Senescencia neuroglial, sinucleinopatía y el potencial terapéutico de los senolíticos en la enfermedad de Parkinson, parte 3

En cuanto a la patología de la EP, la caspasa activada-1 escinde la sinucleína en una forma truncada que es muy propensa a formar los agregados insolubles característicos de los cuerpos de Lewy (Wang et al., 2016).

A medida que envejecen, muchas personas descubren que su memoria comienza a deteriorarse. Esto puede provocar una serie de problemas, como olvidar citas, nombres de familiares cercanos e incluso cumpleaños importantes. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que los cambios patológicos asociados con la EP (enfermedad de Parkinson) pueden tener un impacto positivo en la memoria.

La EP es una enfermedad neurodegenerativa que provoca la muerte de neuronas en un área específica del cerebro. La muerte en esta área puede tener consecuencias para muchos aspectos de la función cognitiva, especialmente la memoria. Sin embargo, los cambios patológicos de la EP pueden tener algunos efectos positivos sobre la memoria.

En la investigación de la EP se ha descubierto una sustancia en el cerebro llamada "cuerpos de Lewy", que son pequeñas estructuras formadas por una agregación anormal de proteínas. Estos pequeños cuerpos aparecen principalmente en el cerebro de los pacientes con EP, pero no están directamente relacionados con los problemas de memoria que ocurren en las etapas temprana y media de la EP.

Investigaciones recientes sugieren que los cuerpos de Lewy en el cerebro de los pacientes con EP pueden proteger su memoria hasta cierto punto. Especialmente en términos de memoria visuoespacial, los pacientes con EP pueden tener algunos efectos protectores. Esto se debe a que estos órganos activan y mejoran áreas específicas de la función de la memoria. Aunque esta investigación aún se encuentra en sus etapas preliminares, está claro que existe un vínculo entre la patología de la EP y la memoria.

En general, aunque los pacientes con EP pueden enfrentar muchos problemas cognitivos y de vida desafiantes, las investigaciones sugieren que la presencia de cuerpos de Lewy en el cerebro de los pacientes con EP puede tener un impacto positivo en la memoria visuoespacial. Aunque este estudio aún se encuentra en su etapa exploratoria, proporciona un buen punto de partida para futuras investigaciones para comprender el impacto de la patología de la EP en la cognición humana. También muestra que debemos seguir siendo optimistas y que, aunque la EP puede afectar negativamente a nuestras vidas, no debemos renunciar a nuestra memoria ni a ninguna otra capacidad cognitiva. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento. Estas sustancias son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba suficientes nutrientes y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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Existe evidencia sólida in vitro de que la -sinucleinopatía inducida por caspasa-1-activada por inflamasoma es citotóxica (Wang et al., 2016; Ma et al., 2018). También se ha demostrado que la caspasa -1 trunca la -sinucleína en el extremo C-terminal en el modelo de ratón transgénico de proteína proteolípida -sinucleína (PLP-SYN) de MSA, lo que promueve la agregación de -sinucleína, déficits motores y una reducción de la tirosina hidroxilasa. -neuronas positivas en la sustancia negra (Bassil et al., 2016).

Además, el inhibidor de caspasa-1 VX-765 es neuroprotector en el modelo de ratón PLPSYN (Bassil et al., 2016). El truncamiento tipo caspasa del extremo C-terminal de la -sinucleína se ha descubierto y caracterizado en otros modelos de EP de ratones transgénicos, cultivos celulares y ratas inyectadas con virus adenoasociado recombinante (Li et al., 2005; Liu et al., 2005; Ulusoy et al., 2010).

La -sinucleína truncada, así como la -sinucleína de longitud completa, se han observado ampliamente en cerebros post mortem de pacientes con EP y pacientes con demencia con cuerpos de Lewy (Suzuki et al., 2018).

Por lo tanto, cuando la microglía y los astrocitos se exponen al estrés oxidativo crónico relacionado con la edad, progresan hasta liberar el SASP proinflamatorio y convertir la sinucleína WT en una especie tóxica relacionada con la EP. La neuroglia senescente prepara las neuronas para la neurodegeneración y contribuye a la patología temprana. Por ejemplo, cuando las neuronas sanas se cultivan conjuntamente con neuroglia senescente, experimentan una reducción en la función, la maduración de las sinapsis, la plasticidad sináptica, el tamaño de las vesículas sinápticas y una homeostasis neuronal alterada (Bussian et al., 2018; Han et al., 2020; Limbad et al. al., 2020; Sheeler et al., 2020).

