ampliprep/COBAS③ Taqman 48 HIV-1 Tests versión 2(Roche Diagnostics Corporation, Indiana, USA) y Hologic Panther (Hologic, Massachusetts, USA). Finalmente, la hemoglobina se analizó utilizando el analizador de hematología Sysmex XT 4000i (Sysmex Corporation, Dubai, EAU).

Justificación del tamaño de la muestra

El tamaño de la muestra se estimó utilizando los coeficientes obtenidos del análisis del estudio anidado Apoyo nutricional para adultos africanos que comienzan la terapia antirretroviral (NUSTAR) [34]. Una muestra piloto aleatoria de 50 hombres y mujeres adultos tratados con TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)Se analizó la terapia basada en la línea de base hasta 3-meses para estimar la relación de riesgo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-Nefrotoxicidad asociada. Estudiamos 1 mujer por sujeto masculino acumulada durante 12 meses con un seguimiento adicional de 3 meses después de la acumulación. El tiempo medio de supervivencia entre las hembras fue de 2,69 meses. Si la verdadera razón de riesgo de las mujeres en relación con los hombres era 1.68, necesitábamos estudiar 75 hombres y 75 mujeres que iniciaron TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-terapia basada en poder rechazar la hipótesis nula de que el TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)Las curvas de supervivencia de nefrotoxicidad asociada de machos y hembras fueron iguales con una potencia del 80 por ciento y una probabilidad de error de tipo I de 0,05. Suponiendo una pérdida de seguimiento del 10 por ciento, necesitábamos inscribir a 185 participantes.

Gestión y análisis de datos

Los datos del estudio se recopilaron y administraron utilizando las herramientas de captura de datos electrónicos de REDCap (https:projectredcap.org/) y se exportaron a Stata 15 (StataCorp LCC., College Station, Texas, EE. UU.) para su análisis [34,35]. Las variables categóricas se resumieron mediante proporciones. La diferencia en las proporciones de las variables binarias se calculó utilizando la prueba de chi-cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fischer. La normalidad de la distribución se probó mediante la prueba de Shapiro-Wilk. La mediana y los rangos intercuartílicos resumieron las variables continuas. La diferencia entre las dos medianas se probó mediante la prueba de suma de rangos de Mann-Whitney de Wilcoxon y la prueba t de Student para las diferencias de medias reales. Las covariables basales que se consideraron predictores importantes de AKD (enfermedad renal aguda)incluyen: edad del paciente, sexo, IMC, proporción de albúmina a creatinina en orina, recuento de CD4 más, presión arterial media (MAP), carga viral, creatinina sérica y eGFR. La reducción de datos se realizó por conocimiento del tema de la búsqueda bibliográfica y agrupación de variables jerárquicas (S2 Fig) para eliminar la colinealidad y las variables inconsistentes. El agrupamiento de variables jerárquicas eliminó la eGFR ordinal categorizada (KDIGO); y proteinuria ordinal; mientras que el índice de Spearman (S3 Fig) seleccionó la edad, el sexo, el IMC, la TFGe inicial, la creatinina sérica inicial, la presión arterial media, el recuento de CD4 plus, la carga viral transformada logarítmicamente y la proporción de albúmina a creatinina en orina transformada logarítmicamente en el modelo final . El modelo de regresión de Cox determinó la asociación entre los predictores de referencia y TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada a 3-meses. La suposición de riesgos proporcionales se probó utilizando gráficos Log-log y gráficos de Kaplan-Meier sin restricciones (figuras S4 y S5) y la multicolinealidad se probó utilizando los estimadores de matriz de varianza-covarianza (tabla S1). La concordancia de Harrell y la discriminación de modelos determinada por la D de Somers. Utilizamos la validación interna del modelo mediante el programa de arranque de Efron y corregimos la concordancia de Harrell y la D de Somers para el error de calibración (estimador heurístico del error de contracción) [36,37]. Utilizamos el modelo de riesgo multiplicativo de coeficiente variable para determinar el área incidente/dinámica bajo la curva (AUC) para la precisión de la (predicción lineal) de la puntuación del modelo |38,39]. Verificamos los valores atípicos usando la prueba DFBETA (S6 Fig) y trazamos gráficas de efectos parciales (S7-S9 Figs).

