Predicción dinámica de la supervivencia renal entre los receptores de trasplantes de riñón con fenotipos profundos utilizando inteligencia artificial: un estudio observacional, internacional y de múltiples cohortes

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Resumen

Fondo aloinjerto de riñónla falla es una causa común de la etapa finalenfermedad renal. Nuestro objetivo era desarrollar un enfoque dinámico de inteligencia artificial para mejorar la estratificación del riesgo paratransplante de riñónreceptores mediante la generación de predicciones continuamente refinadas de supervivencia utilizando actualizaciones de datos clínicos.

MétodosEn este estudio observacional, usamos datos de adultos receptores detrasplantes de riñónde 18 centros académicos de trasplante en Europa, EE. UU. y América del Sur, y una cohorte de pacientes de seis ensayos controlados aleatorios. La cohorte de desarrollo comprendió pacientes de cuatro centros en Francia, con todos los demás pacientes incluidos en cohortes de validación externa. Para construir cohortes profundamente fenotipadas de receptores de trasplantes, se recopilaron los siguientes datos en la cohorte de desarrollo: variables clínicas, histológicas e inmunológicas y mediciones repetidas de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y proteinuria (medida utilizando la proporción de proteinuria a creatininuria). Para desarrollar un sistema de predicción dinámico basado en estas evaluaciones clínicas y mediciones repetidas, utilizamos un modelo conjunto bayesiano, un enfoque de inteligencia artificial. Los rendimientos de predicción del modelo se evaluaron a través de la discriminación, mediante el cálculo del área bajo la curva del operador del receptor (AUC) y la calibración. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04258891.

RecomendacionesSe incluyeron 13608 pacientes (3774 en la cohorte de desarrollo y 9834 en las cohortes de validación externa) y aportaron 89328 años-paciente de datos. y 416510 eGFR y mediciones de proteinuria. Los modelos de articulación bayesiana mostraron que el perfil inmunológico del receptor, la fibrosis intersticial del aloinjerto, la atrofia tubular, la inflamación del aloinjerto y las mediciones repetidas de eGFR y proteinuria eran factores de riesgo independientes para la supervivencia del aloinjerto. El modelo final mostró una calibración precisa y una discriminación muy alta en la cohorte de desarrollo (AUC dinámica general 0.857 [IC del 95 por ciento 0.847-0.{{10} }) con una mejora persistente en las AUC para cada nueva medición repetida (de 0.780 [0.768-0.794] a 0.926 [0.917-0.932]; p<0.0001). the="" predictive="" performance="" was="" confirmed="" in="" the="" external="" validation="" cohorts="" from="" europe="" (overall="" auc0.845="" [0.837-0.854),the="" usa="" (overall="" auc0.820="" [0.808-0.831]),south="" america="" (overall="" auc="" 0.868="" [0.856-0.880]),="" and="" the="" cohort="" of="" patients="" from="" randomised="" controlled="" trials="" (overall="" auc0.857="">

Interpretación Debido a su diseño dinámico, este modelo se puede actualizar continuamente y tiene valor como una herramienta de cabecera que podría refinar los juicios de pronóstico de los médicos en la práctica diaria, mejorando así la medicina de precisión en el entorno de trasplantes.

Fondos MSD Avenir, Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica de Francia y Fundación Bettencourt Schueller.

Copyright O 2021 El(los) autor(es). Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND 4.0.

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Introducción

aloinjerto de riñóninsuficiencia renal es una carga importante en la enfermedad renal y contribuye al aumento del número de personas con enfermedad terminalenfermedad renal, que ahora superan los 7 millones en todo el mundo a partir de 2020.1 Las agencias de salud y las sociedades médicas han enfatizado la necesidad de un modelo de predicción para la supervivencia del aloinjerto de riñón adaptado a la práctica clínica de rutina que mejoraría la toma de decisiones y el manejo del paciente.2 Múltiples factores, desde clínicos hasta histológicos e inmunológicos — impulsan el deterioro de un aloinjerto renal, lo que conduce a la falla del aloinjerto.3 Además, varios estudios han encontrado que las mediciones repetidas de la función del aloinjerto pueden agregar valor al predecir los resultados clínicos.4,5 Por lo tanto, capturar un conjunto integral de factores de riesgo para la falla del aloinjerto requiere no solo cohortes grandes, bien anotadas y profundamente fenotípicas6 detransplante de riñónreceptores sino también un método dinámico e integrador que utiliza medidas repetidas y diversas registradas a lo largo del seguimiento del paciente. Aunque algunos modelos de predicción de supervivencia de aloinjertos de riñón son prometedores como criterios de valoración alternativos para ensayos clínicos, como el puntaje iBox, un sistema de predicción que desarrollamos previamente centrado en un punto de tiempo temprano después del trasplante,3 que se derivó utilizando el análisis de Cox estándar, ninguno ha sido diseñado. para refinar constantemente las predicciones de pacientes individuales.7 Por esta razón, los modelos actuales no se han traducido en una estrategia implementable para el control y la atención rutinaria de los pacientes. Por lo tanto, nuestro objetivo fue desarrollar y validar un sistema dinámico e integrador de predicción de supervivencia de aloinjertos utilizando la información recopilada mediante evaluaciones repetidas de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y proteinuria basadas en protocolos realizadas junto con pruebas clínicas, biológicas, histológicas e inmunológicas en grandes cohortes prospectivas. de receptores de trasplante de riñón de Europa, América del Norte y América del Sur, y seis ensayos controlados aleatorios. Utilizamos un enfoque contemporáneo de modelado conjunto bayesiano,8 que es óptimo para integrar parámetros longitudinales registrados en cualquier intervalo de tiempo y factores pronósticos que no varían con el tiempo. Ya se ha encontrado que este enfoque tiene relevancia clínica en varios dominios de la salud, como la oncología9, las enfermedades cardiovasculares10 y la hipertensión11.

