Abstracto

Centella Asiatica es una especie herbácea etnomedicinal que crece abundantemente en las regiones tropicales y subtropicales de China, India, el Sudeste Asiático y África. Es un nutracéutico popular que se emplea en diversas formas de tratamientos clínicos y cosméticos. Los extractos de C. asiatica se utilizan ampliamente en la medicina tradicional china y ayurvédica para estimular la memoria, prevenir los déficits cognitivos y mejorar las funciones cerebrales. Los principales constituyentes bioactivos de C. asiatica son los glucósidos triterpenoides pentacíclicos, asiaticósido y madecasósido, y sus correspondientes agliconas, ácido asiático y ácido madecásico. El asiaticoside y el madecassoside han sido identificados como los compuestos marcadores de C. asiatica en la Farmacopea China y estos compuestos triterpénicos ofrecen una amplia gama de propiedades farmacológicas, que incluyen neuroprotectoras, cardioprotectoras, hepatoprotectoras, cicatrizantes, antiinflamatorias, antioxidantes, anti- actividades alérgicas, antidepresivas, ansiolíticas, antifibróticas, antibacterianas, antiartríticas, antitumorales e inmunomoduladoras. El asiaticoside y el madecassoside también se usan ampliamente en el tratamiento de anomalías de la piel, lesiones por quemaduras, isquemia, úlceras, asma, lupus, psoriasis y esclerodermia. Además de las aplicaciones medicinales, estos fitocompuestos se consideran cosméticamente beneficiosos por su papel en el antienvejecimiento, la hidratación de la piel, la síntesis de colágeno, la protección UV y el curado de cicatrices. Los informes existentes y los estudios experimentales sobre estos compuestos entre 2005 y 2022 se han revisado de forma selectiva en este artículo para proporcionar una descripción general completa de las numerosas ventajas terapéuticas del asiaticoside y madecassoside y sus funciones potenciales en el futuro médico.

El glucósido de cistanche también puede aumentar la actividad de SOD en los tejidos del corazón y el hígado, y reducir significativamente el contenido de lipofuscina y MDA en cada tejido, eliminando de manera efectiva varios radicales de oxígeno reactivos (OH-, H₂O₂, etc.) y protegiendo contra el daño causado en el ADN. por radicales OH. Los glucósidos de feniletanoide de Cistanche tienen una fuerte capacidad de eliminación de radicales libres, una mayor capacidad reductora que la vitamina C, mejoran la actividad de SOD en la suspensión de esperma, reducen el contenido de MDA y tienen un cierto efecto protector sobre la función de la membrana del esperma. Los polisacáridos de cistanche pueden mejorar la actividad de SOD y GSH-Px en eritrocitos y tejidos pulmonares de ratones experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactosa, así como reducir el contenido de MDA y colágeno en pulmón y plasma, y ​​aumentar el contenido de elastina, han un buen efecto de eliminación de DPPH, prolonga el tiempo de hipoxia en ratones senescentes, mejora la actividad de SOD en suero y retrasa la degeneración fisiológica del pulmón en ratones experimentalmente senescentes Con degeneración morfológica celular, los experimentos han demostrado que Cistanche tiene una buena capacidad antioxidante y tiene el potencial de ser un fármaco para prevenir y tratar las enfermedades del envejecimiento de la piel. Al mismo tiempo, el echinacósido en Cistanche tiene una capacidad significativa para eliminar los radicales libres DPPH y puede eliminar las especies reactivas de oxígeno, prevenir la degradación del colágeno inducida por los radicales libres y también tiene un buen efecto de reparación en el daño del anión de radicales libres de timina.

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PALABRAS CLAVE

asiaticósido, cardioprotector, Centella asiática, madecasósido, neuroprotector, piel