Asignamos números de estudio a los participantes inscritos. También utilizamos los números de laboratorio de los participantes para acceder a la información del sistema de información de laboratorio (LIS) modelo Build981 (Disa*Lab, Ciudad del Cabo, Sudáfrica). Este proceso redujo los datos faltantes al 7 por ciento. Además, alineamos las fechas de seguimiento con las fechas de revisión planificadas para reducir los datos faltantes. Imputamos los valores faltantes usando imputaciones múltiples por Ecuaciones de Monte Carlo Encadenadas (MICE).

insuficiencia renal: los efectos secundarios del fumarato de disoproxilo de tenofovir(TDF) terapia basada

Resultados

Comparación de las características clínicas y de laboratorio basales de participantes con y sin nefrotoxicidad después de 3 meses de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)terapia basada en

De un total de 205 participantes, 45 (22 por ciento, intervalo de confianza del 95 por ciento IC 17,28 por ciento) desarrollaron TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada para 838 meses-persona, equivalente a un TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-tasa de incidencia de nefrotoxicidad asociada de 263 casos por 1000 meses-persona. El primer caso de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)nefrotoxicidad asociada se observó 16 días después de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)iniciación. No hubo diferencias en las proporciones por sexo, tabaquismo, consumo de alcohol, consumo de hierbas, supresión viral, viremia, TFGe inicial (TFGe estimada<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60 (Tabla S1), o creatinina sérica basal Mayor o igual a 120 μmol/L entre aquellos que desarrollaron y no desarrollaron nefrotoxicidad"Tabla 1". Además, no hubo diferencias estadísticamente significativas en los valores medios de laboratorio de edad, IMC estratificado por sexo, presión arterial media (MAP), duración del seguimiento, carga viral, recuento de CD4 plus, creatinina sérica, glucosa en sangre en ayunas (FBG), eGFR, colesterol sérico, creatinina en orina, proporción de albúmina a creatinina en orina, y la proporción de fosfato a creatinina en la orina entre los participantes que desarrollaron y no desarrollaron nefrotoxicidad"Tabla 1".

Tabla 1. Comparación de las características clínicas y de laboratorio basales estratificadas por nefrotoxicidad asociada a TDF

Cambio en las características clínicas y de laboratorio después de tres meses de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)terapia basada en

Después de 3 meses de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)basado en la terapia, hubo una reducción estadísticamente significativa enriñónfuncióncompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 μmol/L de 8 (4 por ciento) a 16 (8 por ciento) al inicio y 3- meses, respectivamente. Hubo un aumento en el recuento de CD4 plus en 86 células/mm² (IC del 95 %: 40 132). Sin embargo, no hubo cambios significativos en electrolitos, colesterol, nitrógeno ureico en sangre (BUN), FBG o medidas urinarias (creatinina, fosfato y proporción de albúmina a creatinina). La información sobre el cambio en la carga viral en 3-meses no estaba disponible ya que la práctica estándar recomienda la evaluación de la carga viral cada seis meses de terapia"Tabla 2".

Cada 10 μmol/L de diferencia en la creatinina sérica inicial resultó en un aumento del 7 % (95 % IC 3,12 %) en el riesgo relativo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-Nefrotoxicidad asociada. Cada 10 ml/min/1,73 m de diferencia en la TFGe inicial se asoció con un aumento del 11 % (IC del 95 %: 4,20 %) en el riesgo relativo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-Nefrotoxicidad asociada. Ser mujer se asoció con 2,61 (95 por ciento IC 1,30, 5,24) veces mayor riesgo relativo de desarrollar TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-asociado en comparación con ser hombre"Tabla 3".