Métodos

Diseño del estudio y cohortes participantes

En este estudio observacional multinacional, utilizamos datos de 18 cohortes de receptores de riñón adultos (edad mayor o igual a 18 años) de siete países. Para la cohorte de desarrollo, recopilamos datos de los pacientes nosotros mismos, y para las cohortes de validación externa, obtuvimos datos de estos estudios utilizando los sistemas de recopilación de datos existentes. Para la cohorte de desarrollo, se incluyeron prospectivamente pacientes consecutivos el día del trasplante (donación de vivo o de cadáver) en los hospitales Necker y Saint-Louis de París, Francia, el hospital CHU Rangueil y Purpan de Toulouse, Francia, y el hospital Foch de Suresnes, Francia, entre el 1 de enero de 2005 y el 1 de enero de 2014. Estas cohortes formaron parte del estudio del Paris Transplant Group. Anonimizamos e introducimos continuamente los datos clínicos en el conjunto de datos unificado del Paris Transplant Group mediante un protocolo estandarizado y compartido para garantizar la armonización. Más información sobre este proceso está disponible en el apéndice (p 2). Para la validación externa de nuestro sistema, utilizamos datos de seis ensayos clínicos de fase 2 y 3 registrados y publicados12–17, además de 14 cohortes que contenían pacientes adultos (mayores o iguales a 18 años) que recibieron trasplantes (donación viva o fallecida). ) entre el 1 de enero de 2000 y el 1 de enero de 2016: cinco cohortes de Europa (Montpellier Hospital, Montpellier, Francia; Bretonneau Hospital, Tours, Francia; University Hospital Center Zagreb, Zagreb, Croacia; Nancy Hospital, Nancy, Francia; y Hospital del Mar, Barcelona, ​​España), cinco de EE. UU. (Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, Baltimore, MD, EE. UU.; Escuela de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, Chicago, IL, EE. Mayo Clinic, Rochester, MN, EE. UU.; Comprehensive Transplant Center, Cedars Sinai Medical Center, Los Ángeles, CA, EE. UU.; y Renal Division Montefiore Medical Center, Bronx, NY, EE. UU.), y cuatro de América del Sur (Hospital do Rim y Hospital das Clinicas da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brasil; Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Buenos Aires, Argentina; Departamento de Trasplante Renal, Clínica Alemana de Santiago, Santiago, Chile; apéndice p2). Detalles sobre elaloinjerto de riñónel sistema de asignación y la recopilación de datos para cada cohorte se proporcionan en el apéndice (pp 14-15).

Utilizamos las directrices de Informe transparente de un modelo de predicción multivariable para pronóstico o diagnóstico individual (TRIPOD) (apéndice pp 16-17)" para informar sobre el desarrollo y la validación del modelo de predicción.

Todos los datos de los hospitales de Necker, Saint Louis, Foch y Toulouse se extrajeron de la posible Cohorte del Grupo de Trasplantes de París (Commission Nationale de I'informatique et des liberties, conocida como CNIL, número de registro 363505; el protocolo se validó el 8 de junio de 2004). Las redes de bases de datos fueron aprobadas por la CNIL y se utilizaron códigos para garantizar el estricto anonimato de donantes y receptores y el acceso ciego. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los participantes en el momento del trasplante. Las cohortes de validación siguieron las normas legales y éticas aplicadas en cada país (para más información ver anexo p 2). Como parte de las colaboraciones de investigación, las juntas de revisión institucional que supervisan a los pacientes en cada centro y en cada ensayo acordaron enviar los datos anónimos al Grupo de Trasplantes de París. En cada cohorte, los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito el día del trasplante.