Los factores implicados en el deterioro neuronal mediado por neuroglial senescente incluyen la secreción proinflamatoria, la secreción reducida de factor neurotrófico, la secreción reducida de glutatión y la capacidad reducida para eliminar la -sinucleína extracelular (Rodríguez et al., 2015; Burtscher y Millet, 2021).

Además, se ha demostrado que la eliminación de la neuroglia senescente de modelos de neurodegeneración mitiga la gliosis reactiva y la muerte neuronal al tiempo que preserva la fisiología normal del organismo (Chinta et al., 2018; Salas et al., 2020).

La degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la EP puede iniciar un ciclo autopropagante de estrés oxidativo, neuroinflamación, senescencia neuroglial, activación neuroglial y muerte neuronal. Las neuronas dopaminérgicas lesionadas y degenerativas en la EP liberan fibrillas de -sinucleína insolubles, ATP, MMP-3 y neuromelanina en el espacio extracelular (He et al., 2021).

Para mantener la homeostasis cerebral, se insta a la microglía y a los astrocitos a absorber los desechos celulares de las neuronas en degeneración e iniciar las respuestas inflamatorias y de estrés oxidativo posteriores.

Aunque estas acciones de la neuroglia son necesarias y beneficiosas en un estado no patológico, cuando ya no pueden combatir la marea de degeneración, el ciclo se vuelve autoamplificador y destructivo.

Los efectos de la captación neuroglial de la -sinucleína y la activación por la -sinucleína

Las neuronas secretan -sinucleína al espacio extracelular de forma exosomal y dependiente del calcio (Emmanouilidouet al., 2010). La tasa de secreción de -sinucleína de las neuronas y neuroblastomas hacia el espacio extracelular, así como la concentración de agregados de -sinucleína insolubles secretados, aumenta bajo el mal plegamiento y daño de las proteínas inducido por el estrés celular (Jang et al., 2010).

La sinucleína dañada y aberrante se secreta en el espacio extracelular bajo estrés a través de la exocitosis en lugar de en los exosomas (Jang et al., 2010). La sinucleína extracelular de tipo salvaje y mutante puede ser absorbida por las neuronas o la glía a través de la endocitosis y transmitida entre la glía y las neuronas. incluso en forma agregada, lo que lleva a la propagación de cuerpos de Lewy (Lee et al., 2011, 2014).

Los oligómeros extracelulares de sinucleína no mutados provocan una respuesta inflamatoria de la microglía mediante la activación paracrina del receptor tipo Toll 2 (TLR2) (Kim et al., 2013; Lee et al., 2014). Además, la -sinucleína extracelular puede actuar como patrones moleculares asociados a daños (DAMP) para activar otros receptores microgliales y vías intracelulares, como el receptor Fc gamma IIB (Fc RIIB) y la vía NF-κB (Kam et al., 2020).

La activación de estos receptores y vías conduce a una fagocitosis microglial reducida, una respuesta inflamatoria regulada al alza, nitración de -sinucleína y una mayor liberación de ROS (Zhang et al., 2007; Kam et al., 2020; Mavroeidi y Xilouri, 2021).

Un fuerte debate sobre si la microglía activada es dañina o beneficiosa se remonta a más de 20 años (Streitet al., 1999). En la EP, la microglía crónicamente activada aumenta la susceptibilidad neuronal a la neurodegeneración.

La microglía permanentemente senescente se diferencia de la microglía activada transitoriamente. La microglía se activa transitoriamente en respuesta a una lesión cerebral y regula simultáneamente los genes proinflamatorios y antiinflamatorios (Osman et al., 2020).

Sin embargo, la microglía crónicamente activada que se observa comúnmente en la neurodegeneración parece diferir significativamente de la microglía senescente solo en la semántica (Lull y Block, 2010; Woodburn et al., 2021). Naturalmente, existen ligeras diferencias entre la microglia senescente y la microglía crónicamente activada, pero parecen ser funcionalmente muy similares en la EP.

Presumimos que los destinos senescentes, activados crónicamente o activados transitoriamente reflejan la heterogeneidad de las poblaciones microgliales y los efectos de los microambientes microgliales individuales (Masuda et al., 2020; Tan et al., 2020). Operando bajo esta hipótesis, algunas microglías senescentes pueden adoptar un fenotipo activado crónicamente debido a un entorno neurodegenerativo temprano y contribuir al desarrollo posterior de la neurodegeneración de manera crónica (Masuda et al., 2020).

