El papel terapéutico de la dieta cetogénica en los trastornos neurológicos, parte 3
May 23, 2024
Aunque la hipótesis de la implicación de la microbiota en la patogénesis de muchas enfermedades está establecida desde hace algún tiempo, los estudios sobre los efectos de la dieta cetogénica en la composición de la microbiota intestinal han aparecido hace relativamente poco tiempo.
En los últimos años, un creciente número de investigaciones ha demostrado una estrecha relación entre nuestra memoria y nuestra microbiota intestinal. En el intestino humano viven una gran cantidad de microorganismos que están muy relacionados con nuestra salud. Investigaciones recientes muestran que la diversidad de nuestra microbiota intestinal afecta directamente a nuestras capacidades cognitivas.
En primer lugar, la flora intestinal produce una variedad de sustancias químicas, algunas de las cuales son sustancias llamadas neurotransmisores. Estas sustancias pueden afectar directamente a nuestra función cerebral, reduciendo la ansiedad, mejorando el estado de ánimo, aliviando el estrés, mejorando el sueño, etc. En segundo lugar, la microbiota intestinal afecta al funcionamiento del sistema inmunológico del organismo. Si el sistema inmunológico está muy estresado, será difícil concentrarse o mantener un buen estado de pensamiento. En el intestino también se distribuye una gran cantidad de neuronas, por lo que existe una conexión neuronal directa entre el intestino y el cerebro, y el impacto de los microorganismos en el entorno intestinal puede provocar cambios en estas neuronas.
Por eso, necesitamos tener un buen microbioma intestinal para promover la salud del cerebro. La ingesta adecuada de vitaminas, minerales y nutrientes, así como de fibra dietética como alimentos fermentados, yogur, vinagre, etc., puede ayudarnos a presentar nutrientes a los intestinos y a desarrollar una flora intestinal saludable.
No sólo para la memoria, el microbioma intestinal también está estrechamente relacionado con una variedad de salud física, incluido el funcionamiento del sistema inmunológico. Por eso, es muy importante mantener el cuerpo y los intestinos sanos. Mediante el desarrollo de una dieta y hábitos de vida razonables, podemos obtener una microbiota intestinal rica y saludable, que es crucial para mantener una buena salud física y mental. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento. Estas sustancias son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba suficientes nutrientes y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.
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Las investigaciones disponibles muestran que la dieta cetogénica afecta a la microbiota de manera específica independientemente de la enfermedad [131]. Una revisión sistemática realizada por Paoli et al. [131] demuestra que una dieta cetogénica aumenta las cepas de Bacteroides y Prevotella y disminuye las cepas de Firmicutes y Actinobacteria en pacientes que padecen epilepsia.
Estos ajustes en la composición de la microbiota intestinal dieron como resultado una reducción en la frecuencia de las convulsiones en más del 50% y en la gravedad en más del 50% de los pacientes. Los ensayos clínicos demostraron que una dieta cetogénica muy baja en calorías en pacientes obesos con resistencia a la insulina resultó en un aumento de Bacteroides y una disminución de Firmicutes [132,133].
Ambos estudios informaron una pérdida de peso significativa entre los pacientes y mejoras en los parámetros evaluados, es decir, reducciones en la glucosa en ayunas, la insulina, el HOMA-IR, la presión arterial y las lipoproteínas de baja densidad.
Además, Basciani et al. [132] demostraron que los cambios en la composición de la microbiota dependían de la fuente de proteínas; La proteína de suero exhibió el mayor aumento de Bacteroides y la disminución de Firmicutes, en comparación con las proteínas de origen vegetal y animal. Sin embargo, el efecto de KD sobre Bifidobacterium, que pertenece al filo Actinobacteria, sigue sin ser concluyente.
Después de 1 semana de implementación de KD en bebés, Xie et al. [126] informaron un aumento en Bifidobacterium, mientras que el estudio de Ang et al. [133] en hombres adultos con sobrepeso alimentados con KD durante 4 semanas mostraron una reducción en Bifidobacterium, lo que resultó en una disminución de las células Th17 proinflamatorias.
Esto puede ser el resultado de muchas variables, incluida la edad de los pacientes estudiados, así como los productos que consumieron durante la dieta. Los probióticos se definen como cepas bacterianas beneficiosas, mientras que los prebióticos se refieren a sustancias no digeribles que estimulan el crecimiento de estas bacterias. 134].