Tabla 2: Modelo de regresión de Cox para predecir nefrotoxicidad a los tres meses de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)terapia basada en

Modelo de diagnóstico y rendimiento

La gráfica logarítmica no mostró ninguna violación de la suposición de riesgos proporcionales (figuras S3 y S4). Los residuos de Schoenfeld no mostraron evidencia de desviación de la suposición de riesgos proporcionales p=0.43. El ajuste del modelo y la discriminación por Harrells Concordance fue 0.67, con Somers'D de 0.34; el estimador heurístico de reducción del modelo dio un optimismo de -0.04 después de 400 validaciones internas de arranque. El área bajo la curva del operador del receptor dependiente del tiempo (ROC) para la predicción lineal del modelo a los tres meses de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)basada en la terapia fue 0.65 (IC del 95 por ciento 0.58,0.68), con una mediana de sensibilidad de 0.69 (IQR{{1{{ 12}}}}.43,0.90), especificidad de0.52 (IQR {{20}}.27,{{24} }.77), mediana de valor predictivo positivo (VPP) de 0.59 (IQR0.55,0.62) y mediana de valor predictivo negativo (VPN) de 0.60 (IQR 0.{{29} }.69).

Tabla 3: Modelo de regresión de Cox para una razón de riesgo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-Nefrotoxicidad asociada.

Discusión

En este estudio, derivamos un modelo pronóstico para TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)nefrotoxicidad asociada definida por laEnfermedades renales agudasy Criterios de trastorno [33,34] a los 3-meses de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)terapia basada en TARV entre adultos que viven con el VIH sin tratamiento antirretroviral y que asisten al hospital de referencia de VIH más grande de Zambia. Actualmente, se recomienda a los médicos cambiar de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-basados ​​en regímenes de TAR basados ​​en abacavir en pacientes que desarrollan nefrotoxicidad 40]. Sin embargo, demostramos que predecir TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)La nefrotoxicidad asociada a través de un modelo predictivo bien derivado y validado puede ayudar a los médicos a estimar y discriminar a los pacientes en riesgo de desarrollar la complicación antes de iniciar la terapia.

Las guías clínicas en Zambia recomiendan seleccionar pacientes con eGFR mayor a 60 mL/min/1.73m' y creatinina sérica<120 umol/l="" to="" initiate=""> (fumarato de disoproxilo de tenofovir)terapia basada en [30]. Sin embargo, este estudio mostró que aunque los pacientes inician la terapia de acuerdo con esta recomendación, aproximadamente el 22 por ciento de ellos terminan con iatrogenia.enfermedad renal aguda in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 ml/min/1,73 m² y creatinina sérica<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (fumarato de disoproxilo de tenofovir) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, todavía había un número sustancial que desarrolla evidencia deriñóndisfuncióndespués de iniciar la terapia. Además, de los seis participantes que iniciaron TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)con alto riesgo según las guías clínicas, solo dos desarrollaron nefrotoxicidad a los 3 meses, lo que significó solo un 33 por ciento de sensibilidad a la nefrotoxicidad. Estos hallazgos mostraron que la recomendación era una herramienta contundente que necesitaba refinarse para discriminar de manera efectiva a los pacientes en riesgo de TDF. (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada antes de iniciar la terapia; sin embargo, se necesita un estudio formal con potencia adecuada para comparar la recomendación actual con nuestro modelo predictivo para probar esta hipótesis.

Seguimos a pacientes con conservantesFunción del riñóny sin antecedentes conocidos de diabetes o comorbilidades subyacentes que estaban iniciando TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-basado en TAR de diciembre de 2018 a noviembre de 2019 durante aproximadamente tres meses desde el día en que iniciaron la terapia. De acuerdo con otros estudios [41,42], encontramos una preponderancia femenina en nuestro estudio, probablemente porque las mujeres tienden a estar más dispuestas a participar en los estudios que los hombres. En comparación con el valor inicial, se observó un aumento de 29 umol/l en la concentración de creatinina sérica a los 3- meses después del inicio de la terapia, lo que concuerda con los hallazgos de que el TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)la terapia conduce a nefrotoxicidad y reducción de la función renal en los primeros tres a seis meses [27,43]. Además, en comparación con el valor inicial, se observó una reducción de 15 ml/min/1,73 m en la TFGe a los 3-meses de tratamiento, en consonancia con los hallazgos de Japón que sugieren una rápida disminución de la TFGe con TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)exposición [26]. También se observó un aumento en el recuento de CD4 plus de 86 células/L a los tres meses de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)terapia, consistente con la mejora de las células inmunitarias CD4 más a menudo observada en TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)terapia basada en [44,45].