Recopilación de datos y procedimientos

Los siguientes métodos de recopilación de datos solo se aplicaron a la cohorte de desarrollo. La selección y adquisición de datos se basó en la experiencia de los nefrólogos, patólogos y metodólogos de trasplantes del Grupo de Trasplantes de París (MR, OA, GD, PPR, DY, J-PE, XJ, CLeg, CLef, AL), y sobre la evidencia y los hallazgos en la literatura científica. La evaluación de riesgo inicial de cada paciente se realizó en el momento de la biopsia del aloinjerto después del trasplante para una indicación clínica o por protocolo (que generalmente se realizaba alrededor de 1 año después del trasplante) para construir cohortes de receptores de trasplante con un fenotipo profundo. Se recolectó la siguiente información: edad, sexo y comorbilidades del receptor y del donante; características del trasplante (es decir, antecedentestransplante de riñón, tiempo de isquemia fría y número de desajuste HLA); parámetros funcionales (es decir, eGFR y proteinuria); perfil inmunológico (es decir, especificidades de anticuerpos específicos del donante anti-HLA circulante y especificidades y niveles de intensidad de fluorescencia media); y datos de histopatología del aloinjerto, incluidos puntajes y diagnósticos de lesiones.

Se realizaron las siguientes evaluaciones para la cohorte de desarrollo, aunque se usaron estrategias similares para todas las cohortes de validación externa. Los anticuerpos anti-HLA circulantes específicos del donante se evaluaron mediante flujo de perla de un solo antígeno mediante la estrategia One Lambda (apéndice pp 2-3).5 Los datos histopatológicos se evaluaron de acuerdo con la clasificación internacional de Banff (la lista de todos los parámetros de pronóstico evaluada de la cohorte de desarrollo se encuentra en el apéndice [pp 3-5]).20

En la cohorte de desarrollo, todos los centros de estudio realizaron las biopsias del protocolo y todos los pacientes tuvieron al menos una biopsia. Para los pacientes con varias muestras de biopsia de las cohortes de desarrollo o validación externa, se realizó una evaluación inicial utilizando la fecha y los datos de la primera biopsia. Para los pacientes sin una muestra de biopsia de las cohortes de validación externa, uno de los puntos de tiempo de medición de eGFR y proteinuria en el primer año después del trasplante se eligió aleatoriamente como el momento de la evaluación inicial.

En la cohorte de desarrollo, se realizaron mediciones repetidas de eGFR y proteinuria en el momento de la evaluación inicial después del trasplante y cada 6 meses a partir de entonces de acuerdo con un protocolo predefinido, y en el momento de cualquier biopsia de aloinjerto clínicamente indicada. La eGFR se calculó utilizando la Modificación de la dieta enEnfermedad renalEcuación del estudio, que ha demostrado tener una buena precisión en comparación con otras ecuaciones de estimación en receptores de trasplantes de riñón.n La proteinuria se evaluó utilizando la proporción de proteinuria a creatininuria.32 Para las cohortes de validación externa y los datos de ensayos controlados aleatorios, se registraron las mediciones de eGFR y proteinuria por protocolo del centro para todos los pacientes después del trasplante.

análisis estadístico

Nuestro objetivo fue predecir el resultado de la supervivencia del aloinjerto censurado por muerte utilizando un sistema de predicción dinámico. El fracaso del aloinjerto se definió como el retorno definitivo del paciente a diálisis o retrasplante renal preventivo.

Describimos las variables continuas utilizando la media (DE) o la mediana (RIC), según corresponda. Comparamos las medias y las proporciones entre los grupos mediante la prueba t de Student, ANOVA (prueba U de Mann-Whitney para la intensidad de fluorescencia media de anticuerpos específicos del donante) o la prueba x2 (o la prueba exacta de Fisher, si corresponde). El seguimiento comenzó desde la evaluación de riesgo inicial del paciente hasta la fecha del fracaso del aloinjerto o el final del seguimiento (31 de diciembre de 2019), y el resultado se evaluó al final del seguimiento. Para los pacientes que fallecieron con un aloinjerto funcional, la supervivencia del aloinjerto se censuró en el momento de la muerte como aloinjerto funcional.