Un simbiótico combina los dos términos mencionados anteriormente. Las bacterias probióticas incluyen bacterias como Lactobacillus, Bifidobacterium o Akkermansia muciniphila. Como se mencionó anteriormente, el efecto de KD sobre el número de Bifidobacterium no está completamente determinado, mientras que se informó un aumento tanto de Lactobacillus como de Akkermansia muciniphila en ratones alimentados con KD [135,136].
Estas observaciones dieron como resultado una reducción en la frecuencia de las convulsiones [136], así como una reducción del riesgo de EA al mejorar la función de los vasos sanguíneos en el cerebro [135]. Se supone que los efectos neuroprotectores de las cepas bacterianas están relacionados con los efectos antiinflamatorios de las bacterias probióticas, así como con la reducción de la permeabilidad intestinal y la translocación asociada de bacterias [135-137].
La suplementación con prebióticos, probióticos o simbióticos durante la EK no se ha explorado en profundidad. Eor et al. [138] investigaron los efectos de KD, probióticos y simbióticos en modelos de epilepsia en ratones. La administración de un probiótico (Lactobacillus fermentum), así como de un simbiótico (L. fermentum con galactooligosacárido) a ratones que consumían KD, redujo significativamente el número de convulsiones.
La dieta cetogénica en sí retrasó la aparición de las convulsiones considerablemente más tiempo en comparación con los otros grupos alimentados con KD, así como con los ratones alimentados con una dieta normal. Además, los resultados del experimento indican un efecto beneficioso de la suplementación con simbióticos sobre el perfil lipídico en toda la enfermedad de Parkinson.
Los ratones que recibieron el simbiótico y se alimentaron con KD mostraron niveles reducidos de triglicéridos, así como de colesterol. Además, mostraron los niveles más altos de GABA. Por el contrario, Mu et al. [139] no observaron ningún efecto de los probióticos (Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis subsp. lactis) sobre el efecto anticonvulsivo de la dieta.
La administración de probióticos a ratones redujo la alteración de los lípidos causada por la dieta alta en grasas a través de efectos sobre la señalización de AMPK y la estimulación de la oxidación de lípidos. Aunque el número de estudios realizados aún es limitado, sus resultados son prometedores.
Se necesita más investigación para determinar la validez del uso de pre, pro y simbióticos en combinación con KD. Sin embargo, los conocimientos actuales sugieren que un enriquecimiento adicional de la microbiota puede no afectar el curso de la enfermedad neurológica en sí, pero puede tener un efecto beneficioso sobre los efectos secundarios de la dieta cetogénica.
4. Etiopatogénesis de las enfermedades neurológicas y papel terapéutico de la dieta cetogénica
Actualmente, existe un consenso entre los investigadores para determinar las principales causas de las enfermedades neurológicas. Se cree que las enfermedades graves, así como los síntomas de enfermedades transitorias, son el resultado de una expresión excesiva de formas reactivas de oxígeno y factores proinflamatorios.
El estrés oxidativo progresivo y a largo plazo contribuye a la destrucción de las células del hipocampo y a una disminución de la producción de BDNF, lo que contribuye al debilitamiento de las células nerviosas y a la formación de lesiones cerebrales. En los últimos años se han descubierto cada vez más evidencias a favor del papel fundamental del estrés oxidativo en la alteración de los procesos metabólicos, isquémicos e inflamatorios en el tejido nervioso [140].
Estos fenómenos pueden afectar significativamente la estructura y funciones del tejido nervioso, que es extremadamente susceptible a este tipo de procesos [141]. En los últimos años, el eje microbioma-intestino-cerebro se ha vuelto cada vez más importante en la patogénesis de las enfermedades neurológicas [113,142,143].
Al afectar las vías inflamatorias, además de sintetizar compuestos específicos, la composición de la microbiota puede influir en el desarrollo y también en la inhibición de la progresión de la enfermedad, y puede representar otra posible estrategia terapéutica para los trastornos neurológicos.
La complejidad de la patogénesis de las enfermedades del SNC significa que las terapias disponibles tienen poco efecto; por lo tanto, la naturaleza de objetivos múltiples de la dieta cetogénica la convierte en una terapia complementaria atractiva que puede mejorar la eficacia de la farmacoterapia administrada o aliviar los síntomas en entidades fáciles resistentes a los medicamentos. La Figura 4 muestra el papel potencial de la dieta cetogénica/cetosis nutricional en los trastornos neurológicos.
