Potencial Terapéutico De Los Glucósidos Feniletanoides: Una Revisión Sistemática

Resumen:

Glucósidos feniletanoides(PhG) son generalmente compuestos fenólicos solubles en agua que se encuentran en muchas plantas medicinales. Hasta junio de 2020 se han aislado e identificado más de 572 GPH. Los PhG poseenantioxidante,neuroprotector, antiinflamatorio, antibacteriano, antivírico, antidiabetico, contra el cáncer, ypropiedades antiobesidad. A pesar de estos beneficios prometedores, las PhG no han logrado cumplir con sus aplicaciones terapéuticas debido a su escasa biodisponibilidad. Se investigan los intentos de comprender sus rutas metabólicas para mejorar su biodisponibilidad. En este artículo de revisión, primero resumiremos el número de compuestos PhGs que no es exacto en la literatura. Se revisará la información más reciente sobre las actividades biológicas, las relaciones estructura-actividad, los mecanismos y especialmente las aplicaciones clínicas de las PhG. Se resumirá la biodisponibilidad de las PhG y se analizarán los factores que conducen a la baja biodisponibilidad. También se resumen los avances recientes en métodos como los biopotenciadores y la nanotecnología para mejorar la biodisponibilidad de las PhG. También se discuten las brechas científicas existentes de PhGs en el conocimiento, destacando las direcciones de investigación en el futuro. Palabras clave: glucósidos feniletanoides; biodisponibilidad; Acteósido; salidrósido;equinacósido

Especificación de glucósidos feniletanoides en Cistanche Herba

Introducción

Los glucósidos feniletanoides (PhG) son generalmente compuestos fenólicos solubles en agua que se encuentran en muchas plantas medicinales. Los PhG se han aislado de raíces, tallos, cortezas, hojas, flores, frutos y semillas de plantas medicinales, así como de cultivos de células en suspensión, tejidos callosos y cultivos de raíces peludas. También se encuentran en varios alimentos de origen vegetal, como las flores comestibles y el té. Sin embargo, sus acumulaciones en cada órgano de la planta pueden variar considerablemente1-3 . Las principales GPH se reportan de las familias Acanthaceae, Berberidaceae, Asteraceae, Gesneriaceae, Lamiaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Oleaceae, Orobanchaceae, Plantaginaceae, Portulacaceae, Rosaceae, Scrophulariaceae y Verbenaceae4. Por ejemplo, se han aislado un total de 69, 51, 21 y 16 PhG de Cistanche herba5, Forsythiae fructus6, Magnoliae officinalis7 y Houttuynia cordata8, respectivamente. Acteoside (también conocido como acteoside), uno de los PhG representativos, está ampliamente distribuido en la familia Lamiaceae, Plantaginaceae, Scrophulariaceae y Orobanchaceae9. En 1994, Jiménez y Riguera resumieron las estructuras y actividades biológicas de 155 PhG reportadas antes de 19922. En 2008, Fu et al. proporcionó una descripción general de los avances en 190 nuevos PhG aislados desde 1997 hasta 200710 . La información detallada de 116 nuevos PhG identificados durante 2009-2016 se proporcionó en 20163. En la presente revisión, resumimos los 111 PhG11-56 que no se han revisado previamente (1993-1997, 2007-2009 y 2016-presentes) en la Tabla 1 y la Tabla 2. La última El 16 de junio de 2020 se publicaron nuevos PhG (Ginkgoside C y D). Hasta junio de 2020 se identificaron hasta 572 PhG en la naturaleza. Estos 572 PhG se distribuyen en 21 órdenes y 35 familias del reino vegetal (Figura 1). Cabe señalar que algunos PhG identificados no se publicaron en inglés. Por lo tanto, el número real identificado debe ser superior a 572. En general, la estructura básica de las PhG consta de una unidad de hidroxifeniletilo como una aglicona que se une a un resto de azúcar, principalmente una -D-glucopiranosa a través de un enlace glucosídico en el C{{41 }} sitio. En la mayoría de los casos, el resto de glucosa se esterifica con un derivado del ácido hidroxicinámico, como el ácido cafeico, el ácido cumárico, el ácido cinámico y el ácido ferúlico. Ramnosa, xilosa, arabinosa, alosa, galactosa y apiosa, entre otras, también pueden unirse al residuo de glucosa (Figura 2, Tabla 1 y 2). La diversidad de restos de azúcar e hidroxifeniletilo hace que la variación de las PhG sea abundante. Generalmente, el número de azúcares oscila entre uno y tres. Sin embargo, ocasionalmente también se encuentran residuos de cuatro y cinco azúcares. De acuerdo con el número de azúcares unidos a los restos de hidroxifeniletilo, las PhG se pueden clasificar en PhG monosacarídicas, PhG disacarídicas, PhG trisacáridas, PhG tetrasacarídicas y PhG pentasacáridas4. Hasta la fecha, se han informado 10 PhG tetrasacáridos, a saber, magnolosides C57, ballotetroside58, trichosanthoside B59, marruboside60, velutinósidos I61, velutinósidos II61, lunariifolioside62, raduloside63, barlerinósido64 y poliumósido B65. En 2015, solo se informó un PhG pentasacarídico llamado yulanoside A de M.salicifolia66