Para derivar un sistema de predicción dinámico e integrador que incluye las evaluaciones longitudinales de los pacientes, utilizamos modelos conjuntos multivariables, de parámetros compartidos y bayesianos, que es un enfoque de inteligencia artificial y óptimo para evaluar las asociaciones entre los marcadores longitudinales y los datos de supervivencia. El principio de este enfoque es unir un modelo de Cox que correlacione las características medidas en el momento único con datos de supervivencia con modelos mixtos que estiman las trayectorias de eGFR y proteinuria en función de las mediciones repetidas.5.2 Con este método, incluimos datos clínicos, datos inmunológicos, funcionales e histopatológicos medidos en la evaluación de riesgo inicial en un modelo de Cox, mientras que las mediciones de eGFR y proteinuria registradas continuamente se incluyeron en dos modelos mixtos. Para evaluar el efecto de mediciones repetidas de eGFR y proteinuria hasta un punto de tiempo específico, consideramos, a su vez, solo la medición actualizada, la pendiente con todas las mediciones observadas y el efecto acumulativo con el área bajo todas las mediciones observadas (apéndice pp { {4}}). De acuerdo con estas diferentes parametrizaciones, seleccionamos el modelo que presentaba el mejor rendimiento de predicción.

El desempeño del modelo de predicción dinámica se basó en su discriminación y calibración. Evaluamos la discriminación del modelo final utilizando el área dinámica bajo las curvas del operador del receptor (AUC). 8-9). Evaluamos la calibración (es decir, la similitud entre el riesgo pronosticado y el resultado real) utilizando gráficas de calibración y la intercepción y la pendiente de calibración de la regresión lineal de los resultados observados frente al riesgo pronosticado.

Evaluamos la validez interna del modelo multivariable final mediante el arranque de 50 muestras de la cohorte de desarrollo, lo que nos permitió repetir el cálculo de las razones de riesgo, lo que nos permitió generar razones de riesgo corregidas por sesgo y repetir la discriminación y la calibración. A partir de entonces, evaluamos la validez externa del modelo en las 14 cohortes de observación independientes y una cohorte que comprende los seis conjuntos de datos de ensayos controlados aleatorios e incluimos el cálculo y la calibración dinámicos del AUC.

Creamos un sistema dinámico e integrador para predecir el resultado (en adelante denominado DISPO) a partir del modelo conjunto multivariable final y creamos una interfaz para uso en línea (apéndice pp 6-8). Este sistema dinámico proporciona una predicción personalizada de la supervivencia del aloinjerto a largo plazo sobre la base de medidas repetidas observadas de eGFR y proteinuria y parámetros evaluados en el momento de la evaluación de riesgo inicial. En el apéndice (pp 6-8) se presenta una tabla que resume la población, los datos, los resultados y el desarrollo y la validación del modelo. En el apéndice (pp {{3}) se proporcionan detalles sobre el cálculo del rendimiento de la predicción y la imputación de datos }).

Investigamos si el sistema podría capturar la respuesta al tratamiento en tres escenarios clínicos distintos: rechazo mediado por anticuerpos, rechazo mediado por células T y minimización del inhibidor de calcineurina. Calculamos el cambio en la supervivencia prevista del aloinjerto en función de la evaluación del paciente después y antes de las intervenciones terapéuticas y definimos a los pacientes con una respuesta favorable como aquellos con un cambio superior a 0.

Para confirmar el rendimiento de predicción de nuestro sistema, aplicamos el sistema a las subpoblaciones de la cohorte de desarrollo: receptores que tenían una biopsia por protocolo; receptores a los que se les realizó una biopsia por indicación clínica; receptores que tuvieron una evaluación de riesgo inicial antes de 1 año después del trasplante; receptores que tuvieron una evaluación de riesgo inicial más de 1 año después del trasplante; receptores de riñones de donantes vivos; receptores de riñones de donantes fallecidos; receptores que recibieron inducción con un receptor anti-IL-2; y receptores que recibieron inducción con globulina antitimocito. Además, adaptamos el sistema a los centros que no clasifican la muestra de biopsia con la clasificación de Banff, sino que utilizan diagnósticos histológicos. También añadimos al sistema las características basales del trasplante para evaluar si añadían valor predictivo. Finalmente, adaptamos el sistema a los centros que no realizan una biopsia o evaluación inmunológica eliminando estos datos del sistema y evaluando los rendimientos de predicción.

Para comparar nuestro sistema con los modelos de predicción desarrollados previamente en trasplante renal, hicimos una revisión de la literatura. Los detalles de esta revisión de la literatura se presentan en el apéndice (p 13). Comparamos los rendimientos de predicción de nuestro sistema con el sistema iBox utilizando pendientes de eGFR, una medida estándar para evaluar el riesgo de pérdida de aloinjerto.

Para evaluar la solidez del modelo, realizamos varios análisis de sensibilidad en la cohorte de desarrollo. Evaluamos el efecto del sitio de estudio en el modelo, para garantizar que el modelo no dependiera del centro. Agregamos parámetros evaluados en el momento del trasplante para investigar si esto podría mejorar el rendimiento de la predicción. Implementamos diferentes momentos de la evaluación de riesgos (es decir, el momento de la biopsia) para garantizar que el modelo se pueda aplicar en diferentes momentos. También estratificamos los datos de anticuerpos específicos del donante por diferentes loci porque pueden asociarse de manera diferente con la supervivencia del aloinjerto.