La microglía crónicamente activada contribuye al desarrollo temprano de la EP en respuesta a la interacción con la -sinucleína y permanece crónicamente activada mientras la -sinucleína esté presente. Por ejemplo, un modelo de ratón in vivo que sobreexpresaba la -sinucleína humana de tipo salvaje y de longitud completa bajo la El promotor Thy-1 murino experimentó una activación de la microglía de por vida (Chesseletet al., 2012).

La microglía activada apareció por primera vez en el cuerpo estriado al mes de edad y en el SNpc aproximadamente a los 5 meses, antes de que se observara daño neuronal (Chesselet et al., 2012). Las personas con conducta de sueño de movimientos oculares rápidos (IRBD, por sus siglas en inglés) idiopática sirven como una población interesante para estudiar las características preclínicas de la EP. Nueve de cada diez personas con IRBD reciben un diagnóstico de EP dentro de los 14 años posteriores a recibir un diagnóstico de IRBD (Iranzo et al., 2016).

La patología es sorprendentemente similar entre las dos enfermedades. Por ejemplo, la 18F-DOPA estriatal se reduce en el 90 % de los pacientes con IRBD, junto con la activación unilateral de la microglía en el SNpc, lo que coincide con la EP temprana (Ouchi, 2017).

Estas observaciones se correlacionan con la noción de que la inflamación debida a la microglia activada crónicamente facilita el cambio de IRBP a PD con el tiempo. De hecho, los cerebros con EP postmortem tienen cantidades sustanciales de microglía y astrocitos proinflamatorios en las mismas áreas afectadas por la -sinucleinopatía (Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018; Brás et al., 2020; Harms et al., 2021) .

La -sinucleína extracelular endocitosada por astrocitos provoca la liberación de secreciones proinflamatorias y neuroinhibitorias, como GFAP, citocinas, quimiocinas y proteoglicano sulfato de condroitina (Vieira et al., 2020). Sin embargo, existe cierta evidencia de que a la absorción de sinucleína por parte de los astrocitos le sigue la unión de la sinucleína a los receptores de los astrocitos para estimular las secreciones proinflamatorias (Vieira et al., 2020).

La sinucleína endocitosada en los astrocitos provoca alteraciones del Ca2+ y de la homeostasis mitocondrial, estrés oxidativo y niveles elevados de glutatiónperoxidasa (Mavroeidi y Xilouri, 2021). Los astrocitos pueden albergar agregados de -sinucleína insolubles (Lee et al., 2010).

La absorción de agregados de -sinucleína por parte de los astrocitos es inicialmente un mecanismo de protección que tiene como objetivo eliminar la proteína tóxica (Booth et al., 2017). Sin embargo, la inclusión patológica puede causar disfunción lisosomal, puede permanecer en los astrocitos y, por lo tanto, acumularse y causar daño celular (Booth et al., 2017). Los astrocitos tienen una susceptibilidad única a volverse senescentes en respuesta al estrés celular.

En respuesta al estrés oxidativo, los astrocitos se vuelven senescentes antes que los fibroblastos, las neuronas y posiblemente la microglía (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). En el tejido SNpc PD post mortem, el único tipo de célula monitoreado que tuvo una reducción en la lámina nuclear B1 en comparación con el tejido SNpc de control fueron los astrocitos (Chinta et al., 2018). Los niveles reducidos de lamina B1 son un biomarcador de senescencia celular de larga data (Freund et al., 2012).

Sin embargo, la microglía es la primera línea de defensa en respuesta a lesiones y estrés oxidativo. Exhiben una rápida migración al área lesionada para iniciar la fagocitosis y activarse rápidamente. Poco después, la microglía recluta astrocitos para que se activen, liberen factores proinflamatorios y promuevan la excitotoxicidad inducida por el glutamato (Liddelow et al., 2017; Iovino et al., 2020; Liu et al., 2020; Matejuk y Ransohoff, 2020).

Si este mismo patrón se observa en la activación neuroglial crónica relacionada con la neurodegeneración, entonces la microglía se volvería "senescente" primero. Incluso si los astrocitos se vuelven senescentes antes que sus vecinos celulares, el efecto espectador asegura la propagación de la senescencia a otros tipos de células (Nelson et al., 2012).