La mayoría de los PhG purificados son polvos amorfos blancos, beige o amarillos con alta polaridad. Son solubles en solventes polares pero insolubles en solventes orgánicos no polares67. Debido a las características de la fuerte absorción ultravioleta (UV) en los PhG, es fácil monitorear estos compuestos mediante un espectrofotómetro UV. Los espectros UV específicos de cada PhG también pueden servir como índice para deducir la estructura. Por ejemplo, los picos de absorción UV de Acteoside e isoActeoside son 232, 246, 289, 332 nm y 232, 246, 286, 328 nm, respectivamente68. y eso deechinacósidoson 236, 288, 330 nm69. Las PhG y los extractos ricos en PhG exhibieron diversos beneficios, como actividad antioxidante, efecto neuroprotector, actividad antiinflamatoria, actividad antibacteriana, actividad antivirus, actividad antidiabética, actividad anticancerígena y actividad antiobesidad3, 9. Figura 3 muestra el número de artículos y veces citado de artículos indexados en la Web of Science relacionados con "PhGs", lo que ilustra un aumento significativo en la publicación en esta área. Aunque se han aislado e identificado más de 572 PhG, solo unos pocos de ellos se han estudiado de forma exhaustiva. Por ejemplo, el número de artículos sobre salidroside, Acteoside,echinacósido, forsythoside e isoActeoside son 1746, 1258, 538, 370 y 230, respectivamente. Y el número de citas de los artículos sobre Acteoside, salidroside,echinacósido, forsythoside e isoActeoside son 19356, 14352, 6468, 3234 y 4098, respectivamente. Otros PhG tienen menos de 100 artículos publicados. El número de artículos publicados y el número de citas de los artículos de PhG específicos también se muestran en la Figura 3. A pesar de las muchas actividades biológicas prometedoras, los PhG no han logrado cumplir con las aplicaciones terapéuticas debido a la escasa biodisponibilidad oral3. Se encontró que la biodisponibilidad de Acteoside era del 0,12 por ciento en ratas después de administrar Acteoside en dosis de 100 mg/kg por vía oral (po) y 3 mg/kg por inyección intravenosa (iv) 70 , pero la biodisponibilidad de vActeoside en perros era de alrededor de 4 por ciento después de la administración intragástrica de 40 mg/kg de vActeoside (ig) y 5 mg/kg iv71. La biodisponibilidad deechinacósido, and angoroside C in rats at the dose of 100 mg/kg i.g. and 5 mg/kg i.v., was reported to be 0.83%72 and 2.1%73 , respectively. The bioavailability of forsythiaside (100 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.) and poliumoside (200 mg/kg p.o. and 10 mg/kg i.v.) in rats was 0.5%74 and 0.69%75 , respectively. Feng et al. compared the pharmacokinetic and bioavailability characteristics of savaside A, vActeoside and isovActeosidein rats after the compounds were given at the dosages of 1000 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.. The bioavailability order of the three PhGs appears to be vActeoside> isovActeoside>savaside A76 . Zhang et al investigaron la farmacocinética de cuatro PhG (vActeoside isovActeoside martynoside y crenatoside) después de administrar por vía oral 10.0 g de hierba Acanthus ilicifolius cruda/kg a ratas. Aunque los cuatro PhG comparten estructuras moleculares similares, mostraron diferentes semividas de eliminación (T1/2) y diferentes áreas bajo las curvas (AUC0–t), que van de 3,4 a 9,0 h y de 1826,3 a 23,6 ug/L×h, respectivamente77 . Diferentes dosis y patrones de administración pueden afectar la biodisponibilidad de las PhG. Sin embargo, hay una excepción. Se informó que la biodisponibilidad de salidroside era del 51,97 por ciento 78 . En cuanto a las razones por las que la biodisponibilidad de salidroside fue significativamente mayor que la de otros PhG, esto puede atribuirse a su estructura relativamente simple (Figura 2). Salidroside pertenece a PhG monosacáridos que consisten en feniletanol y sacarosa, y la polaridad relativamente grande permitió que se excretara fácilmente de la orina sin procesos metabólicos complicados. La mayor absorción de salidroside también puede conducir a su biodisponibilidad obviamente más alta que otros PhG (sección 5.1). Se han aplicado numerosos enfoques como biopotenciadores, encapsulación de -ciclodextrina, PhG liposomales, nanopartículas y complejos de fosfolípidos para mejorar la biodisponibilidad de PhG. Ha habido una serie de revisiones sobre PhG desde los años 90. Ya en 1994, Jiménez y Riguera revisaron el aislamiento, la purificación, así como la estructura y actividad biológica de PhGs2. Pan et al. destacó las actividades farmacológicas de las PhG naturales en 200379 . Fu et al. resumió la fitoquímica y la bioactividad de las PhG en 200810. Radev et al. publicó una mini revisión sobre los efectos farmacológicos de las PhG en 201080. Xue y Yang resumieron los avances en fitoquímica, farmacología y farmacocinética de PhG en 20163. Alipieva et al. revisó la biosíntesis y la importancia farmacológica de vActeoside, el glucósido feniletanoide más popular en 20149. Liu et al. generalizó la distribución, los métodos de extracción, la mala farmacocinética y los usos terapéuticos deechinacósidoen 201881. Tao et al. proporcionó un resumen detallado de los estudios químicos, farmacológicos, toxicológicos y clínicos de varias especies de Rhodiola con salidroside como los componentes químicos característicos en 201982. Sin embargo, no existen revisiones exhaustivas sobre la estabilidad, la biotransformación, la aplicación clínica y la biodisponibilidad de las PhG. Esta revisión resumirá la información más reciente sobre química, farmacología, estabilidad, aplicación clínica, farmacocinética, metabolitos y biotransformación de las PhG. También se resumirán los avances recientes en métodos como los biopotenciadores y la nanotecnología para mejorar la biodisponibilidad de las PhG. También se discuten las brechas científicas existentes de PhG en el conocimiento, destacando las direcciones de investigación en el futuro.