Utilizamos R (versión 3.2.1) y STATA (versión 14) para los análisis descriptivos y de supervivencia. Consideramos que los valores de p de menos de 0.05 eran significativos, y todas las pruebas fueron de dos colas. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04258891.

Papel de la fuente de financiación

Los patrocinadores del estudio no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos o la redacción del informe.

Resultados

La cohorte de desarrollo (n{{0}}), la cohorte de validación europea (n=5506), la cohorte de validación de EE. UU. (n=2944), la cohorte de validación de América del Sur (n{{3} }), y seis ensayos controlados aleatorios (n=526) contenían un total de 13608 receptores de riñón de 18 centros en siete países, lo que corresponde a 89328paciente-año (tabla 1). La mediana de tiempo desde trasplante de riñón a la evaluación de riesgo inicial fue de 1.0 años (IQR 0.3-1.1) en la cohorte de desarrollo y 0.3 años (0 .2-1.0) en las cohortes de validación en general. La mediana de seguimiento después del trasplante fue de 8,1 años (5,6-10,9) en la cohorte de desarrollo y de 6,0 años (3,9-8,9) en las cohortes de validación en general. En general, se evaluaron 416 510 mediciones de eGFR y proteinuria (media de 27,4 [DE 10,3] mediciones por paciente en la cohorte de desarrollo, 39,1 [12,1] en la cohorte de validación europea, 22,8 [12,9] en la cohorte de validación de EE. UU. y 35,5 [11,9] en la cohorte de validación sudamericana), y 1893 pacientes perdieron su aloinjerto durante el seguimiento del estudio. En la cohorte de desarrollo, 287 (7,6 por ciento) de 3774 pacientes tenían anticuerpos específicos de donante de novo. Este número debe ponerse en el contexto del punto de tiempo inicial de la evaluación de riesgos en nuestro diseño de estudio: 94 (32,8 por ciento) 287 de los anticuerpos específicos del donante fueron de clase I y 193 (67,2 por ciento) fueron de clase II. Las características iniciales de las cohortes de desarrollo y validación se muestran en la tabla 1. Los datos iniciales de los participantes en los ensayos controlados aleatorios se han publicado en otros lugares. Las características de seguimiento para cada cohorte, por centro, se muestran en la tabla 2 y el apéndice. (pág. 18). Características adicionales, que incluyen los distintos programas de trasplante en las cohortes de desarrollo, y los escenarios clínicos e intervenciones en los ensayos clínicos, se muestran en el anexo (pp 14-15) 

In the development cohort, functional, immunological, and histopathological features assessed at the initial risk assessment were combined with repeated eGFR and proteinuria measurements to develop a dynamic, integrative prediction model. In the multivariable analysis, all these features were independent predictors of long-term (ie,>7 años) supervivencia del aloinjerto (figura 1; apéndice p 19, 29). Las diferentes parametrizaciones implementadas y sus desempeños discriminativos se muestran en el apéndice (p 20).

Sobre la base de estos resultados, construimos la DISPO. En la validación interna, el AUC dinámico general del modelo multivariable final fue {{0}}.857 (IC del percentil de arranque del 95 por ciento0.847-0.866) en el horizonte de predicción de 7 años después de la evaluación inicial, con una mejora persistente en las AUC para cada nueva medición repetida (0.780 [0.768-0.794 a 0.926 [0.917-0.932];p<0.0001; figure="" 2).="" how="" successful="" the="" calibration="" performance="" of="" the="" model="" was="" is="" shown="" using="" calibration="" plots="" (figure="">

y la robustez se comprobó mediante el cálculo de las razones de riesgo corregidas por sesgo (apéndice p19).

Luego probamos la exportabilidad del sistema. En general, encontramos un rendimiento de discriminación muy alto con un AUC dinámico general de {{0}}.845 (IC del percentil de arranque del 95 por ciento 0.837-0.854) en la cohorte europea, 0.820 (0.808-0.831) en la cohorte de EE. UU. y 0.868 (0 .856-0.880) en la cohorte sudamericana, y 0.857 (0.840-0.875) en la cohorte compuesta por pacientes de seis ensayos clínicos aleatorizados de fase 2 y 3 previamente publicados (figura 3). A través de los gráficos de calibración, encontramos una fuerte concordancia entre la supervivencia prevista del aloinjerto y la supervivencia observada del aloinjerto (apéndice pp 22-25).