La base científica para construir un modelo predictivo para TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-la nefrotoxicidad asociada sugiere que el biomarcador estándar actual para detectar nefrotoxicidad o trastornos renales (creatinina sérica y eGFR) no eran lo suficientemente buenos porque parecen desviarse tarde, a menudo después de que se ha producido el daño renal; por lo tanto, predecir TDF inminente (fumarato de disoproxilo de tenofovir)La nefrotoxicidad y las lesiones asociadas podrían proporcionar una estrategia de prevención [28,30,46]. Con el 22 por ciento de los participantes desarrollando TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)asociada a nefrotoxicidad, la incidencia coincidió con un estudio japonés [26], pero fue más alta y no consistente con algunos estudios africanos [47-49], probablemente debido a los diferentes criterios utilizados para definir la nefrotoxicidad y los diferentes tiempos de censura. La mayor incidencia en nuestro estudio también podría atribuirse al hecho de que censuramos el resultado aproximadamente a los tres meses de iniciar la terapia, un período que se informa que es el epítome de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada [28,29]. Sin embargo, la diferencia en la raza de las poblaciones de estudio, siendo la nuestra enteramente africanos que pueden estar genéticamente predispuestos a la nefropatía asociada al VIH (HIVAN) y a las enfermedades renales, podría explicar aún más la tasa de incidencia inconsistente informada [20,23, 50-52] .

Los factores que aumentaron significativamente el riesgo de desarrollar TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-la nefrotoxicidad asociada en el modelo completo fue un aumento en la creatinina sérica inicial; una disminución de la TFGe basal y el sexo femenino. Estos hallazgos sugieren una asociación entre las características basales y los biomarcadores renales basales del participante y el desarrollo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada después de tres meses de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-terapia basada en La razón de riesgo (riesgo relativo) para TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-la nefrotoxicidad asociada por cada 10 umol/L de diferencia en la creatinina sérica inicial aumentó en un 7 por ciento; dado que el riesgo relativo es la probabilidad de que ocurra un evento frente a la probabilidad de que no ocurra ningún evento, la probabilidad de nefrotoxicidad por cada 10 μmol/L de diferencia en la creatinina sérica inicial fue del 52 % (IC del 95 %: 51,53 %). Se puede argumentar que la creatinina sérica era parte de la ERC (enfermedad renal cronica)-Fórmula EPI para derivar eGFR y, por lo tanto, relacionada con la función renal, sin embargo, dado que los participantes fueron tratados con TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir) durante tres meses que afecta la función renal, descubriendo que un cambio del 7 por ciento en el riesgo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovirLa nefrotoxicidad asociada a ) se debió a que la creatinina inicial fue un hallazgo relevante [13,53]. Además, cada 10 ml/min/1,73 m de diferencia en la TFGe inicial se asoció con un aumento del riesgo relativo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovirnefrotoxicidad asociada a ) del 11 por ciento equivalente a una probabilidad de nefrotoxicidad del 53 por ciento (95 por ciento IC 51,55 por ciento). Por lo general, existiría una relación lineal entre dos observaciones pareadas, lo que podría explicar la asociación entre la TFGe inicial y la de los tres meses[54,55]; sin embargo, se informaron hallazgos similares en otros estudios [25,56,57]. Finalmente, las mujeres tenían un mayor riesgo relativo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovirnefrotoxicidad asociada con TDF que los hombres (HR 2,61), equivalente a una probabilidad de nefrotoxicidad asociada con TDF del 72 por ciento (IC del 95 por ciento: 57 por ciento, 84 por ciento), lo que sugiere que el sexo femenino aumentó las posibilidades de nefrotoxicidad asociada con TDF, de acuerdo con los hallazgos de Sudáfrica y Estados Unidos [51,58]. Sin embargo, la vigilancia estrecha de los pacientes de ambos sexos es fundamental para mitigar el riesgo deriñóncomplicaciones en pacientes que inician TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir) terapia basada en. Recomendamos más investigación para investigar la disparidad observada.