4.1. Epilepsia
4.1.1. Etiopatogenia y papel potencial de la dieta cetogénica
La epilepsia es una enfermedad cerebral caracterizada por predisposiciones constantes a generar impulsos eléctricos conocidos como síntomas transitorios derivados de la hiperreacción de las neuronas o de algunas áreas del cerebro [21,144].
La definición de epilepsia designa una frecuencia específica de las convulsiones. La epilepsia es una consecuencia de muchas disfunciones derivadas de factores ambientales, genéticos, fisiológicos y fisiopatológicos [21,144].
La Organización Mundial de la Salud (OMS) informó cuatro razones principales para la epilepsia, es decir, traumatismos, infecciones del sistema nervioso central, trastornos cerebrovasculares y factores de riesgo perinatales; sin embargo, los estudios también sugieren la participación de factores como el estrés oxidativo [145-147] y canalopatías. [148,149].La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más reconocibles. El tratamiento fracasa en un tercio de los casos.
Aunque los fármacos antiepilépticos tienden a proporcionar alivio sintomático, no modulan el mecanismo subyacente de la enfermedad [144]. Por lo tanto, es importante implementar métodos alternativos de tratamiento.
Se ha demostrado que el uso de KD puede ser eficaz en el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente [17-19]. Algunos tipos de epilepsia, como la epilepsia de ausencia (tanto de aparición temprana como en la infancia), la epilepsia mioclónico-astática y la epilepsia focal, pueden estar asociado con el síndrome de deficiencia de GLUT1 [150,151]. Los estudios en animales muestran que la dieta cetogénica atenua la importancia de la glucosa en el metabolismo cerebral al proporcionar una fuente de energía alternativa en forma de cuerpos cetónicos [2].
Además, los niveles elevados observados de cuerpos cetónicos y transportadores de glucosa en la cetosis nutricional pueden tener un efecto beneficioso sobre el hipometabolismo en el cerebro, proporcionando así una terapia potencialmente beneficiosa para pacientes que padecen el síndrome de deficiencia de GLUT 1 [36].
Otro trastorno del metabolismo de la glucosa en el cerebro, la hiperglucemia, asociado con la resistencia a la insulina o que ocurre episódicamente, puede aumentar el riesgo de formación de ataques epilépticos [152].
Como se mencionó anteriormente, la KD previene las fluctuaciones tanto en la glucemia en ayunas como en el nivel de insulina [75-77]. Los estudios en animales in vitro e in vivo descritos anteriormente muestran que los cuerpos cetónicos pueden eliminar los efectos de procesos patológicos como la neuroinflamación y el estrés oxidativo. También ejercen un efecto protector sobre las células nerviosas al estimular su regeneración, además de activar los canales de potasio sensibles al ATP, lo que resulta en una disminución de la excitabilidad de las redes y neuronas granulares dentadas [153].
Un estudio del efecto de la KD en bebés con epilepsia refractaria realizado por Xie et al. [126]mostró que la microbiota del grupo estudiado difería significativamente de la de los bebés sanos. La dieta cetogénica redujo las bacterias perjudiciales de la familia Enterobacteriaceae, como Escherichia y Salmonella, así como Vibrio.
La dieta también aumentó la cantidad de Bacteroidetes y Prevotella, conocidos por producir grandes cantidades de SCFA. Un total del 64% de los sujetos del estudio mostró una reducción en la frecuencia de las convulsiones en un 50%.
Además, Zhang et al. [128] informaron mayores cantidades de Bacteroidetes, con una disminución concomitante de Firmicutes y Actinobacteria en pacientes con epilepsia que siguieron una KD durante 6 meses.
La mitad del grupo de estudio mostró una reducción del 50% en las convulsiones. El grupo que no respondió a la terapia con KD mostró mayores cantidades de bacterias patógenas presentes en la microbiota intestinal, como Clostridia, Bacteroidales phylum-Alistipes y Rikenellaceae, y Firmicutesphylum-Ruminococcaceae y Lachnospiraceae. Los estudios en ratas han demostrado que KD aumenta los niveles del neurotransmisor inhibidor GABA. reduciendo así la hiperactividad neuronal y previniendo las convulsiones [52].
Curiosamente, Olson et al. [136] demostraron que tanto Akkermansia muciniphila como Parabacteroides merdaear aumentan significativamente durante el tratamiento de EK y son esenciales para la actividad anticonvulsivante.