2. Farmacología de las PhG

Se ha informado que las PhG tienen diversas bioactividades en modelos celulares y animales. En este documento, se resumen los beneficios potenciales para la salud de las PhG y se destacan la relación estructura-actividad y los mecanismos de la farmacología de las PhG.

2.1 Actividad antioxidante y eliminadora de radicales libres deGlucósidos feniletanoides

Muchos PhG y extractos ricos en PhG han mostrado una poderosa actividad antioxidante. Dos nuevos PhG llamados macrophylloside E y macrophylloside F, junto con ocho PhG conocidos (jionoside C, forsythoside B, alyssonoside, Acteoside, isoActeoside, martinoside, isomartinoside y leucosceptoside) fueron aislados de Callicarpa macrophylla. Los diez PhG mostraron un efecto antioxidante de alto a moderado con IC50 de 2,72 a 38,65 μM en el ensayo DPPH43. El acteósido aislado de Plantago major puede eliminar significativamente tanto el radical DPPH (IC50, 11,27 μM) como los radicales superóxido (IC50, 1,51 μM). Acteoside también puede inhibir la producción de óxido nítrico inducida por lipopolisacárido en macrófagos RAW264.7 (IC50, 75,0 μM) 83. Siete PhG (plantalide A, vActeoside plantamajoside, martynoside, himaloside B, desrhamnosyl isovActeoside y plantainoside D) descubiertos en P. asiatica mostraron radicales DPPH actividad depuradora con valores IC50 que oscilan entre 22,9 y 88,5 μM. Mientras que otros 22 compuestos de P. asiatica mostraron actividad antioxidante débil85. Además, se demostró que VActeoside, Acteoside y salidroside son dos PhG principales que contribuyen a las grandes capacidades antioxidantes de las flores de Osmanthus fragrans85. Se encontró que los nueve PhG (magnolósidos Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, IIIa, Iva y Va y crassifoliosido) de M. officinalis poseen un fuerte potencial de captación de radicales libres con un rango de IC50 de 11,79 a 20,99 μM, y magnolosido Ia (IC50, 11,79 μM) fue el más fuerte86 . La capacidad de eliminación de radicales DPPH de crassifolioside (IC50, 21,38 μM), magnoloside IIa (22,94 μM) y magnoloside IIb (24,62 μM) fue más débil que la de magnoloside Ia (11,79 μM), magnoloside Ic (12,99 μM), magnoloside Ib ( 16,23 μM) y magnolosida Va (20,99 μM). Como podemos ver a partir de las estructuras de estos compuestos, el crassifolioside, el magnoloside IIa y el magnoloside IIb contenían tres azúcares, mientras que el magnoloside Ia, el magnoloside Ic, el magnoloside Ib y el magnoloside Va contenían dos azúcares. Más azúcares significan un mayor impedimento estérico en los compuestos y evitan que se acerquen fácilmente a los radicales libres, lo que finalmente provoca una capacidad de eliminación de radicales DPPH más débil. Además, en comparación con los otros siete PhG, el magnoloside IIIa (32,18 μM) y el magnoloside IV (35,17 μM) con dos grupos fenólicos adyacentes solo en un lado exhibieron una actividad deficiente86. Además, la conjugación del plano del anillo de benceno en las PhG se puede aumentar mediante las estructuras de éster insaturado conjugadas con , y permitir la deslocalización de electrones para inhibir los radicales libres86.