Los efectos de la exposición neuroglial a las fibrillas de sinucleína preformadas

Hay tres especies morfológicas de -sinucleína. Del más pequeño al más grande, son monómeros, oligómeros y fibrillas. Los principales componentes patológicos de los cuerpos de Lewy son las fibrillas de sinucleína. Las "fibrillas de sinucleína preformadas" (PFF) sintetizadas artificialmente se pueden inyectar en modelos animales de EP para estudiar la dinámica espaciotemporal del movimiento de la sinucleína, la inflamación, el estrés oxidativo y la neurodegeneración.

En respuesta a la presencia de fibrillas de -sinucleína, la neuroglia genera superóxido (O2-), ROS y factores citotóxicos (He et al., 2021). Los PFF también ejercen una fuerte respuesta en las neuronas dopaminérgicas.

Por ejemplo, las neuronas dopaminérgicas que se tratan con PFF sintetizadas experimentan niveles elevados de serina 129 -sinucleína fosforilada, aumento de la agregación de -sinucleína, niveles reducidos de proteína presináptica, alteración de la proteína de transporte axonal y supervivencia dopaminérgica reducida (Tapias et al., 2017). atribuido a la disfunción mitocondrial inducida por PFF, aumento de la producción de O2-, aumento de la producción de óxido nítrico (NO), niveles de nitración de proteínas e inflamación (Tapias et al., 2017).

En un estudio reciente, se inyectaron PFF en las células estriadas de ratones machos sanos, adultos jóvenes, de tipo salvaje (C57BL/6), lo que inicialmente provocó una respuesta inflamatoria tanto en los astrocitos como en la microglía (Lai et al., 2021). El estado inflamatorio alcanzó su punto máximo 7 días después de la inyección (ppp). Luego, los agregados de -sinucleína aumentaron en concentración y propagación después de catorce días y alcanzaron su punto máximo entre treinta y noventa ppp (Lai et al., 2021).

Finalmente, se observó pérdida de neuronas dopaminérgicas del cuerpo estriado y disfunción motora (Lai et al., 2021). Se observaron resultados similares en ratas macho Fischer 344 que recibieron inyecciones intraestriatales unilaterales de PFF (Duffy et al., 2018).

La activación microglial y la inflamación asociada fueron las respuestas iniciales a la inyección de PFF en ratas (Duffy et al., 2018). La activación microglial en respuesta a la PFF duró al menos 3 meses antes de que ocurriera la degeneración neuronal de SNpc y persistió durante todo el proceso degenerativo, lo que indica que la microglia se activó crónicamente (Duffy et al., 2018).

En otro estudio reciente descrito aquí, la PFF dio lugar a neuroglia activada, neuroglia senescente y muerte neuronal (Verma et al., 2021). El tratamiento con MPP+ o PFF de células N27 de rata dopaminérgicas cultivadas provocó que las células expresaran marcadores de senescencia, como niveles reducidos de Lamin B1 y HMGB1 y niveles aumentados de p16 y p21.

El tratamiento con PFF de astrocitos primarios cultivados y microglía de ratones C57BL/6 de tipo salvaje también conduce a la senescencia, como lo demuestra la disminución de los niveles de Lamnina B1, HMGB1, proteína 1 de unión a secuencia rica en AT (SATB1) y p16, pero p21 elevado. Curiosamente, hubo producción simultánea de astroglia senescente y reactiva en respuesta al tratamiento con PFF en cultivo primario.

Esta observación podría reflejar las diferentes subpoblaciones de astrocitos (Miller, 2018). Los ratones que recibieron inyecciones de PFF cerebral a través de la cánula demostraron los mismos cambios en los marcadores senescentes. Por ejemplo, el cerebro medio ventral y SNpc de estos ratones experimentaron niveles reducidos de Lamnin B1, HMGB1 y p16 y niveles aumentados de p21. También se observaron niveles aumentados de GFAP e Iba-1, indicativos de astroglia y microglia reactivas, respectivamente. Además, hubo evidencia de muerte neuronal por niveles reducidos de -IIItubulina.

Finalmente, el tejido SNpc de pacientes con EP post mortem confirmó la participación de la senescencia celular mediante análisis de transferencia Western. Lamnin B1, HMGB1 y SATB1 se redujeron, los niveles de p21 aumentaron y los niveles de p16 se mantuvieron sin cambios en cerebros con EP post mortem en comparación con los tejidos de control del mesencéfalo. Los resultados experimentales de Verma et al. (2021) destacan cómo la -sinucleína patológica instiga la neuroglialsenescencia y la activación neuroglial simultáneas que eventualmente conducen a la muerte neuronal relevante para la EP.