En la cohorte de desarrollo, 425 (11,3 por ciento) de los receptores de trasplantes 3T74 estaban recibiendo tratamiento estándar para el rechazo mediado por anticuerpos, 305 (8,1 por ciento) estaban recibiendo tratamiento estándar para el rechazo mediado por células T y 261 (6,9 por ciento) fueron destetados fuera de la inmunosupresión con inhibidores de la calcineurina debido a la toxicidad y cambió abelatacept. En el grupo de rechazo mediado por anticuerpos, el cambio medio en la supervivencia prevista del aloinjerto fue del 1,5 % (IQR 0,8 a 3,4) en pacientes con una respuesta favorable y-3,4 % ({{9} }.{{10}}a-1.5) en pacientes con respuesta desfavorable. En el grupo de rechazo mediado por células T, el cambio medio en la supervivencia prevista del aloinjerto fue del 1,5 % (0,7 a 2,7) en pacientes con una respuesta favorable y-2,1 % (-4,7 a{{24 }}.9) en pacientes con respuesta desfavorable. En el grupo de reducción al mínimo del inhibidor de la calcineurina, el cambio medio en la supervivencia prevista del aloinjerto fue del 5,3 % (2,4 a 11,9) en pacientes con una respuesta favorable y del -2,8 % (-6·6 a{{36} }.2) en pacientes con respuesta desfavorable. Los pacientes con respuestas favorables al tratamiento tuvieron una mejor supervivencia del aloinjerto que aquellos con respuestas desfavorables al tratamiento (log-rank p=0.0005 para el grupo de rechazo mediado por anticuerpos; log-rank p<0.0001 for="" the="" t-cell="" mediated="" rejection="" group;="" and="" log-rank="" p="0.011" for="" the="" calcineurin="" inhibitor="" minimization="" group;="" appendix="" pp="">Confirmamos el rendimiento de predicción del sistema cuando se aplicó en una serie de subpoblaciones distintas en la cohorte de desarrollo (apéndice p22). En general, encontramos muy buenos desempeños de predicción en todas las subpoblaciones.

Para adaptarnos a distintos contextos de sistemas de salud en los que podría haber una disponibilidad limitada de biopsias de aloinjertos de riñón o datos inmunológicos, derivamos una serie de variaciones de DISPO basadas en subconjuntos de los parámetros del modelo completo (apéndice p 22). Además, derivamos un sistema integrador dinámico sobre la base de diagnósticos histológicos (rechazo mediado por anticuerpos, rechazo mediado por células T, recurrencia de nefropatía primaria y nefropatía por virus BK) en lugar de la clasificación internacional de Banff. Encontramos que los modelos funcionaron bien en todos estos escenarios en la cohorte de desarrollo (rango AUC 0·848-0·857).

Descubrimos que nuestro sistema tenía un rendimiento de predicción superior en comparación con los otros sistemas de predicción existentes (apéndice p 11). Descubrimos que nuestro sistema superó tanto al sistema transversal iBox, que en realidad está diseñado para ensayos clínicos, como a la pendiente de eGFR en cualquier momento después de la evaluación de riesgo inicial (diferencia media en AUC de 0).{{4} }53 [IQR 0.035-0.071]con el iBox, y of0.126 [0.117-0.156] con la pendiente de eGFR; apéndice p 28 ).

En base a todos estos resultados, desarrollamos una aplicación en línea lista para usar para los médicos que predice la supervivencia personalizada a largo plazo del aloinjerto de un paciente. Esta aplicación se adapta a los parámetros disponibles, aunque es necesario proporcionar como mínimo medidas de eGFR y proteinuria para obtener predicciones. En el apéndice (p13) se presenta un ejemplo de uso clínico.

En nuestro análisis de sensibilidad ajustado por el sitio de estudio, encontramos que los parámetros de pronóstico identificados en el análisis primario permanecieron asociados de forma independiente con la supervivencia del aloinjerto y que el sitio de estudio no agregóvalor predictivo (anexo p 21). Cuando añadimos los parámetros evaluados en el momento del trasplante (características iniciales del donante y del receptor), los parámetros del sistema permanecieron asociados de forma independiente con la supervivencia del aloinjerto y el rendimiento permaneció igual (apéndice p 22). El sistema tuvo altos rendimientos de predicción. Cuando evaluamos el rendimiento del sistema cuando la evaluación de riesgo inicial se realizó usando biopsias de aloinjerto clínicamente indicadas en cualquier momento después del trasplante (1449 [38.4 por ciento] de 3774 pacientes en la cohorte de desarrollo), y luego cuando la evaluación de riesgo inicial usó biopsias obtenidas por protocolo (2324[61·6 por ciento]; apéndice p22). El sistema tuvo un alto rendimiento de predicción cuando la evaluación de riesgo inicial se realizó 1 año después del trasplante (media0.51 años [SD0.31]) y cuando se realizó después de 1 año después del trasplante (media1·42 años [0.T]; apéndice p22). Finalmente, cuando tomamos en cuenta el locus de los anticuerpos específicos del donante anti-HLA en nuestros análisis, los pacientes con anticuerpos específicos del donante HLA-DQ tuvieron una peor supervivencia del aloinjerto que los pacientes con otros anticuerpos específicos del donante, pero esto no se asoció de forma independiente con el aloinjerto. supervivencia y, por lo tanto, no se incluyó en nuestro sistema de predicción (datos no mostrados).