2.2 Efecto neuroprotector de los glucósidos feniletanoides

Acteósido, salidrósido yechinacósidomostró actividades antioxidantes y neuroprotectoras en la apoptosis inducida por peróxido de hidrógeno en células PC12 a través de la vía relacionada con el factor nuclear eritroide 2-87 . El caleolariosideB, el paraboside B y el paraboside II aislados de Paraboea martinii protegieron eficazmente a las células PC12 del daño inducido por H2O2-al regular al alza HO-1 88 . Se cree que el péptido amiloide (A) es una de las principales causas de la enfermedad de Alzheimer89. Los PhG totales extraídos de C. Herba en concentraciones de 5, 25 y 50 ug/mL aumentaron la viabilidad y disminuyeron la liberación de LDH y MDA por parte de las células PC12 lesionadas con A 1‑4290. Se demostró que torenoside B y Savatiside savatiside A mejoran la actividad enzimática de GSH-Px y SOD, disminuyen el contenido de MDA y ROS, y regulan a la baja las concentraciones intracelulares de Ca2 plus y la expresión de calnexina en células SH-SY5Y inducidas por A 25–3591. VActeoside salidroside y PhGs de C. Herba tienen un potencial protector significativo contra el estrés oxidativo inducido por A 92, 93. La patología característica en la enfermedad de Parkinson es la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra pars compacta94. Campneoide y tubuloside B pueden proteger a las neuronas de la apoptosis inducida por 1-metil-4-fenilpiridinio in vivo 95, 96 . VActeósido tiene un valor terapéutico potencial contra la EP al atenuar el estrés oxidativo y activar la vía de señalización Nrf2/ARE97. A los ratones SAMP8, un modelo para AD, se les administraron PhG extraídas de C. Herba diariamente por vía intraperitoneal a 25, 50 o 100 mg/kg/día durante 30 días. Se descubrió que los PhG mejoran los déficits cognitivos en ratones SAMP8 al mejorar la sinaptogénesis y la plasticidad sináptica98. Se ha informado que la esperanza de vida media de la caenorhabditis elegans se prolongó en un 13,64 % y un 15,82 % después de tratarse con 200 μM y 300 μM de ECH, respectivamente. El efecto protector de ECH sobre la toxicidad inducida por A en C. elegans fue casi igual al de ginkgolide A, un agente bien conocido con efectos positivos para AD99. Liu et al. sintetizó ocho derivados de PhG basados ​​en calceolariósido A y estudió sus efectos neuroprotectores en células PC12. Los resultados mostraron que siete compuestos podrían proteger el daño celular o la muerte del daño de los radicales libres, excepto el análogo sustituido con cloro. La relación estructura-actividad indicó que la fracción de catecol podría no monopolizar la bioactividad pero probablemente podría desempeñar un papel importante en la neuroprotección y la fracción de glucosa parecía no ser importante para la neuroprotección100. Los hallazgos fueron consistentes con la estructura-actividad reciente de los análogos del éster fenetílico del ácido cafeico101, 102

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Cómo la Cistanche tiene un efecto en la salud humana