LOS SENOLÍTICOS COMO VÍA TERAPÉUTICA PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Las células senescentes contribuyen a una variedad de enfermedades relacionadas con la edad. Por el contrario, su eliminación mitiga los efectos patológicos asociados y aumenta la duración de la salud. La actividad reducida de la proteína SATB1 en las neuronas dopaminérgicas se ha identificado recientemente como un factor de riesgo para la EP (Brichta et al., 2015; Changet al., 2017; Nalls et al., 2019; Riessland, 2020).

Además, la eliminación genética de Satb1 conduce a la senescencia celular y a una mayor expresión de p21 y CDKN1A en células madre embrionarias humanas que se han diferenciado en neuronas dopaminérgicas (Riessland et al., 2019). Riessland et al. (2019) también mostraron este fenómeno en el mesencéfalo de ratones mediante el uso de una inyección de virus adenoasociado estereotáctico 1 que expresa shRNA (AAV1-shRNA) para regular negativamente Satb1, lo que posteriormente aumentó la expresión de p21 y la senescencia neuronal.

Finalmente, el tratamiento con ARNshAAV1- eliminó las neuronas que expresan tirosina hidroxilasa, redujo el número de mitocondrias, reguló positivamente Cdkn1a y provocó una respuesta inmune (Riessland et al., 2019). Además, el tejido SNpc postmortem de pacientes con EP tiene una expresión elevada de p21 y una función reguladora disminuida de SATB1 (Brichta et al., 2015; Riessland et al., 2019; Riessland, 2020). La inhibición de p21 en neuronas dopaminérgicas humanas desactivadas en SATB1 a través del inhibidor de p21 UC2288 redujo significativamente los efectos de la senescencia sin producir proliferación (Riessland et al., 2019).

Además, el tratamiento de neuronas dopaminérgicas humanas desactivadas en SATB1 con ARN en horquilla corta (shRNA) de CDKN1 redujo drásticamente los niveles de p21 y otras características distintivas de la senescencia (Riessland et al., 2019). Además, recientemente se ha demostrado que UC2288 reduce los marcadores de senescencia, como el estrés oxidativo y la inflamación, en el modelo de ratón MPTP de EP (Im et al., 2020). Por lo tanto, UC2288 podría ser un agente antisenescente viable para la EP.

El astrágalosido IV (AS-IV) es un agente farmacológico activo derivado de la planta herbaria Astragalus membranaceus. ASIV tiene una larga historia en la medicina herbaria china debido a sus muchas propiedades beneficiosas, como ser un poderoso agente antioxidante, antifibrótico y antiinflamatorio (Li et al., 2017). AS-IV es neuroprotector en cultivos de células nigral dopaminérgicas primarias expuestas a 6-hidroxidopamina (Chan et al., 2009).

Los ratones tratados con inyecciones crónicas de MPTP y probenecid experimentan una pérdida significativa de neuronas dopaminérgicas en el SNpc y sufren pérdida de fuerza muscular y equilibrio (Xia et al., 2020). Sin embargo, cuando reciben tratamiento conjunto con AS-IV, las neuronas dopaminérgicas y los déficits motores en Los ratones tratados con MPTP y probenecid tienen una protección significativa sin alterar el metabolismo de MPTP (Xia et al., 2020).

Un hallazgo importante del estudio de Xia et al. (2020) fue que el tratamiento AS-IV redujo la concentración de SNpc de astrocitos senescentes en el modelo de ratón MPTP y mejoró muchos marcadores de senescencia celular, como niveles elevados de p16 y niveles reducidos de lámina B1 en el núcleo celular. . Además, se demostró que el tratamiento AS-IV inhibe la senescencia natural relacionada con la edad y la senescencia prematura debida al tratamiento con MPP + en cultivos primarios de astrocitos de ratones (Xia et al., 2020).

Se demostró que AS-IV ejerce su efecto antisenescente al promover la mitofagia y sus propiedades antioxidantes (Xia et al., 2020). Recientemente se ha demostrado que la senescencia de astrocitos y microgliasenescencia en la EP puede mitigarse mediante el tratamiento senolítico con suero y quinasa relacionada con glucocorticoides. 1 (SGK1) inhibidor GSK-650394 (Kwon et al., 2021). Los factores de transcripción NF-kB son responsables de la transcripción de genes proinflamatorios, incluidos los de citocinas y quimiocinas (Liu et al., 2017).