Además, la mayor relación GABA/glutamato observada en el hipocampo de ratones alimentados con KD en comparación con los ratones alimentados con una dieta de control fue abolida mediante la administración de un antibiótico a los ratones y se obtuvo nuevamente después de la colonización con Akkermansiamuciniphila y Parabacteroides merdae.
4.1.2. Indicaciones para una dieta cetogénica
En resumen, en las últimas décadas, la terapia nutricional cetogénica se ha vuelto popular y ha ganado aceptación mundial como un tratamiento no farmacológico eficaz para la epilepsia.
Se han publicado varias guías de consenso de expertos sobre atención al paciente que intentan definir los mecanismos de acción de esta forma de terapia y resolver dudas sobre su eficacia [154-157]. Los investigadores recomiendan implementar terapias dietéticas cetogénicas cuando dos medicamentos anticonvulsivos han sido ineficaces, e incluso antes en ciertos síndromes, incluido el síndrome de deficiencia de GLUT1, deficiencia de piruvato deshidrogenasa, epilepsia con convulsiones mioclónico-atónicas, espasmos infantiles, complejo de esclerosis tuberosa, niños con sondas de gastrostomía y síndrome de Dravet. 155].
Las directrices desarrolladas pueden permitir la selección de la terapia dietética adecuada (cetogénica o dieta alternativa menos restrictiva) para el paciente, para obtener los mejores resultados posibles del tratamiento y minimizar sus efectos secundarios.
Sin embargo, todavía hay muchas preguntas cuyas respuestas desconocemos, como los riesgos potenciales para el feto. Esperemos que futuras líneas de investigación en terapias dietéticas cetogénicas en trastornos neurológicos proporcionen respuestas.
4.1.3. Datos clínicos
La dieta cetogénica es una forma bien establecida de tratamiento de la epilepsia. Los ensayos clínicos y los ensayos controlados aleatorios realizados durante los últimos 7 años respaldan la eficacia de la dieta cetogénica en la epilepsia resistente a los medicamentos (Tabla 1). Los estudios muestran que tanto niños como adultos [158-170] pueden experimentar mejoras en la frecuencia de las convulsiones, llegando a veces incluso a una ausencia total de convulsiones.
4.2. Depresión
4.2.1. Etiopatogenia y papel potencial de la dieta cetogénica
La depresión es una enfermedad cada vez más diagnosticada en todo el mundo [171]. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la depresión es la cuarta enfermedad más grave del mundo y se prevé que se convierta en la enfermedad más común del SNC en 2030 [172].
El aumento actual de la incidencia de depresión tiene graves consecuencias, ya que esta enfermedad no sólo es la principal causa de suicidio (la cuarta causa de muerte en jóvenes de 15 a 29-años) sino que también aumenta la predisposición a otras enfermedades [173] .
Afecta a personas de todas las edades, especialmente a adolescentes, adultos jóvenes y ancianos [171]. Los trastornos de las funciones de los sistemas de neurotransmisores (serotonina, norepinefrina, dopamina) son la base fisiopatológica de la depresión.
Por otro lado, factores externos (estresores; algunos factores sociodemográficos, como el sexo femenino; depresión posparto; y experiencias traumáticas como funerales, desempleo y duelo) pueden aumentar el riesgo y ser la causa del desarrollo de esta enfermedad [174]. Se supone que una de las causas subyacentes de la depresión es el metabolismo alterado del triptófano, un precursor de la síntesis de serotonina.
Excelentes fuentes de triptófano incluyen los huevos, el queso mozzarella y las semillas de calabaza, que pueden formar la base de una dieta cetogénica bien equilibrada [175]. Además, el aumento de la sensibilidad a la insulina, así como un cambio en la composición del microbioma, contribuyen a alteraciones en la neurotransmisión.
Como se mencionó anteriormente, un estudio de Gupta et al. [68] sobre los efectos de la insulina en la neurotransmisión indica que puede actuar inhibiendo la actividad de las MAO A y B, responsables de la degradación de la serotonina, la norepinefrina y la dopamina, aumentando así sus niveles. Algunas evidencias apoyan la participación de otros sistemas de neurotransmisores en la neurotransmisión. teetiología de la depresión, como glutamato, GABA, sustancia P y BDNF [171].
