El papel terapéutico de la dieta cetogénica en los trastornos neurológicos, parte 1

Abstracto:

La dieta cetogénica (KD) es una dieta rica en grasas, baja en carbohidratos y adecuada en proteínas que recientemente ha ganado popularidad en el contexto de las enfermedades neurológicas (ND).

Con los cambios en el estilo de vida moderno, una dieta alta en grasas se ha convertido en una opción diaria para cada vez más personas. A muchas personas les preocupa que una dieta alta en grasas dañe la memoria, pero, de hecho, la relación entre una dieta alta en grasas y la memoria no es blanca o negra.

Primero, debe quedar claro que la grasa tiene ciertos efectos en nuestro cuerpo y cerebro. Las grasas proporcionan energía, promueven el crecimiento corporal y mantienen la integridad de las membranas celulares. Además, la grasa también es crucial para la salud del cerebro. La mayor parte del cerebro está compuesta de grasa, que protege a las neuronas del daño y ayuda a mantener una buena neurotransmisión.

Sin embargo, una dieta rica en grasas afecta al cuerpo y puede dañar la memoria. Las investigaciones muestran que una dieta rica en grasas puede causar resistencia a la insulina, lo que afecta el procesamiento del azúcar en la sangre por parte del cuerpo y, por lo tanto, afecta la función cerebral. Además, una dieta rica en grasas también puede afectar el flujo sanguíneo y el suministro de oxígeno, reducir la actividad cerebral y, por tanto, afectar la concentración y la memoria.

Sin embargo, esto no significa que debamos evitar las grasas por completo. La grasa es un nutriente esencial en nuestra dieta diaria y su ingesta adecuada ayuda a mantener la salud del cuerpo y el cerebro. Por lo tanto, debemos seguir el principio de "primero la cantidad adecuada", consumir una cantidad adecuada de grasa y evitar la ingesta excesiva, especialmente aquellos alimentos poco saludables con alto contenido de grasa.

Además, algunos estudios demuestran que algunos ácidos grasos son beneficiosos para la memoria. Por ejemplo, los ácidos grasos omega-3 pueden promover la formación y el mantenimiento de las neuronas, mejorando las capacidades cognitivas y de aprendizaje del cerebro. Hay algunos alimentos ricos en ácidos grasos omega-3, como el salmón, el bacalao, las semillas de lino, etc., y puedes aumentar la ingesta de estos alimentos de forma adecuada para obtener sus beneficios.

En general, la relación entre una dieta rica en grasas y la memoria es compleja, y no deberíamos considerar de manera simplista que todos los alimentos ricos en grasas son dañinos. Las comidas moderadas, una selección cuidadosa de los tipos y cantidades de grasas y la adición de algunos alimentos beneficiosos pueden ayudar a mantener la memoria sana. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.

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La complejidad de la patogénesis de estas enfermedades hace que todavía falten formas de tratamiento eficaces. La terapia convencional a menudo se asocia con una mayor tolerancia y/o resistencia a los medicamentos.

En consecuencia, se buscan estrategias terapéuticas más efectivas para aumentar la efectividad de las formas de terapia disponibles y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Por el momento, parece que la KD puede proporcionar beneficios terapéuticos en pacientes con problemas neurológicos al controlar eficazmente el equilibrio entre los procesos pro y antioxidantes y los neurotransmisores proexcitadores e inhibidores, y modular la inflamación o cambiar la composición del microbioma intestinal.

En esta revisión, evaluamos la eficacia terapéutica potencial de la EK en la epilepsia, la depresión, la migraña, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. En nuestra opinión, la EK debería considerarse como una opción terapéutica adyuvante en algunas enfermedades neurológicas.

Palabras clave: dieta cetogénica; trastornos neurológicos; epilepsia; depresión; migraña; enfermedad de Alzheimer; La enfermedad de Parkinson.

1. Dieta cetogénica

La dieta cetogénica (KD) es una dieta rica en grasas, adecuada en proteínas y baja en carbohidratos [1]. Dichos cambios en la proporción de macronutrientes conducen a una cetogénesis mejorada y ahorradora de glucosa [2]. Este estado metabólico se conoce como "cetosis nutricional".