2.3 Efecto hepatoprotector de los glucósidos feniletanoides

Acteósido, echinacósido, tubuloside B, cistanoside A y 2-acetylacteosid poseen efectos hepatoprotectores a través de múltiples mecanismos, incluido el fortalecimiento del sistema de defensa antioxidante, la eliminación de radicales libres y el bloqueo de la biotransformación del citocromo P450103. El leucoseceptósido A, el crenatosido, el martinosido y el 3-O-metilcrenatosido extraído de Incarvillea compacta aliviaron la hepatotoxicidad inducida por CCl4-al aumentar la actividad de la superóxido dismutasa, disminuir el contenido intracelular de ROS y malondialdehído, así como activar el NF- vía κB104 . 14 Se evaluaron catorce PhG aislados de Forsythia suspensa por sus efectos hepatoprotectores sobre el daño de las células HepG2 inducido por APAP. Se encontró que el forsythoside N, el forsythoside O, el forsythenside A y el forsythenside B ejercían actividades hepatoprotectoras significativas28 con tasas de supervivencia celular del 52,48 % al 67,15 %, 67,61 % y 64,88 % a la concentración de 10 μM, respectivamente. El cistanósido A (125, 250 y 500 mg/kg/día) podría aliviar la hepatotoxicidad inducida por etanol en ratones al mejorar las actividades de las actividades de las enzimas del metabolismo energético (Ca2 más -Mg2 más -ATPasa, ATPasa y Na más -K plus -ATPasa), enzimas antioxidantes mitocondriales (SOD, GST y CAT) y sistema de defensa antioxidante105. Además, el cistanosido A (100, 75, 50 y 25 ug/mL) suprimió la apoptosis de los hepatocitos aumentando la expresión de Bcl-2 y suprimiendo cfos105.equinacósido(60 mg/kg, ip) podría proteger significativamente la lesión hepática aguda inducida por LPS y D-galactosamina en ratones debido a sus actividades antiapoptóticas y antiinflamatorias106. Se evaluó la actividad hepatoprotectora de las PhG de C. deserticola in vitro e in vivo. Las concentraciones de 0,33, 1.00, 3.00 mg/ml de PhG pueden mejorar la viabilidad de las células HepG2 en casi un 10 %, 22 % y 35 %, respectivamente. Después de la administración oral de PhGs a 200, 600 o 1800 mg/kg durante 31 días consecutivos, los ratones ICR con daño hepático inducido por alcohol mostraron niveles mejorados de indicadores hepáticos (superóxido dismutasa, glutatión estransferasa, glutatión, glutatión peroxidasa, malondialdehído y triglicéridos)107. La relación estructura-actividad indicó que el resto de catecol en las PhG era importante para la actividad hepatoprotectora108. Acteoside (IC50, 4,6 μM), 2ʹ-acetylActeoside (4,8 μM), isoActeoside (5,3 μM), tubuloside A (8,6 μM) yechinacósido (10.2 μM) inhibited D-GalN-induced death of hepatocytes109 . Acteoside (IC50, 4.6 μM) showed significantly stronger activity than kankanose (>100 μM), and echinacoside (10.2 μM) showed significantly stronger activity than cistanoside F (>100 μM), lo que indicó que la aglicona era un grupo importante para la actividad109. Como la actividad del isovActeoside (5,3 μM) fue mayor que la del kankanoside G (14,8 μM), se puede concluir que la aglicona con el grupo hidroxi 4- mostró una actividad más débil que la que tiene el grupo 3,4-dihidroxi109. La parte 8-O- -D-glucopiranosilo con el grupo 6ʹ-O-cafeol (Tubuloside B, 14,6 μM) mostró una actividad más débil que la del grupo 4ʹ-O-cafeoyl (2ʹ-acetilvActeoside 4,8 μM)109 . La introducción de 6-O- -D-glucopiranosil (echinacósido ＜ vActeoside y 2ʹ-O-acetilo (2ʹ-acetylvActeosidevActeoside) podría reducir la protección

2.4 Actividad anticancerígena de los glucósidos feniletanoides

En un estudio reciente,echinacósidose informó que posee actividades antiproliferativas (20 ug/mL, 9,57 por ciento; 50 ug/mL, 26,67 por ciento; 100 ug/mL, 37,20 por ciento) en las células HepG2 al inactivar la vía AKT y disminuir la expresión de TREM2110. Acteósido,echinacósido, cistantubuloside A, cistanoside A y 2´-acetylActeoside inhibieron la proliferación de la línea celular de cáncer de melanoma de piel de ratón KML con una tasa de inhibición que oscilaba entre el 33 % y el 93 % 111 . El pretratamiento con salidroside 5, 10, 20, 40 y 50 μM durante 48 h puede inhibir la proliferación de células MCF-7 de cáncer de mama humano en casi un 70 %, 60 %, 55 %, 45 % y 30 por ciento, respectivamente. El mecanismo puede estar relacionado con el aumento de la actividad de la caspasa, la regulación a la baja de la expresión de Bcl-2 y la regulación al alza de la expresión de Bax. Además, el tratamiento con salidroside inhibió el crecimiento tumoral en un modelo tumoral de xenoinjerto. En comparación con el grupo de control, después del tratamiento con salidrosido (50 mg/kg de peso corporal) en días alternos durante 3 semanas, el peso y el volumen del tumor se redujeron en 0,7 gy 300 mm3, respectivamente112. Se informó que Salidroside posee actividad antitumoral contra el tumor de Wilms113, el cáncer de mama114, el cáncer de ovario115, el cáncer gástrico116, el cáncer de piel117, el carcinoma de células renales118 y el cáncer colorrectal119. Li et al. investigó los efectos del extracto PhGs de C. tubulosa (CTPG) sobre la inhibición del crecimiento de células de melanoma (B16-F10). In vitro, 100 ug/ml de CTPG durante 48 h o 200 ug/ml de CTPG durante 72 h inhibieron las tasas de crecimiento de las células B16-F10 a más del 60 % y el 90 %, respectivamente. CTPG puede regular al alza las expresiones de BAX, regular a la baja las expresiones de BCL-2, aumentar la generación de ROS y reducir el potencial de la membrana mitocondrial in vitro. Además, la administración subcutánea de 400 mg/kg de CTPG en ratones cada 2 días durante un máximo de 15 días prolongó la supervivencia de los ratones del 8,3 % al 41,7 % 120 . El acteósido de Pedicularis striata puede inhibir el crecimiento de las células cancerosas y el ciclo celular en la fase G2/M, inducir la apoptosis y la inhibición de la actividad de la telomerasa y reducir la longitud de los telómeros121. Cabe señalar que no todos los PhG exhiben propiedades anticancerígenas. Por ejemplo, Kirmizibekmez et al. probó la actividad citotóxica de cuatro PhG (plantanósido D, calceolariosido D, neocalceolariosido D y lugrandósido) contra una serie de líneas celulares de cáncer, a saber, SH-SY5Y, T98G, A375, HT29, MCF-7, PC3. Los cuatro compuestos no mostraron toxicidad contra las seis líneas celulares de cáncer a la concentración de 1–50 μM122. Varias relaciones estructura-actividad demostraron que la fracción de ácido cafeico y el grupo catecol son esenciales para la citotoxicidad de las PhG. El número de restos acetilo y su posición en los anillos alifáticos también juegan un papel importante en las actividades antiproliferativas de las PhG123-125 . La actividad antiproliferativa de Acteoside fue casi el doble que la deechinacósidoy calceolariósido. La actividad citotóxica similar de calceorioside A y vActeoside sugiere que la sustitución de ramnosa no influye en la actividad citotóxica de PhGs126. VActeoside inhibió alrededor del 23 por ciento al 30 por ciento de la actividad de proliferación de las células cancerosas, que es casi el doble queechinacósido(10 por ciento -18 por ciento ), calceolarioside A (13 por ciento -18 por ciento ) y calceolarioside B (5 por ciento -15 por ciento ). La mayor actividad antiproliferativa puede estar relacionada con la unidad de disacárido -Rha-(1→3)- Glc y la función 4-cafeoilo en vActeoside27 . Las relaciones estructura-citotoxicidad entre 14 compuestos de PhG indicaron que cuantas menos unidades de azúcar tengan, más fuertes pueden ser sus actividades. Además, la posición del ácido fenólico no afecta a la actividad. Además, la metilación de los grupos hidroxilo fenólicos tiene un impacto adverso sobre la actividad128.