Además, el aumento de los niveles de GABA, principal neurotransmisor inhibidor, mediante esta dieta, como se ha demostrado en estudios con animales, puede tener un efecto sedante o potenciar el efecto de fármacos cuyo mecanismo se basa en prolongar la apertura de los canales de cloro en los receptores GABAérgicos, como las benzodiazepinas, potenciando su efecto [52].
Ciertas bacterias probióticas que colonizan el intestino grueso (Bifidobacterium, Lactobacillus) han demostrado la capacidad de sintetizar neurotransmisores como GABA y serotonina, lo que puede mejorar el equilibrio alterado de los neurotransmisores [176-178].
Además, ciertas bacterias como Lactobacillus rhamnosus reducen la ansiedad y el comportamiento depresivo al alterar la expresión de los receptores GABA (B1b) y GABA (A) en ratones [179]. Kuwahara et al. [178] también informan que la administración de bacterias del ácido láctico a roedores tuvo un efecto beneficioso sobre los niveles de BDNF, reduciendo la ansiedad y el comportamiento depresivo.
La dieta cetogénica puede reducir la cantidad de estas bacterias en el intestino y también vale la pena considerar la suplementación con probióticos. El cuerpo cetónico más abundante que se encuentra en la cetosis nutricional, -HB, a través de la inhibición de las histonas desacetilasas aumenta la secreción de BDNF, que tiene efectos neuroprotectores y neurodegenerativos que se traducen en una mejora del estado de ánimo [7].
4.2.2. Datos clínicos
Actualmente, la dieta cetogénica no ha sido investigada en humanos en el contexto de aliviar los síntomas de la depresión; sin embargo, la KD ha demostrado un efecto positivo en la mejora del bienestar físico y mental [180]. Además, los estudios en animales indican efectos positivos de la dieta cetogénica para reducir la ansiedad y mejorar la función motora [181,182].
Estos efectos también pueden deberse a una reducción de la neuroinflamación y a la normalización de la excitabilidad neuronal. Todos los mecanismos anteriores sugieren que la KD puede ser una terapia adyuvante prometedora en pacientes que padecen depresión.
4.3. Migraña
4.3.1. Etiopatogenia y papel potencial de la dieta cetogénica
La migraña es un trastorno común que afecta entre el 10 y el 20% de la población según la región del mundo. La migraña es una enfermedad crónica que afecta significativamente la calidad de vida.
Se acompaña de molestos dolores de cabeza, trastornos vegetativos e hipersensibilidad de diversas áreas funcionales del sistema nervioso central. Las causas de este trastorno se pueden encontrar en una combinación específica de factores genéticos y ambientales. Actualmente, no se sabe cuál de estos dos factores juega un papel decisivo en la etiología de esta enfermedad. Cada paciente a menudo lucha con un conjunto individual de síntomas [183,184].
Casi el 25% de los pacientes con migraña experimentan síntomas neurológicos transitorios específicos conocidos como migrañaaura [184]. La migraña sin aura se define como un síndrome clínico caracterizado por dolor de cabeza y síntomas posteriores.
Pocos pacientes también experimentan una fase prodrómica, que ocurre unas horas o días antes del dolor de cabeza, y/o una fase posdrómica después de que el dolor de cabeza ha desaparecido. Los síntomas típicos de estas fases incluyen hiperactividad, estados depresivos, antojos de determinados alimentos, bostezos frecuentes, fatiga y rigidez del cuello [185].
Teniendo en cuenta los hallazgos anteriores, se concluyó que la migraña está condicionada por una canalopatía poligenéticamente dependiente, en la que existe una predisposición al aumento de la actividad vasomotora [186].
Curiosamente, aunque la KD prolonga la apertura de los canales KATP en estudios con animales, lo que puede causar ataques de migraña tanto con como sin aura [187], los estudios de casos revisados por Gross et al. [143] indican que los pacientes que usan KD notan una reducción en la frecuencia y gravedad de los ataques de migraña. Investigaciones recientes muestran que la migraña es el resultado de una alteración de la estimulación del tronco encefálico, que luego involucra la región somatosensorial primaria [188].
El tronco del encéfalo juega un papel importante en la generación de ataques de migraña y migraña con aura, que es una expresión de la propagación de la depresión cortical con la hipoperfusión que la acompaña.
Lo más probable es que las neuronas en el área del tronco encefálico estén despolarizadas, como resultado de lo cual se activa el nervio trigémino (la principal causa de vasodilatación meníngea e inflamación neurogénica). La estimulación de este nervio puede ocurrir a través de la vía neuronal así como a través de neurotransmisores.
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