Obtuvimos prospectivamente un modelo de pronóstico en la clínica de referencia de VIH más grande de Zambia y usamos una validación interna robusta con 400 conjuntos de datos aleatorios utilizando la técnica de arranque de Efron, como se recomienda en las estrategias de modelado de regresión [54,55]. Este modelo proporciona métodos más efectivos, confiables y económicos para predecir la lesión renal antes de iniciar TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-basado en ART. Sin embargo, sería deseable realizar más estudios para validar externamente este modelo. El modelo también se derivó de pruebas clínicas y de laboratorio realizadas de forma rutinaria y, a pesar de un rendimiento modesto, se puede utilizar en cualquier tipo de entorno y se puede integrar fácilmente en el registro de salud electrónico para que lo utilicen los médicos antes de iniciar la terapia sin la adición del costo o la complejidad del tratamiento.

Las limitaciones de nuestro estudio incluyen la falta de una cohorte para la validación externa del modelo para probar el rendimiento y la utilidad del modelo de pronóstico desarrollado en el mundo real y la falta de estudios basados ​​en ciencia de implementación que implementen el modelo en la práctica clínica. Sin embargo, aún está por comenzar un estudio para validar externamente el modelo e implementarlo en la práctica clínica. Sin embargo, dado que el modelo se validó internamente mediante la validación de arranque, estará disponible en línea para los médicos. Además, el modelo de regresión de Cox solo podría predecir la nefrotoxicidad si TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-la nefrotoxicidad asociada se definió de acuerdo con la AKD (enfermedad renal aguda)criterio, como lo hicimos nosotros. Por lo tanto, un estudio que estime la tendencia real de la TFGe de 3-meses podría complementar a aquellos que decidan no emplear la AKD. (enfermedad renal aguda)criterio. Además, el modelo predijo nefrotoxicidad solo hasta los primeros tres meses de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)uso y no informó si la nefrotoxicidad procedió aenfermedad renal cronicaaguas abajo o no. Esta es un área para futuras investigaciones; sin embargo, encontrar TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)La nefrotoxicidad asociada en sí misma es importante porque muchos estudios han demostrado que la nefrotoxicidad puede conducir a complicaciones renales y no renales [29,59,60]. Finalmente, este modelo no está validado para su uso entre niños y necesita validación para esa población.

Nuestros hallazgos introdujeron un modelo de pronóstico para estimar el riesgo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada en Zambia y si se validan externamente y se prueba el rendimiento, podrían informar la política para individualizar el tratamiento. Además, desde TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)es la columna vertebral del régimen de TAR de primera línea en Zambia y otros países africanos, recomendamos estudios de cohortes para validar externamente el modelo de pronóstico y probar el rendimiento frente a los algoritmos predominantes en la práctica clínica del mundo real antes de su adopción generalizada.

En conclusión, encontramos que la demografía clínica inicial yriñónlos biomarcadores de las personas en el momento de iniciar la terapia pueden predecir el riesgo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada después de tres meses de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-terapia basada en La creatinina sérica inicial, la eGFR inicial y el sexo femenino predijeron el riesgo de TDF (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada después de tres meses de tratamiento. Este estudio proporciona un modelo predictivo de referencia y, una vez validado externamente e implementado utilizando métodos científicos de implementación, ayudaría a los médicos a estimar el riesgo de TDF. (fumarato de disoproxilo de tenofovir)-nefrotoxicidad asociada antes de que los pacientes inicien el tratamiento en Zambia y entornos africanos similares.

fumarato de disoproxilo de tenofovirla terapia basada afecta la función renal

Referencias

1. ONUSIDA. Hoja informativa de las estadísticas mundiales sobre el VIH y el sida de 2020. Ginebra, Suiza, 2020. Consultado el 20.07.2020.