2.5 Actividad antiinflamatoria de los glucósidos feniletanoides

La actividad antiinflamatoria de los PhG a menudo está relacionada con la supresión de las vías MAPK, NF-κB y JAKSTAT y la activación de la vía Nrf2129. Wu et al. confirmó que los PhG (Acteoside, parvifloroside A, syringalide A, 3′- -L-rhanmnopyranoside, forsythoside B, poliumoside y alyssonoside) de C. kwangtungensis proporcionaron protección contra la respuesta inflamatoria inducida por LPS en macrófagos RAW 264.7 al activar Keap1/ Vía de señalización Nrf2/HO-1130 .equinacósido attenuated LPS-induced inflammation in rat intestine epithelial cells by suppressing the mTOR/STAT3 pathway131 . Acteoside can inhibit the release of β-hexosaminidase, arachidonic acid and histamine in RBL-2H3 cells through inhibiting MAPK and JNK pathways and Ca2+ independent phospholipase132-134 . Acteoside (30, or 60 mg/kg) was shown to decrease inflammatory response against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting NF-κB signaling pathway135. Gao et al. investigated the anti-inflammatory effects of vActeoside isovActeoside torenoside B and savaside A and found that isovActeoside(80 μM), possessed the strongest activity on inhibiting the expression of iNOS and COX-2 136. IsovActeosideexerts anti-inflammatory via modifying NF-κB and MAPK pathways136 . Forsythiaside A was reported to have protective potential on LPS-induced inflammation in BV2 microglia cells and primary microglia cells via increasing Nrf2 and HO-1 levels and suppressing NF-κB pathway137 . Forsythiaside A could attenuate inflammation in acute liver injury animals by activating Nrf2 and inhibiting NF-κB pathway138 . PhGs from Phlomis younghusbandii exerted anti-inflammatory properties on acute hypobaric hypoxia-stimulated HACE in rats by rehabilitating the oxidative stress levels and inhibiting the expression of pro-inflammatory cytokines regulated by the NF-κB signaling pathways139 . The anti-inflammatory activity of seven PhGs on inhibiting NO production showed that leucosceptoside A (IC50, 9.0 μM ), lipedoside A-I (11.6 μM ), vActeoside(12.8 μM ), isovActeoside(13.7 μM ), and campneoside II (22.1 μM ) possessed stronger activity than martynoside (>100.0 μM) and angoroside C (>100,0 µM). Esto indicó que los dos grupos hidróxido adyacentes en las PhG pueden estar relacionados con su actividad antiinflamatoria140. Yang et al. demostraron que las PhG con dos grupos de azúcar poseían actividades más débiles que otras141.