1. INTRODUCCIÓN

Centella asiatica (L.) Urban (también conocida por sus nombres comunes; centella asiática y centella asiática) es una planta medicinal perteneciente a la familia Apiaceae. Esta enredadera herbácea perenne crece en áreas pantanosas y es originaria de las regiones tropicales asiáticas del subcontinente indio, Pakistán, el sudeste asiático, Malasia, Indonesia, algunas regiones templadas de China, Japón, Corea y Taiwán, así como del cinturón ecuatorial. de Sudáfrica, Madagascar y América Central y del Sur.1,2 C. asiatica es rica en glucósidos triterpénicos pentacíclicos (también llamados saponinas o centroides) y la eficacia medicinal de la planta se atribuye principalmente a estos constituyentes activos primarios, asiaticoside y madecassoside (Figura 1, recuperada de www.ChemSpider.com), así como sus respectivas agliconas (sapogeninas), ácido asiático y ácido madecásico. Estas saponinas triterpénicas son metabolitos vegetales secundarios comunes que se sintetizan a través de la vía isoprenoide para producir una estructura triterpenoide hidrófoba (aglicona) que contiene una cadena de azúcar hidrófila (glicona) que es responsable de la actividad biológica de las saponinas.3 Otros compuestos derivados de la hierba incluyen ácidos fenólicos, esteroides triterpénicos, aceites volátiles, flavonoides, taninos, fitoesteroles, vitaminas, aceites esenciales, aminoácidos y azúcares. Las saponinas y sus agliconas son los triterpenoides pentacíclicos más abundantes en C. asiatica y el asiaticosido y madecasosido representan aproximadamente el 8 por ciento de la masa seca de la hierba.4,5 Madecassoside ocupa la concentración más alta entre las saponinas triterpénicas en la mayoría de los extractos de C. asiatica.5 Sin embargo, la cantidad de constituyentes triterpénicos de C. asiatica varía según el origen geográfico diverso, las condiciones genéticas, ambientales y de crecimiento.1 La tabla 1 describe diferentes preparaciones de extractos de C. asiatica cuyas composiciones incluyen asiaticoside y madecassoside.

Centella asiática se ha utilizado en la medicina ayurvédica en la India durante casi 2000 años con un uso significativo de sus propiedades neurofarmacológicas.6 En Ayurveda, ha sido reconocida como una de las principales hierbas para revitalizar los nervios y las células cerebrales y se ha administrado ampliamente en el tratamiento trastornos como la depresión. Las partes de C. asiatica se consideraban útiles en las enfermedades de la piel, el sistema nervioso y la sangre. Aunque inicialmente se le dio importancia a la hoja en la farmacopea tradicional de la India, muchos investigadores modernos han defendido el uso de plantas enteras, raíces, ramitas, hojas y semillas en la medicina.7 El uso de esta hierba también se remonta a China y otros países del sudeste asiático donde se usó para la fiebre, las afecciones de la piel y el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación.8,9 En Assam, esta hierba se ha usado tradicionalmente como un antimicrobiano contra las infecciones intestinales y otras dolencias intestinales.10 A mediados del siglo siglo XX, se informó que C. asiatica y sus extractos alcohólicos habían mostrado resultados positivos en el tratamiento de la lepra en la medicina occidental.11

En los últimos años, una variedad de hierbas medicinales y compuestos bioactivos extraídos de fuentes vegetales han exhibido propiedades terapéuticas que actualmente se están investigando ampliamente para uso clínico. La mayoría de estos son nativos del sur de Asia, el sudeste de Asia y África. Los extractos de especies de plantas que incluyen miembros de la familia Acanthaceae (Andrographis paniculata12 y Lepidagathis hyalina13), el género Gynura (Compositae),14 Syzygium fruticosum, 15 Psychotria calocarp, 16 Boerhavia diffusa17 y Molineria capitulate18, entre otros, han mostrado una variedad de beneficios etnofarmacológicos en el tratamiento diferentes dolencias. La bacteria fotosintética 'superalimento' Spirulina platensis19 y las hojas de la hierba medicinal Ophiorrhiza rugosa20 son ejemplos de agentes antiinflamatorios naturales que se ha observado recientemente que demuestran actividades supresoras del dolor (antinociceptivas). La clase fitoquímica de las furanocumarinas ha demostrado ser particularmente beneficiosa en la promoción de vías anticancerígenas en leucemia, glioma, tumores de mama, pulmón, riñón, hígado, colon, cuello uterino, ovario y próstata mediante la regulación de varias cascadas de señalización celular asociadas con el cáncer.21 De manera similar, los derivados de la cumarina han mostrado una fuerte actividad anticancerígena, particularmente en el cáncer de próstata, el carcinoma de células renales y la leucemia,22 mientras que los compuestos bioactivos como los flavonoides23 y los metabolitos de las verduras crucíferas24 de la familia Brassicaceae han mostrado resultados prometedores en la inducción de efectos antitumorales. en líneas celulares de cáncer colorrectal. También se ha visto que otros compuestos vegetales, como Aglaonema hookerianum25 y el alcohol monoterpenoide terpineol26, muestran propiedades neuroprotectoras y se están estudiando por su acción biológica para mejorar la depresión y la ansiedad. Para mejorar la biodisponibilidad de varios agentes terapéuticos extraídos de fuentes vegetales, los sistemas de nanoportadores se están investigando actualmente para uso médico,27 y los avances en dichos enfoques de administración de fármacos también pueden beneficiar enormemente las aplicaciones clínicas de compuestos naturales como estos.