Cada vez más investigaciones muestran que la dieta cetogénica puede tener un efecto positivo en las funciones cerebrales y los órganos periféricos y, por lo tanto, proporcionar beneficios terapéuticos para una amplia gama de afecciones neurológicas [3,4]. Aunque los mecanismos moleculares de acción de la dieta cetogénica no están claros, una creciente investigación sugiere que la EK puede ser un elemento importante en la terapia complementaria en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (SNC).

Más recientemente, se ha demostrado que la EK puede afectar el curso de las enfermedades modulando la inflamación [5-10], controlando el equilibrio entre los procesos pro y antioxidantes [11-14] y/o alterando la composición del microbioma intestinal [15]. .

1.1. Historia de la dieta cetogénica

La dieta cetogénica tiene su origen en el ayuno, que se utiliza desde la antigüedad para tratar la epilepsia. En 1921, Woodyatt descubrió que tanto el hambre como una dieta rica en grasas conducen a un estado de cetosis.

Ese mismo año, Russell Wilder implementó la KD en la Clínica Mayo como tratamiento para la epilepsia [16]. En aquel entonces se consideraba que más de la mitad de todos los niños que padecían epilepsia mejoraban su condición. Esta dieta fue ampliamente utilizada en este grupo de pacientes, hasta el descubrimiento del primer fármaco para la epilepsia, la difenilhidantoína (1938) [16].

A finales del siglo pasado, los científicos renovaron su interés en la EK por su potencial papel en los trastornos neurológicos. Vining et al. [17] estudiaron la eficacia de KD para reducir las convulsiones en niños (de 1 a 8 años de edad) que hasta ahora no respondían al tratamiento con dos fármacos anticonvulsivos.

Después de un año de seguir la dieta, el 40% de los pacientes notaron una reducción de las convulsiones de más del 50% y el 10% de los pacientes mostró una ausencia total de convulsiones.

Un estudio realizado por Freeman et al. [18] en 150 pacientes de 1 a 16 años con epilepsia resistente a los medicamentos confirmaron los efectos neuroprotectores de la EK. Los investigadores observaron que después de un año de seguir la dieta, el 27% de los pacientes experimentaron una reducción de las convulsiones de más del 90%. Después de 10 años, Neal et al. [19] realizaron un ensayo controlado aleatorio que confirmó el importante papel de la KD en el control de las crisis epilépticas.

Después de 3 meses de dieta, se observó una disminución de las convulsiones de más del 50% en el 38% de los pacientes de 2 a 16 años. Además, investigaciones recientes sugieren que la EK puede tener un efecto favorable en el curso de otras enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA). ) y la enfermedad de Parkinson (EP) [20-22].

1.2. Tipos y características de las dietas cetogénicas

Hoy en día existen muchos tipos de dietas cetogénicas, variando en las proporciones de macronutrientes, lo que permite adaptar la dieta a las necesidades específicas del paciente. La Figura 1 muestra la comparación de modificaciones seleccionadas de la dieta cetogénica y sus proporciones de macronutrientes.

1.2.1. Dieta Cetogénica Clásica (ERC)

La dieta cetogénica clásica se caracteriza por un alto contenido de grasa en la dieta, una ingesta moderada de proteínas y una ingesta baja de carbohidratos, con una proporción de macronutrientes de 4:1 [23]. La dieta cetogénica limita la ingesta de carbohidratos al 10% de la ingesta calórica diaria total. De ello se deduce que una persona con un requerimiento energético diario de 2000 kcal puede consumir hasta 50 g de hidratos de carbono.

Sin embargo, en la fase inicial de la dieta, los carbohidratos deben limitarse a unos 20 g por día. Un aporte tan bajo de carbohidratos garantiza que el cuerpo se adapte y redirija el metabolismo para utilizar los ácidos grasos como principal fuente de energía.