2.6 Actividad antiviral, antibacteriana y antiprotozoaria de las PhG

Dos nuevos PhG, Llippiarubelloside A y lippiarubelloside B, junto con cuatro PhG conocidos, Acteoside forsythoside A y podium side, aislados de Lippia rubella podrían inhibir fuertemente el crecimiento de Cryptococcus neoformans en concentraciones de {{0}} ug /mL32 . El extracto total de PhG de Monochasma savatieri mostró efectos antibacterianos significativos a una concentración de 0.0625 a 16 mg/mL142. VeActeosidend forsythoside B mostró una alta actividad antibacteriana contra cinco cepas de Staphylococcus aureus de 64 g/L a 256 g/L, comparable a la de norfloxacina143. Cuando se usa solo a la dosis de 200 ug/mL, la actividad inhibidora veActeoside contra el aislado clínico de Escherichia. coli y estafilococos. aureo Sin embargo, la administración conjunta de veActeoside y gentamicina mostró un efecto sinérgico contra E. coli y S. aureus. Esto indicó que veActeoside podría aplicarse para superar la resistencia bacteriana causada por los medicamentos tradicionales144. Isoforsythiaside y forsythiaside son los principales componentes antibacterianos en el suspenso de Forsythia, que a menudo se aplica para tratar la infección en el tracto respiratorio superior. La isoforsitiasida y la forsitiasida inhibieron bien el crecimiento de E. coli, P. aeruginosa y S. aureus145, 146. Además, el forsythoside H exhibió fuertes efectos inhibidores contra B. vulgare, B. dysenteriae, M. pneumonia y A. bacillus147. Actividad antiviral de VeActeosideas in vitro y actividad antiinfluenza in vivo. Y el mecanismo antiviral de veActeosideas relacionado con la activación de ERK y potenciación de la producción de IFN-148. Forsythiaside y calceolarioside B mostraron un potencial antiviral significativo sobre el virus respiratorio sincitial in vitro149. La forsitiasida inhibió la infectividad del virus de la bronquitis infecciosa aviar 150 . El tarafinisósido A, un nuevo PhG aislado de Tarphochlamys affinis, mostró actividad antihepatitis B con valores de IC50 de 0,50 y 0,93 mM contra el antígeno de superficie de la hepatitis B y el antígeno de la hepatitis B, respectivamente67. El forsythoside A de F. suspensa disminuyó los títulos virales de diferentes subtipos del virus de la influenza en cultivos celulares a la dosis de 160 μM. Forsythoside A también aumentó la tasa de supervivencia de los ratones en un modelo de infección por el virus de la influenza a 5 o 10 ug/g de peso corporal 151. Hu et al. evaluó los efectos contra el virus de la influenza de las PhG in vitro e in vivo. Los PhG a 0,5 mg/ml podrían inhibir in vitro la infección por el virus de la influenza A tipo H1N1 de las células renales caninas de Madin Darby. Los PhG a 300 y 900 mg/kg redujeron significativamente el índice pulmonar del ratón (p<0,05), aliviaron="" la="" letalidad="" y="" los="" síntomas="" clínicos="" inducidos="" por="" la="" gripe="" y="" prolongaron="" el="" tiempo="" de="" supervivencia="" del="" ratón=""><0,05). el="" mecanismo="" puede="" estar="" relacionado="" con="" la="" regulación="" al="" alza="" de="" ifn-="" 152="" .="" se="" ha="" informado="" que="" veacteoside="" ha="" evaluado="" la="" actividad="" antiprotozoaria="" contra="" trypanosoma="" brucei="" rhodesiense,="" leishmania="" infantum,="" l.="" donovani="" y="" l.="" amazonensis153,="" 154.="" veacteoside="" mostró="" una="" ec50="" de="" 19="" μm="" contra="" l.="" promastigotes="" y="" es="" un="" inhibidor="" competitivo="" de="" la="" arginasa="" con="" ki="" de="" 0,7="" μm155.="" entre="" siete="" phg="" extraídas="" de="" tecoma="" mollis,="" el="" luteosido="" b="" y="" el="" luteosido="" a="" mostraron="" la="" actividad="" antileishmanial="" más="" potente="" con="" valores="" de="" ci50="" de="" 6,7="" y="" 15,1="" ug/ml,="" respectivamente156.="" hay="" poca="" información="" disponible="" sobre="" la="" relación="" estructura-actividad="" de="" las="" phg="" en="" sus="" actividades="" antiviral="" y="" antibacteriana.="" kyriakpoulou="" et="" al.="" descubrió="" que="" el="" samiosido="" es="" más="" activo="" que="" el="" veacteosido="" frente="" a="" cuatro="" cepas="" de="" bacterias,="" lo="" que="" indica="" que="" un="" resto="" de="" azúcar="" adicional="" (apiosa)="" en="" el="" c-4="" de="" la="" ramnosa="" podría="" contribuir="" a="" la="" actividad="" antibacteriana157.="" aunque="" el="" flinósido="" c="" y="" el="" forsytósido="" b="" tienen="" una="" estructura="" similar,="" el="" flinósido="" c="" apenas="" inhibe="" las="" cepas="" de="" s.="" aureus="" resistentes="" a="" múltiples="" fármacos.="" esto="" indicó="" que="" la="" introducción="" del="" tercer="" glucósido="" (ramnosa)="" al="" forsythoside="" b="" podría="" causar="" su="">