En la actualidad, varios extractos acuosos y alcohólicos de C. asiatica se utilizan para mejorar una amplia gama de enfermedades y trastornos, con abundantes estudios in vitro y en animales que respaldan las acciones terapéuticas de asiaticoside y madecassoside en particular.

Entre las muchas actividades de estos dos fitoquímicos de interés, las más utilizadas son las propiedades neuroprotectoras, cicatrizantes y protectoras de la piel. El asiaticosido puede aliviar el daño neuronal,28 muestra efectos contra la ansiedad29 y puede comportarse como un agente similar a los antidepresivos.30 Madecassoside y asiaticoside están implicados en el tratamiento de lesiones hipóxico-isquémicas en el cerebro31,32 y se incorporan al tratamiento de varias como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.33,34 Además, estos compuestos tienen propiedades estimulantes del colágeno, hidratantes, cicatrizantes y curativas de quemaduras,35,36 lo que resulta en su popularidad tanto en contextos clínicos como cosméticos. También se ha confirmado que estas saponinas triterpénicas desempeñan un papel importante en la mejora de lesiones o daños en los órganos, la represión de la inflamación y el estrés oxidativo, la protección contra infecciones bacterianas, fúngicas y parasitarias,10,37,38 exhibiendo efectos quimioterapéuticos,39 así como la regulación de varios sistemas inmunológicos. respuestas Por lo tanto, son fuertes candidatos para la farmacología de base natural. Esta revisión describe la amplia gama de beneficios farmacológicos de estos fitocompuestos, ilustrando su potencial en aplicaciones clínicas para varias enfermedades y trastornos (Figura 2).

2. PROPIEDADES NEUROPROTECTORAS Y PSICOACTIVAS

Los trastornos neurológicos representaron aproximadamente 9·0 millones de muertes totales en todo el mundo en 2016 (incluidas las personas con discapacidades). La fuerte carga global de estas enfermedades con el envejecimiento de la población plantea un desafío cada vez mayor en el tratamiento y la rehabilitación, lo que insta a la necesidad de desarrollos efectivos en medicamentos y estrategias terapéuticas.40 Los beneficios medicinales más ampliamente estudiados del asiaticosido y el madecasósido son sus propiedades neuroterapéuticas. Se considera que estos dos compuestos activos extraídos de C. asiatica protegen el cerebro contra los trastornos neurodegenerativos y los déficits cognitivos, mejoran la memoria y el aprendizaje, alivian los síntomas de depresión y ansiedad y exhiben una protección general sobre el sistema nervioso central.

Para ser clínicamente efectivos, los fármacos neuroterapéuticos administrados deben poder cruzar la barrera hematoencefálica (BBB). La barrera hematoencefálica (BBB, por sus siglas en inglés) es una membrana endotelial continua dentro de los microvasos cerebrales donde las células endoteliales del cerebro están selladas por uniones estrechas, lo que caracteriza una baja permeabilidad paracelular y transcelular.41 Se comporta como una interfaz reguladora compleja que está interconectada con el resto del Sistema Nervioso Central (SNC) y tejidos periféricos; se adapta dinámicamente a las necesidades del SNC, responde a los cambios fisiológicos41 y controla el intercambio entre la sangre y el tejido cerebral para mantener la homeostasis cerebral y bloquear la entrada de sustancias tóxicas42–44.