1.2.2. Modificaciones de la dieta cetogénica clásica

Dieta cetogénica alta en proteínas (MAD)

La dieta cetogénica alta en proteínas también se conoce como Dieta Atkins Modificada (MAD) [24]. La fase de inducción dura indefinidamente y durante esta fase, la ingesta de carbohidratos no supera los 20 g por día. MAD supone que la proporción de grasas a carbohidratos y proteínas juntas es de 1 a 2:1 [24,25]. Esta dieta no implica limitar la cantidad de proteínas o calorías consumidas, lo que la hace más fácil de mantener y también de gestionar [25].

Dieta de triglicéridos de cadena media (MCTD)

MTCD es un tipo de EK donde predominan los triglicéridos de cadena media (MTC) [26]. MTCD proporciona una absorción más rápida de triglicéridos en el torrente sanguíneo. La sustitución de ácidos grasos de cadena larga por ácidos grasos de cadena corta, que se metabolizan más rápido, da como resultado la obtención de más cuerpos cetónicos por kilocalorías.

La mayor eficiencia de este proceso da como resultado un menor requerimiento de grasas, por lo que es posible consumir mayores cantidades de carbohidratos y proteínas [27]. Esta es una diferencia fundamental que determina el mantenimiento de la dieta a largo plazo, ya que es menos estricta que la KD clásica [28,29]. Además, este tipo de dieta mejora la función mitocondrial [30].

Dieta de triglicéridos de cadena media (MCTD)

MTCD es un tipo de EK donde predominan los triglicéridos de cadena media (MTC) [26]. MTCD proporciona una absorción más rápida de triglicéridos en el torrente sanguíneo. La sustitución de ácidos grasos de cadena larga por ácidos grasos de cadena corta, que se metabolizan más rápido, da como resultado la obtención de más cuerpos cetónicos por kilocalorías.

La mayor eficiencia de este proceso da como resultado un menor requerimiento de grasas, por lo que es posible consumir mayores cantidades de carbohidratos y proteínas [27]. Esta es una diferencia fundamental que determina el mantenimiento de la dieta a largo plazo, ya que es menos estricta que la KD clásica [28,29]. Además, este tipo de dieta mejora la función mitocondrial [30].

Dieta cetogénica muy baja en calorías (VLCKD)

La ingesta de carbohidratos en esta dieta varía entre 20 y 50 g por día o tal vez menos del 10% con 2000 kcal por día [31]. Debido a diferencias individuales, no todos los pacientes pueden alcanzar la cetosis con estas proporciones de macronutrientes. Esta modificación se puede utilizar como inducción en dietas tocetogénicas con mayor contenido proteico.

Tratamiento de bajo índice glucémico (LGIT)

El tratamiento de bajo índice glucémico (LGIT) es una alternativa a la dieta cetogénica. Se trata de una dieta rica en grasas en la que la sustitución de alimentos de alto índice glucémico (IG) por alimentos de bajo IG es fundamental.

El IG indica cuánto alimento aumenta los niveles de glucosa en sangre en comparación con la misma cantidad de carbohidratos de referencia [32]. Aunque esta dieta no conduce a una cetosis continua, tiene un efecto positivo sobre el metabolismo de los carbohidratos. Es más fácil de mantener para los pacientes y, por lo tanto, es popular entre los pacientes más jóvenes durante la hospitalización [1].

Dieta Cetogénica Cíclica (ERC)

Consiste en períodos cíclicos de una dieta cetogénica clásica y una dieta alta en carbohidratos (con 45-65% de carbohidratos). Este último tiene como objetivo reponer las reservas de glucógeno en los músculos [33].

Dieta cetogénica dirigida (TKD)

Este tipo de dieta cetogénica permite a una persona consumir más carbohidratos durante una actividad física intensa para mantener el rendimiento sin afectar el estado de cetosis [33].

2. Alteraciones metabólicas en el cerebro asociadas a la dieta cetogénica

Aunque el cerebro constituye sólo alrededor del 2% del peso corporal, es el órgano del cuerpo que consume más energía. Se sabe que no sólo la glucosa puede ser una fuente de energía para el cerebro, sino también las cetonas, que pueden satisfacer hasta el 60% de las necesidades energéticas totales del cerebro [34].