A través de la fosforilación, SGK1 activa las vías de NF-kB y promueve respuestas inflamatorias (Lang y Voelkl, 2013). GSK650394 reduce los niveles de citocinas y la sobreexpresión de SGK1 aumentó los niveles de citocinas en astrocitos y microglia de ratones cultivados de la corteza y el mesencéfalo ventral (Kwon et al., 2021). Además, Nurr1 y Foxa2 regulan negativamente Sgk1 en la glía cultivada en ratones, como se muestra en datos de microarrays y RNA-seq (Kwon et al., 2021). Siete de los diez genes principales que fueron regulados negativamente por GSK-650394 tenían inmunidad ontologías relacionadas (Kwon et al., 2021).

Por lo tanto, los efectos antiinflamatorios de Nurr1 y Foxa2 inglia se deben a la acción inhibidora de Sgk1. También se ha demostrado que la inhibición de SGK1 suprime las vías de inflamación asociadas con el inflamasoma NLRP3 y CGAS-STING, regula positivamente la eliminación de glutamato de la glía y previene el daño mitocondrial glial (Kwon et al., 2021).

Finalmente, la inhibición de SGK1 redujo los marcadores glialsenescentes como SA- -gal, los genes regulados negativamente asociados con SASP, los niveles reducidos de proteínas prosenescentes, la producción reducida de especies reactivas de oxígeno y los genes prooxidantes regulados negativamente (Kwon et al., 2021). Es importante destacar que las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo de ratón que sobreexpresaban la -sinucleína humana se cultivaron conjuntamente con microglia y astrocitos ventrales del mesencéfalo de ratón.

Estos cultivos se trataron con PFF. El tratamiento del cultivo con GSK-650394 o SGK1 en la patología de la glía redujo la -sinucleína en neuronas, incluida la transferencia de -sinucleína de neurona a neurona, siempre que se cocultivaran con la glía ventral del mesencéfalo (Kwon et al. al., 2021). Además, la inhibición de SGK1 en los astrocitos ventrales del mesencéfalo de ratón y la microglia cocultivada con neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo de ratón protegió a las neuronas de los insultos tóxicos del H2O2.

Finalmente, el silenciamiento genético de SGK1 o la inhibición mediada por GSK650394- en el modelo de ratón MPTP de EP protegió contra déficits de comportamiento, pérdida de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo y suprimió la inflamación y senescencia de SNpc (Kwon et al., 2021). grande (Bcl-xL) es miembro de la familia de proteínas Bcl-2y reside en las membranas mitocondriales. Bcl-xL tiene propiedades antiapoptóticas mediadas por su inhibición de la liberación de citocromo c mitocondrial (D'Aguanno y Del Bufalo,2020).

Además, Bcl-xL también tiene propiedades prosenescentes. Por ejemplo, se plantea la hipótesis de que las células dañadas que de otro modo estarían destinadas a la apoptosis pueden volverse senescentes mediante la sobreexpresión de Bcl-xL (Mas-Bargues et al., 2021). Bcl-xL también mejora el metabolismo mitocondrial y aumenta la eficiencia de la síntesis de ATP, los cuales son necesarios para respaldar metabólicamente el aumento de la producción de SASP de las células senescentes (Herranz y Gil, 2018; Mas-Bargues et al., 2021).

En muestras de cerebro post mortem de pacientes con EP, se demostró que la expresión de Bcl-xL en las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo era casi el doble que en los controles (Hartmannet al., 2002). Curiosamente, es probable que Bcl-xL esté involucrado en la EP esporádica a través de la actividad prosenescencia y anti-Parkin. En condiciones normales, la proteína PINK1 coopera con la proteína Parkin para translocarse a las mitocondrias polarizadas e inducir la mitofagia. Sin embargo, la ubiquitina ligasa Parkin E3 mutada y la bioenergética mitocondrial patológica están implicadas en la EP familiar autosómica recesiva (Dawson y Dawson, 2010). Se ha demostrado que Bcl-xL antagoniza la capacidad de PINK1 y Parkin para estimular la mitofagia (Mas-Bargues et al., 2021). ).