Discusión

En este estudio multicohorte observacional de varios países, desarrollamos y validamos el modelo DISPO para predecir los resultados después detrasplante de riñón. El sistema tuvo un buen desempeño de predicción, que se mantuvo muy alto en 14 cohortes de validación externa de Europa, EE. UU. y América del Sur con sistemas de asignación, características de pacientes y prácticas clínicas heterogéneas. que comprende datos de seis ensayos controlados aleatorios y en varios escenarios clínicos y subpoblaciones. El sistema superó a otros sistemas de predicción de supervivencia de aloinjertos que se han desarrollado hasta la fecha en el trasplante de riñón y son muy adecuados para la atención y el control rutinarios de los pacientes.

Diseñamos nuestro sistema integrador dinámico para que sea generalizable en la mayoría de los centros de trasplante en todo el mundo. Este objetivo se basó en la siguiente hipótesis: si un sistema de predicción derivado de un conjunto de datos profundamente fenotipados funciona bien en cohortes de validación externas e independientes, entonces es probable que sea generalizable.

Aunque el sistema se desarrolló en una cohorte de pacientes que fueron seguidos de cerca después del trasplante y que tenían un fenotipo profundo, sus componentes se evalúan comúnmente en la mayoría de los centros de trasplante en todo el mundo, lo que hace que el modelo sea conveniente y se adapte bien a la práctica clínica habitual. No obstante, para adaptar esta herramienta a poblaciones de pacientes sin datos histológicos, inmunológicos o con diagnósticos distintos a la clasificación de Banff, también desarrollamos una serie de sistemas adaptados cuyo rendimiento se mantuvo alto; estos sistemas están disponibles a través de nuestra herramienta en línea lista para usar. Además, algunos centros de trasplante usan la estrategia Immucor para evaluar los anticuerpos específicos del donante, en lugar de la estrategia One Lambda, que se usó en todas las cohortes de este estudio". Las estrategias a veces proporcionan resultados diferentes, existe cierta correlación entre ellos y la interpretación sigue siendo la misma. "Nuestro sistema proporciona un avance sustancial en la predicción de riesgos paratrasplante de riñón. Los modelos típicos de predicción de la supervivencia del aloinjerto de riñón se basan en parámetros evaluados en un solo momento;' sin embargo, estos modelos no incluyen la trayectoria del paciente individual de la función del aloinjerto y no pueden integrarse durante el seguimiento del paciente. Solo un modelo de predicción que considere la trayectoria de la función del aloinjerto puede capturar la evolución de la condición de un paciente y mejorar su rendimiento de predicción en cada evaluación del paciente.

Utilizando nuestro modelo, descubrimos que la combinación de parámetros histológicos, inmunológicos y clínicos con mediciones repetidas de la función del aloinjerto proporciona un alto rendimiento de predicción, con predicciones cada vez más precisas con cada nueva medición de eGFR y proteinuria. Estos hallazgos respaldan la idea de que la familia de factores de riesgo que predicen la supervivencia del aloinjerto no son solo parámetros transversales, sino también parámetros dinámicos que están presentes dentro del componente longitudinal de la enfermedad. Por lo tanto, al incorporar todos los cambios en la función del aloinjerto, nuestro sistema de predicción dinámica mejora los modelos de predicción tradicionales y tiene un valor potencial para el control y la gestión de pacientes.

Descubrimos que nuestro sistema de predicción supera al anterioraloinjerto de riñónsistemas de predicción de supervivencia. En particular, DISPO ofrece un mejor rendimiento de predicción que iBox, un sistema de predicción que desarrollamos anteriormente y que constituyó el primer paso en la larga construcción de DISPO pero que fue diseñado para ensayos clínicos.

Es importante destacar que descubrimos que nuestro nuevo sistema puede capturar los efectos de las intervenciones terapéuticas en los cambios de supervivencia del aloinjerto, lo que permitiría a los médicos cuantificar qué tan bien ha funcionado un tratamiento, mejorando así la gestión del tratamiento.

Aunque descubrimos que la terapia de inducción no era un predictor independiente del fracaso del aloinjerto y, por lo tanto, no la incluimos en el modelo final, no evaluamos la hipótesis de que nuestro sistema de predicción podría haber capturado las consecuencias de la terapia de inducción. Investigar esta hipótesis requeriría un estudio adicional.