2. Hawkins T. Comprensión y manejo de los efectos adversos de la terapia antirretroviral. Res. antivirales. 2010; 85(1):201-9.https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.10.016 PMID:19857521

3. Subbaraman R, Chaguturu SK, Mayer KH, Flanigan TP, Kumarasamy N. Efectos adversos de la terapia antirretroviral de gran actividad en los países en desarrollo. Enfermedades Infecciosas Clínicas.2007;45(8):1093-101.https://oi.org/10.1086/521150 PMID: 17879931

4. Silva BF,Peixoto G,da Luz SR,de Moraes S,Peres SB.Adverse Effects of Chronic Treatment with the Main Subclasses of Highly Active Antiretroviral Therapy: A Systematic Review.HIV medicine.2019;20 (7):{{ 4}}. https://doi.org/10.1111/hiv.12733 PMID:31006976

5. Ng HH, StockH, Rausch L, Bunin D, Wang A, Brill S, et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate: análisis de toxicidad, toxicocinética y toxicogenómica después de 13 semanas de administración oral en ratones. Revista internacional de toxicología.2015;34(1):4 10.https://doi.org/10.1177/1091581814565669 PMID:25568137

6. Bax SM, Scherzer R, Greenblatt RM, Minkoff H, Sharma A, Cohen M, et al. La exposición más alta a tenofovir está asociada con disminuciones longitudinales enFunción del riñónen Mujeres viviendo con VIH.SIDA.2016;30 (4):609-18.https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000958 PMID: 26558723

7. Casado JL, Banon S, SantiusteC, Serna J, Guzman P, Tenorio M, et al. Prevalencia e importancia de las anomalías tubulares renales proximales en pacientes infectados por el VIH que reciben tenofovir.AIDS.2016; 30 (2):231-9.https:/doi.org/10.1097/PMID:26684820

8. Ramamoorthy H, Abraham P, Isaac B. Disfunción mitocondrial y defecto del complejo de la cadena de transporte de electrones en un modelo de rata de nefrotoxicidad del fumarato de disoproxilo de tenofovir. Revista de toxicología bioquímica y molecular. 2014; 28(6):246-55.

9. Hallam. Actualización sobre la toxicidad de tenofovir en elRiñón. Nefrología pediátrica (Berlín, Alemania).2013;28 (7):1011-23.https://doi.org/10.1007/s00467-012-2269-7 PMID:22878694

10. Waheed S, Attia D, Estrella MM, Zafar Y, Atta MG, Lucas GM, et al. Disfunción tubular proximal ylesión renalAsociado con pacientes con tenofovirina VIH: una serie de casos. ClínicaRiñónRevista.2015;8 (4):420-5. https:/doi.org/10.1093/cki/sfv041 PMID: 26251709

11. Doyle JF, Fomi LG.Lesión renal aguda: Short-Term and Long-Term Effects.Critical Care.2016;20 (1):188.https://doi.orq/10.1186/s13054-016-1353-y PMID: 27373891

12. Parr SK, Siew ED. Consecuencias tardías deLesión renal aguda.Avances enEnfermedad Renal Crónica.2016; 23(3):186-94.https://doi.org/10.1053/.ckd (enfermedad renal cronica).2016.01.014 PMID:27113695

13. Seedat F, Martinson N, Motlhaoleng K, Abraham P, Manama D, Naicker S, et al.Lesión renal aguda,Factores de riesgo y pronóstico en adultos hospitalizados infectados por el VIH en Sudáfrica, en comparación con la exposición a tenofovir. AIDS Res Hum Retrovirus.2017;33(1):33-40.

14. Fernandez-FermandezB, Montoya-Ferrer A,Sanz AB, Sanchez-Nino MD, lzquierdo MC, PovedaJ, et al, TenofovirNephrotoxicity:2011 Update.AIDS research and treatment.2011:2011:354908. https://doi.org/10.1155/2011/354908 PMID:21716719

15. Del Palacio M, Romero S, Casado JL.ProximalTubular Renal Dysfunction or Damage in Hiv-Infectedpatients. Rev. SIDA 2012;14(3):179-87.PMID:22833061

16.ChawlaLS. Amdur RL.Shaw AD. Faselis C. Palant CE.Kimmel PL.Asociación entre Aki (Lesión renal aguda) y resultados renales y cardiovasculares a largo plazo en veteranos de los Estados Unidos. Revista clínica de la Sociedad Americana de Nefrología: CJASN.2014;9(3):448 56.

17. Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A.et al.Renal Dysfunction in Acute Stroke: An Independent Predictor of Long-Term All Combined Vascular Events and Overall