La mitofagia alterada del mesencéfalo es una característica patológica fundamental común tanto en pacientes con EP como en modelos animales con EP (Liuet al., 2019). Por lo tanto, parece probable que los inhibidores de Bcl-xL, como A1331852 y A1155463, puedan ser agentes terapéuticos eficaces en la EP al promover la mitofagia (Zhu et al., 2017). La relación entre la patología de la EP y Bcl-xL es complicada. Al igual que la senescencia celular, Bcl-xL parece tener la capacidad de neuroprotección en la EP, además de exacerbar la patología.

Por ejemplo, las células SH-SY5Y transfectadas con transportador de adopamina fueron resistentes a MPP+ cuando se trataron con Bcl-xL (Dietz et al., 2008). Las células SH-SY5Y que sobreexpresaban Bcl-xL también eran resistentes a la muerte inducida por 6-hidroxidopamina (Jordánet al., 2004). Además, las células SH-SY5Y que sobreexpresan Bcl-xL preservaron la dinámica mitocondrial a través de mecanismos de estrés antioxidante cuando LRRK2 fue inhibido farmacológicamente por GSK2578215A (Saez-Atienzar et al., 2016). Además, se demostró que el tratamiento con Bcl-xL es neuroprotector en el modelo de ratón MPTP de EP (Dietz et al., 2008).

Finalmente, Bcl-xL es necesario para la formación de sinapsis del SNC, la dinámica de la membrana de las vesículas sinápticas y el crecimiento de neuritas, todo lo cual se altera durante la neurodegeneración (Li et al., 2008, 2013; Park et al., 2015). Aunque estos resultados solo se demostraron en cultivos celulares y modelos imperfectos de ratón de EP, sí generan algunas dudas a la hora de utilizar antagonistas senolíticos de Bcl-xL como vía terapéutica.

A pesar del posible papel dual de Bcl-xL en la EP, tal vez se puedan analizar y capitalizar los diferentes efectos. La proteína Bcl-xL puede escindirse en su extremo N mediante mecanismos dependientes de caspasa para producir fragmentos 1N-Bcl-xL. La fragmentación de Bcl-xL aumenta durante la neuroexitotoxicidad inducida por glutamato, que ocurre comúnmente en muchas enfermedades neurodegenerativas, incluida la EP (Park y Jonas , 2017; Iovino et al., 2020).

La acumulación de fragmentos 1N-Bcl-xL induce lesión mitocondrial, como una conductancia elevada de la membrana y una mayor liberación de citocromo c, lo que eventualmente conduce a la muerte neuronal (Park y Jonas, 2017). El senolítico ABT-737 se une tanto a Bcl-xL como a 1N-Bcl-xL, evita que 1N-Bcl-xL dañe las mitocondrias y evita que Bcl-xL forme fragmentos de 1N-Bcl-xL (Park y Jonas, 2017).

Además, se ha demostrado que los efectos de los senolíticos Bcl-xL dependen de la concentración. Por ejemplo, altas concentraciones de ABT-737 (1 µM) y WEHI-539(5 µM) exacerbaron la neurotoxicidad del glutamato, alteraron el potencial de membrana de las mitocondrias y redujeron la concentración celular de ATP (Park et al., 2017). . Por el contrario, una concentración baja de ABT-737 (10 ηM) y WEHI-539 (10 ηM) fue neuroprotectora contra la muerte celular inducida por glutamato al proteger el potencial de membrana mitocondrial y preservar la pérdida de ATP (Park et al., 2017).

En conjunto, la evidencia parece sugerir que Bcl-xL todavía es prometedor como objetivo en el tratamiento antisenescencia de la EP, pero es necesario tener en cuenta la concentración de senolíticos específicos de Bcl-xL y el potencial de fragmentación de Bcl-xL. Dado que la fragmentación de Bcl-xL ocurre en respuesta a la neurotoxicidad del glutamato, tal vez los senolíticos específicos de Bcl-xL tendrían más efecto antes del inicio de la enfermedad. Las estrategias antisenescentes o de eliminación de células senescentes parecen una posible nueva vía de terapia farmacológica para pacientes con EP. Sin embargo, la mayoría de Actualmente, la evidencia es limitada y restringida a modelos celulares y animales, como se describe en la Tabla 1. De hecho, la mayoría de los estudios terapéuticos con senolíticos son preclínicos (Romashkan et al., 2021).