La interrupción de la BHE está involucrada en la fisiopatología de diversas enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer (EA),45 y las lesiones traumáticas del cerebro y la médula espinal.46 El tratamiento de las enfermedades del SNC requiere terapias que puedan cruzar e interactuar suficientemente con la BHE. Muchos productos farmacéuticos se vuelven ineficaces contra los trastornos neurológicos porque no logran penetrar la BHE, no porque carezcan de potencia suficiente.47 Esto limita los beneficios médicos de varios tipos de administración de fármacos al SNC.48,49 Un estudio de Hanapi, Nur Aziah et al. investigó el grado de penetración de BBB por compuestos de C. asiatica utilizando células endoteliales de cerebro porcino primario (PBEC) como modelo. El experimento demostró la capacidad notablemente alta de los fitocompuestos probados para cruzar la BBB, mostrando el asiaticósido la permeabilidad más alta, seguido del madecasósido. En particular, los compuestos también mostraron valores de coeficiente de permeabilidad más altos que el donepezilo, un fármaco comúnmente utilizado para la EA.43

La complejidad de la membrana BBB proporciona posibles rutas para la manifestación de la enfermedad, así como para una amplia gama de enfoques de administración de fármacos. La interrupción de la BBB se ha intentado repetidamente como estrategia para la administración de fármacos. Sin embargo, las técnicas que interrumpen una BBB intacta para administrar un fármaco dirigido requieren un control meticuloso, ya que este proceso puede permitir simultáneamente la entrada de sustancias tóxicas circulantes y patógenos microbianos en el tejido cerebral, que normalmente está protegido por la BBB.42 Otras consecuencias de la BBB el daño y la pérdida de integridad incluyen flujo sanguíneo cerebral reducido, respuesta hemodinámica alterada, flujo iónico y molecular desregulado, función transportadora alterada y fuga de proteínas plasmáticas, que pueden dar lugar a múltiples vías de complicaciones que implican disfunción neuronal, neuroinflamación y neurodegeneración.50 En el mismo estudio en el que se utilizaron células endoteliales primarias de cerebro porcino, se demostró que el asiaticósido y el madecasósido son eficaces para cruzar la BHE a un ritmo elevado sin ejercer ningún efecto tóxico y, al mismo tiempo, preservar la integridad de la unión estrecha de la BHE, lo que los convierte en neuroterapéuticos deseables.

2.1 Enfermedades neurodegenerativas

Los estados debilitantes progresivos que provocan la eventual degradación de las células neuronales se clasifican como enfermedades neurodegenerativas. Las aplicaciones neuroprotectoras más ampliamente estudiadas del asiaticósido y el madecasósido son sus efectos inmunomoduladores sobre la EA y la enfermedad de Parkinson (EP). Ambas enfermedades son progresivas e implican pérdida neuronal y daño a los circuitos neuronales. La patogénesis de la EA se identifica principalmente por agregados extracelulares de péptidos amiloides (A) y la formación de ovillos neurofibrilares intracelulares.51 La mayoría de los pacientes con EA son diagnosticados en una etapa en la que ya se han desarrollado lesiones neuropatológicas, lo que resulta en deterioro cognitivo y dificultades de memoria.52 Individuos afectados Las personas con EP sufren una degeneración importante en la red neuronal transmisora ​​de dopamina en su cerebro medio, lo que provoca un daño grave en las regiones corticales motoras del cerebro antes de que se presenten anomalías debilitantes del movimiento, como deterioro de la marcha, temblor de reposo y coordinación deficiente.53

Las alteraciones relacionadas con la edad en el microambiente cerebral condujeron gradualmente a un aumento de la permeabilidad y fugas de la BHE, degeneración neuronal, producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) e inflamación.54–56 El estrés oxidativo se desencadena por un estado de desequilibrio entre las ROS (especies químicamente reactivas como peróxido de hidrógeno (H2O2) y radicales hidroxilo (OH· )) y antioxidantes. La acumulación excesiva de ROS o los niveles reducidos de antioxidantes pueden obstaculizar directamente la actividad sináptica neuronal y la neurotransmisión.8,57 El estrés oxidativo está asociado con varias patologías inflamatorias y degenerativas y es un biomarcador importante común a la fisiopatología de la EA y la EP.55,58