Una cantidad cada vez mayor de investigaciones muestra que la dieta cetogénica mediante cambios en las vías bioquímicas puede tener un efecto positivo en las funciones cerebrales y puede brindar beneficios terapéuticos a una amplia gama de afecciones neurológicas. Una dieta rica en grasas tiene como objetivo inducir un estado de cetosis en el cuerpo, caracterizado por un aumento de la lipólisis y de la cetogénesis [35].

Como se muestra en la Figura 2, los ácidos grasos se oxidan intensamente en el hígado, lo que da como resultado la formación de cantidades significativas de cuerpos cetónicos (KB), como acetoacetato (ACA), D(-)3-hidroxibutirato (D-HB, - HB) y acetona. Los dos primeros pueden entrar en el ciclo del ácido cítrico (ciclo del ácido tricarboxílico, ciclo del TCA) y utilizarse para obtener ATP por parte de las neuronas.

Leino et al. [36] demostraron que el nivel del transportador de monocarboxilato (MCT), que es responsable del transporte de KB a través de la barrera hematoencefálica (BBB), aumenta en animales alimentados con una dieta KD en comparación con los controles alimentados con una dieta predominantemente de carbohidratos. Bentourkia et al. también confirmaron un mayor transporte de cuerpos cetónicos. [37] utilizando tomografía por emisión de positrones (PET) y ACA marcado con 11C.

Este estudio demostró un aumento de siete a ocho veces en la absorción cerebral de 11C-ACA en un estado de cetosis inducida por KD o inanición, en comparación con los controles alimentados con una dieta rica en carbohidratos. Posteriormente, los KB producidos se convierten en acetil-CoA en tejidos extrahepáticos y participan en el ciclo del ácido cítrico como fuente de energía [38].

Como se demuestra en experimentos con animales, la obtención de energía a partir de cuerpos cetónicos tiene muchos beneficios relacionados con las funciones del sistema nervioso. Entre otros, su transformación aumenta la reserva total de energía, que es utilizada por las neuronas para producir neurotransmisores [39]. Curiosamente, -HB inhibe la lipólisis, controlando así la hemostasia y la cetogénesis [5], mediante la activación del receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico (HCA2, PUMA-G , GPR109A).

Los ratones que carecen de este receptor muestran una mayor intensidad de lipólisis y cetogénesis, lo que indica que este receptor es esencial para la inhibición de la lipólisis por -HB [40]. Las últimas investigaciones muestran que KD puede cambiar la proporción de NAD+/NADH, aumentando la disponibilidad de NAD+. en el cerebro, que tiene un impacto significativo en las vías celulares involucradas en la respuesta inflamatoria, la reparación del daño del ADN y la regulación del ritmo circadiano [14,41].

Esto hace que la dieta cetogénica sea capaz de aliviar los síntomas de enfermedades cuya patogénesis está relacionada con los procesos anteriormente mencionados.

2.1. El impacto de la dieta cetogénica en el metabolismo de la glucosa]

Cuando el aporte de carbohidratos de la dieta es insuficiente, el cerebro adquiere energía mediante la cetogénesis. Múltiples estudios indican que el cambio del metabolismo cerebral de la oxidación de la glucosa a la utilización de cuerpos cetónicos requiere adaptación [42-44].

Una vez que el organismo se ha adaptado al uso de KB como principal fuente de energía, puede cubrir hasta el 60-70% de la energía necesaria para el correcto funcionamiento del cerebro [34,45]. Un estudio y metanálisis realizado por Zhang et al. [46] demostraron que la tasa de adaptación del cerebro depende de la duración y de la gravedad de la cetosis. Zilberter et al. [2] El análisis concluyó que los KB actúan ahorrando glucosa en lugar de inhibir la glucólisis.