En conjunto, estas ventajas hacen de DISPO un nuevo sistema prometedor para la predicción de la supervivencia del aloinjerto. DISPO proporciona una predicción precisa y detallada del riesgo personalizado de falla del aloinjerto, que se puede refinar continuamente con evaluaciones adicionales del paciente y podría permitir una detección mejorada y más temprana de una enfermedad tratable. En general, podría mejorar o cambiar el juicio de pronóstico de los médicos y permitir decisiones clínicas más rápidas e informadas, lo que podría conducir a mejores resultados para los pacientes. Sin embargo, se necesita un estudio aleatorizado diseñado específicamente para evaluar el efecto de DISPO en el manejo del paciente. Nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, los factores de riesgo emergentes de la enfermedad renal, como los que se basan en la genética del donante, no están incluidos en nuestro modelo. No obstante, el buen rendimiento del modelo existente que usa datos convenientes sugiere que la adición de nuevos elementos de datos no mejorará sustancialmente la predicción. En segundo lugar, la falta de adherencia a la medicación puede ser un factor de riesgo importante para la supervivencia del aloinjerto, aunque los métodos para medir la adherencia a la medicación suelen ser defectuosos. "No se dispuso de información de alta calidad sobre la adherencia para las cohortes incluidas; sin embargo, debido a que DISPO se puede actualizar varias veces durante el seguimiento de un paciente, podría capturar las consecuencias de la falta de cumplimiento, como el desarrollo de anticuerpos específicos del donante de novo, eGFR reducido o lesión e inflamación del aloinjerto en la biopsia. Además, debido a que la ley francesa no permite el uso de parámetros relacionados con la raza o el origen étnico, no pudimos usarlos en el desarrollo de DISPO. En tercer lugar, no pudimos realizar un análisis competitivo del riesgo de muerte. Descubrimos que este método aún no está implementado en el software estadístico para modelos conjuntos con dos parámetros repetidos. Cuando esté disponible, esto merecería un análisis adicional. En cuarto lugar, probablemente sería óptimo un modelo que también integre biopsias repetidas y datos inmunológicos. Sin embargo, hasta donde sabemos, debido a la variabilidad en el momento en que se realizan las evaluaciones de eGFR, proteinuria, histología e inmunología, ningún modelo permite tal integración hasta el momento. Además, nuestro estudio no fue diseñado específicamente para la evaluación de la especificidad y otros efectos de los anticuerpos HLA y no HLA, que merecen un estudio en sí mismos. Finalmente, aunque el rendimiento de predicción de DISPO fue alto, su utilidad en la práctica clínica aún no se ha determinado y requeriría implementación en entornos de la vida real. Para evaluar el efecto de DISPO en la práctica clínica, planeamos realizar un ensayo controlado aleatorio.

En resumen, construimos y validamos un sistema dinámico e integrador para predecir la supervivencia del aloinjerto de riñón en cohortes profundamente fenotipadas de Europa y EE. UU. América del Sur y ensayos controlados aleatorios. El alto rendimiento de predicción, la validación a gran escala y el componente dinámico del sistema lo distinguen de otros modelos de predicción de supervivencia renal y lo hacen prometedor para uso clínico. Al integrar de manera continua todas las mediciones de la función renal evaluadas durante el seguimiento del paciente, así como los parámetros clínicos, histopatológicos e inmunológicos, el modelo DISPO podría ser una herramienta útil al lado de la cama para guiar a los médicos en el control y manejo de rutina detrasplantes de riñóndestinatarios

Declaración de intereses

AL tiene acciones en Cibiltech, una empresa que desarrolla software y soluciones de RT. C-SC está afiliado a Deep Learning in Medicine and Genomics, DNAnexus. Todos los demás autores declaran no tener intereses en competencia. Compartir datos

Los datos de nivel de participante no identificados de la cohorte de desarrollo estarán disponibles a pedido razonable. Para acceder, envíe un correo electrónico al autor correspondiente. Las solicitudes serán evaluadas por los miembros del Grupo de Trasplantes de París. Para las cohortes de validación, el acceso a los datos no está cubierto por nuestros acuerdos de transferencia de datos. El código utilizado en el desarrollo de nuestro modelo no se compartirá porque presentamos en detalle los métodos, la parametrización y el desarrollo del modelo, y los paquetes R asociados. Expresiones de gratitud

El estudio fue financiado por una beca MSD Avenir (I Trasplante). AL ha recibido fondos del Instituto Nacional de Salud e Investigación Médica de Francia (INSERM, ATIP-Avenir 2016). OA recibió una subvención de la Fundación Bettencourt Schueller.

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