2.7 Actividad antidiabética de las PhG

Un nuevo PhG llamado flavaioside de Scrophularia flava mostró actividades inhibidoras de la -glucosidasa con un valor IC50 de 6,50 ug/mL. Además, el flavaioside poseía una actividad inhibidora significativa sobre la enzima glucosidasa, y la actividad inhibidora (91,85 por ciento) era comparable con el fármaco antidiabético tipo 2 conocido, la acarbosa (92,87 por ciento)158. Los experimentos in vitro mostraron que veActeosideechinacósido, isoveActeoside2'-acetylveActeosidetubulosides A, tubulosides B, syringalide A' 3-O-ramnosa, campneoside I y kankanoside J1 de C. tubulosa podrían ofrecer una fuerte inhibición contra la aldosa reductasa del cristalino con su IC50 de 3,1 , 1,2, 4,6, 0.071, 8,8, 4,0, 11,1, 0,53 y 9,3 μM, respectivamente. Especialmente, 2'-acetylveActeoside mostró una actividad similar con epalrestat, un inhibidor clínico de la aldosa reductasa159. VeActeosidendechinacósidodemostraron mejorar la tolerancia a la glucosa y disminuir el nivel de glucosa en ratones en dosis de 250-500 mg/kg159. VeActeosidendechinacósidopodría suprimir el aumento del nivel de glucosa en sangre posprandial mediante la inhibición de la absorción de glucosa mediada por el transportador de glucosa 1-160. El isocampneósido II aislado de P. coreana podría inhibir significativamente la aldosa reductasa humana recombinante con una IC50 de 9,72 μM. Además, el veActeosideisoveActeosideisocampneósido II y el cistanosido F inhibieron eficazmente la acumulación de sorbitol en un cristalino de rata incubado con una alta concentración de glucosa en casi un 70,6, 47,9, 71,3 y 31,7 por ciento a 50 μM, respectivamente161. En comparación con el grupo de control, la administración oral durante tres semanas de veActeoside (10, 20 y 40 mg/kg) provocó una reducción significativa de la glucosa en sangre a 111,30, 74,88 y 75,15 mg/dl, respectivamente, en ratas diabéticas. En cuanto a los niveles de insulina sérica, el tratamiento oral con veActeoside10, 20 y 40 mg/kg) elevó el nivel de insulina sérica a 3,23, 5,38 y 6,80 μUI/mL, respectivamente, en ratas diabéticas162.

2.8 Otras actividades de las PhG

Wu et al. investigó las propiedades contra la obesidad de los PhG de Ligustrum purpurascens. Los resultados mostraron que las PhG inhibieron la -quimotripsina, la tripsina y la pepsina con valores de IC50 de 0.42, 0.38 y 0.68 mg/mL, respectivamente. VeActeoside ejercitó los efectos contra la obesidad al inhibir la lipasa pancreática. VeActeosideounded a lipasa en Ka=1.88×104/l mol163. El efecto antiobesidad de las PhG de L. purpurascens contra ratones alimentados con dieta grasa se asoció con la regulación al alza de los niveles de ARNm y proteína de la leptina adiposa164.equinacósido(0.01-10 nmol/L) se informó que aumenta la regeneración ósea en las células MC3T3-E1 al mejorar el activador del receptor del ligando NF-κB (RANKL)165. De manera similar, la administración diaria de ig de 12 semanas deechinacósido(30, 90 y 270 mg/kg/día) en ratas ovariectomizadas (OVX) aumentó significativamente el nivel de osteoprotegerina (OPG) y disminuyó el nivel de RANKL166. Comparado con el grupo OVX, 270 mg/kg/díaechinacósidoel tratamiento provocó los niveles más altos de OPG y relaciones OPG/RANKL (150,14 por ciento y 197,64 por ciento)166. Después de 12 semanas de administración oral diaria de echinacósido (30, 90, 270 mg/kg/día) en ratas OVX, la concentración de calcio, fósforo inorgánico e hidroxiprolina en la orina aumentó en un 92,23 %, 66,67 % y 36,41 %, respectivamente. en el grupo de 270 mg/kg/día167. Se descubrió que el cistanósido A (po, 20, 40 y 80 mg/kg/día durante 12 semanas) promueve la formación ósea y previene la reabsorción ósea en ratas OVX al regular negativamente TRAF6, coordinando la inhibición de la vía NF-kB y estimulando la vía PI3K/Akt168 .

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