Debido a este mecanismo, la glucosa realiza otras funciones en las que no puede ser reemplazada, es decir, la biosíntesis de otros compuestos, como la alanina [47] y el glutamato [48], la glucogénesis y la protección antioxidante [2]. isoformas de transportadores de glucosa (GLUT): (1) GLUT 1 de 55 kDa, expresado por células endoteliales, (2) GLUT 1 de 45 kDa, expresado por astrocitos, (3) GLUT 3, producido por neuronas [49].

Leino et al. [36] revelaron que los niveles de GLUT1 están elevados en las células endoteliales y en el neuropilo de ratas sometidas a cetosis, en comparación con un grupo alimentado con una dieta rica en carbohidratos. El transporte mejorado de glucosa al cerebro también puede estar asociado con la acción del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1).

Las ratas alimentadas con una dieta cetogénica con restricción energética mostraron una mayor expresión de (1) receptores del factor de crecimiento similar a la insulina IGF1 en cada parte del cerebro, (2) proteína de unión a IGF1, que inhibe la proteólisis de IGF1, en las células de Purkinje, y (3) GLUT 1, GLUT 3 ARNm [50].

La investigación experimental sobre los efectos del IGF1 en el cerebro del ratón ha demostrado que actúa sinérgicamente con la insulina en la translocación del transportador de glucosa GLUT1 a la membrana celular de los astrocitos, contribuyendo a mejorar el transporte de glucosa al cerebro [51].

Al mismo tiempo, el metabolismo de los astrocitos aumenta con KD [52]. Los astrocitos activan la glucólisis y la glucogenólisis, que proporcionan energía para mantener funciones esenciales de estas células, como la eliminación del exceso de glutamato e iones K+ de la hendidura sináptica [53].

2.2. El impacto de la dieta cetogénica en el metabolismo de los aminoácidos y la síntesis de neurotransmisores; ciclo glutamato-glutamina

El glutamato es un aminoácido excitador y, por tanto, su concentración en el espacio sináptico debe mantenerse en un nivel bajo. Se transporta a través de transportadores vesiculares de glutamato (VGLUT). Su acción depende de los iones Cl-, que actúan como moduladores alostéricos.

La ausencia de estos iones inhibe el transporte glutamatérgico [54]. Juge et al. [55] demostraron que los cuerpos cetónicos causan una inhibición reversible del transporte de glutamato en las neuronas del hipocampo al unirse al sitio del ion Cl-. El ACA mostró un efecto más fuerte que otros intermediarios del metabolismo celular, como el -HB y el piruvato.

El consumo prolongado de una dieta basada en grasas con una reducción concomitante de carbohidratos aumenta el flujo a través del ciclo de ATC a través de una producción amplificada de acetil-CoA y una mayor actividad de la reacción de acetil-CoA con oxaloacetato [52].

La vía de obtención de glutamato también se intensifica debido a la reducida disponibilidad de oxalacetato en comparación con el estado fisiológico, como resultado de la mayor utilización de este compuesto en la reacción con acetil-CoA en el ciclo del ácido cítrico [52].

Esto provoca una reducción de la conversión de glutamato en aspartato en la reacción glutamato + oxaloacetato=aspartato + -cetoglutarato [56] (ver Figura 3). Los estudios en ratones cetónicos han demostrado que las concentraciones de leucina eran más altas tanto en la sangre como en la sangre. prosencéfalo de estos animales, mientras que las concentraciones de glutamato y glutamina no fueron diferentes en comparación con los controles alimentados con una dieta predominantemente de carbohidratos [56].

Esto puede dar como resultado un mayor transporte de glutamato por parte de los astrocitos a las neuronas, lo que requiere la entrega de una molécula de amoníaco [57], generada principalmente a partir de leucina [58]. Estos estudios indican una ampliación de la reserva de glutamato disponible que puede favorecer la síntesis del neurotransmisor inhibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA), como lo confirman estudios sobre sinaptosomas que utilizan altas concentraciones de ACA [59].

Además, los estudios que utilizaron glucosa y acetato marcados con 13C revelaron que el carbono encontrado en el GABA en estado de cetosis derivaba del acetato [52]. También se observó un aumento de la relación GABA/glutamina.

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