Sin embargo, el primer ensayo clínico abierto de un solo grupo de senolíticos en pacientes humanos se publicó en 2019 (Justice et al., 2019; Song et al., 2020). Este estudio demostró que el tratamiento a corto plazo (3 semanas) de células senolíticas en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática con dasatini y quercetina (D + Q) mejoró los síntomas y la función (Justice et al., 2019; Song et al., 2020). Desde entonces, D + Q también ha demostrado ser eficaz para disminuir las células senescentes en pacientes con enfermedad renal indiabética (Hickson et al., 2019).

Ha habido un rápido aumento en el número y alcance de los ensayos clínicos centrados en senolíticos solo durante el año pasado (Kirkland y Tchkonia, 2020; Song et al., 2020; Wissler Gerdeset al., 2020). Al mismo tiempo, también ha habido un rápido aumento en las compañías farmacéuticas y las inversiones capitalistas centradas exclusivamente en el desarrollo de senolíticos en los últimos años (Dolgin, 2020). Actualmente, hay catorce estudios clínicos enumerados en ClinicalTrials.gov que resultan de la búsqueda de "senolítico" en "otros". "campo de búsqueda.

Cuatro ensayos se centran en la osteoartritis, cuatro se centran en mitigar la COVID-19 y el resto se centran en el pinzamiento femoroacetabular, la fragilidad en adultos sobrevivientes de cáncer infantil, la enfermedad renal crónica y la mejora de la salud esquelética de adultos mayores sanos. En una variedad de combinaciones y dosis, los senolíticos D, Q y fisetina se incluyen como intervenciones farmacológicas en todos estos ensayos clínicos. Uno de los ensayos sobre osteoartritis incluye fisetina y también el fármaco antihipertensivo losartán.

Otro ensayo actual sobre osteoartritis incluye Q, fisetina y también glicirricina como intervenciones. La glicirricina tiene propiedades antiinflamatorias y antivirales. Ensayos clínicos previos o planificados centrados en senolíticos han empleado su uso en el tratamiento de la enfermedad reactiva de las vías respiratorias inducida por hiperoxia, resistencia a la insulina, diabetes, preeclampsia, enfermedad del hígado graso, obesidad, degeneración macular y enfermedad renal crónica diabética (Kirkland y Tchkonia, 2020; Song et al., 2020).

De los catorce resultados, sólo dos ensayos se centran en la neurodegeneración: un ensayo piloto y de fase II del estudio SToMPAD (Terapia senolítica para modular la progresión de la enfermedad de Alzheimer). El estudio piloto (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT04063124) se centra en el uso de D + Q en cinco pacientes con enfermedad de Alzheimer en etapa temprana durante 12 semanas (Gonzales et al., 2022).

El estudio SToMPAD de Fase II actualmente está reclutando y planea incluir pacientes con enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve (Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT04685590). Se espera plenamente que la terapia eficaz basada en senolíticos para pacientes con EP y sus familias sea una realidad en un futuro no muy lejano.

CONCLUSIÓN

La enfermedad de Parkinson es el trastorno del movimiento más común y el segundo trastorno neurodegenerativo más común. Sin embargo, la compleja patología aún no se comprende completamente ni hay una cura disponible. El estudio de la EP se ha centrado en gran medida en las neuronas, ya que la enfermedad se caracteriza por una neurodegeneración progresiva. La investigación de la EP también se ha centrado en gran medida en la -sinucleína agregada, ya que son el sello molecular clave de la enfermedad. Sin embargo, la neuroglia representa una gran parte del cerebro y es responsable de una gran cantidad de funciones críticas en el SNC.

Se subestima el papel de la neuroglia en las enfermedades neurodegenerativas. Dirigirse a la neuroglia senescente en la EP es una posible vía terapéutica interesante. Recientemente se han iniciado ensayos clínicos de fármacos antisenescentes que son muy prometedores.

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES

Todos los autores contribuyeron a la redacción del manuscrito, lo revisaron y aprueban su forma actual. RL supervisó el alcance y el progreso del manuscrito, escribió el borrador final e hizo las cifras finales.

FONDOS

Este trabajo fue financiado por el Comité de Desarrollo Instructivo y Profesional del Eastern Nazarene College y por Pluripotent Diagnostics.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Nos gustaría agradecer a todos los miembros del equipo de PluripotentDiagnostics y al Departamento de Biología de Eastern NazareneCollege por sus aportes y fructíferas conversaciones. También nos gustaría agradecer al Consejo Asesor Científico de Pluripotent Diagnostics por sus contribuciones teóricas y su continuo apoyo.

REFERENCIAS

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