Se ha demostrado que los compuestos triterpénicos obtenidos a partir de extractos acuosos o etanólicos de C. asiatica, que incluyen principalmente ácido asiático, asiaticósido y madecasósido, exhiben altos niveles de capacidad de eliminación de radicales libres y un fuerte potencial reductor. La generación de ROS inducida por A agregado y la subsiguiente neurotoxicidad son fundamentales para la patogenia de la EA; la administración de extractos de C. asiatica en células de feocromocitoma PC12 y células de neuroblastoma humano IMR32 que soportan estrés oxidativo inducido por A ha dado como resultado una actividad antioxidante general. El mecanismo de esta acción es a través de la modulación del sistema de defensa antioxidante y la eliminación directa de la producción descontrolada de ROS por parte de los extractos de C. asiatica.59 Los estudios indican que la actividad antioxidante de los extractos de C. asiatica se atribuye en gran medida a sus constituyentes triterpénicos activos, especialmente los asiáticos. lado y ácido asiático. Un experimento que verificó su actividad contra el Parkinson usó modelos de roedores tratados con MPTP (una neurotoxina que destruye las neuronas dopaminérgicas e induce la formación de ROS) para demostrar la acción de los extractos de C. asiatica en la mejora de los antioxidantes cerebrales, la disminución de la peroxidación de lípidos y la provisión de neuroprotección contra la toxicidad de MPTP. 60 En el estudio mencionado anteriormente de Hanapi et al.,43 se observó que madecassoside, en particular, protege a las PBEC contra el estrés oxidativo inducido por H2O2-. Se ha identificado una acción protectora similar de madecassoside en células endoteliales, como se detectó en células endoteliales de vena umbilical humana tratadas con H2O2- (HUVEC). El tratamiento con madecasósido redujo los efectos del estrés oxidativo en las células endoteliales, principalmente mediante la prevención de la peroxidación de lípidos y la inhibición de factores proapoptóticos que, de otro modo, estaban regulados al alza como respuesta a los niveles elevados de ROS. Además, el compuesto preservó la función mitocondrial del cerebro.

La neuroinflamación crónica es otro biomarcador distinto observado en las primeras etapas de la enfermedad neurodegenerativa. Las concentraciones crecientes de citocinas proinflamatorias agravan la patogenia de la EA y la PD al estimular la formación de placas neurotóxicas y los depósitos de A en pacientes con EA, además de causar lesiones neurodegenerativas en la PD. Estas condiciones conducen a disfunción sináptica y muerte neuronal gradual.8 Hafiz et al. han caracterizado el potencial terapéutico del extracto crudo de C. asiatica (RECA) al demostrar simultáneamente las actividades antiinflamatorias y antioxidantes de RECA en células microgliales estimuladas con LPS. La exposición de las neuronas y los oligodendrocitos a LPS los somete a una inflamación elevada (debido a las potentes citoquinas proinflamatorias que incluyen NO, PGE2 y TNF-) y un estrés oxidativo abrumador como resultado de la sobreactivación perpetua de la microglía. RECA mostró una fuerte actividad antiinflamatoria al suprimir los mediadores inflamatorios de una manera dependiente de la concentración; sin embargo, a pesar de que el componente triterpénico más alto de RECA se caracterizó por ser madecasósido, seguido por asiaticósido, la acción antiinflamatoria observada en este estudio se atribuyó en cambio al contenido de ácido madecásico comparativamente más bajo. Al mismo tiempo, se demostró que las altas proporciones de madecassoside en RECA son responsables de restaurar la actividad antioxidante en la microglía, así como de suprimir la generación de ROS intracelular, revirtiendo así el daño oxidativo inducido por LPS. Se observaron propiedades similares in vivo usando ratas Sprague Dawley tratadas con LPS, donde la administración de RECA prohibió o restableció significativamente el estrés oxidativo y la neuroinflamación. Además, RECA exhibió propiedades curativas y protectoras contra la EA al atenuar la actividad de la acetilcolinesterasa tanto in vitro como en los modelos de EA en roedores inyectados con LPS.61

Los depósitos de A 1–42 se retienen en el cerebro de los pacientes con AD y están involucrados en el inicio del depósito fibrilar de péptidos beta-amiloides en el cerebro. Un estudio de Hossain, Shahadat et al. demostró la acción inhibidora de la amiloidogénesis del asiaticósido mediante espectroscopia de correlación de fluorescencia, donde se observó que el asiaticósido bloqueaba la fibrilación A 1–42 en las primeras etapas. Además, un estudio anterior realizado por el mismo equipo también ha explicado el papel del madecasósido en la inhibición de la fibrilación A 1–42, así como en la mejora de la pérdida de memoria en ratas modelo con AD.33

Otra manifestación destacada en los pacientes con EA son los niveles reducidos del neurotransmisor acetilcolina (ACh) en la corteza cerebral y el hipocampo. Por lo tanto, un objetivo terapéutico favorable para la EA sería la inhibición de la enzima acetilcolinesterasa (AChE), que es responsable de la degradación hidrolítica de la ACh. Orhan et al. demostraron que el extracto etanólico de C. asiatica (con un contenido del 10,78 % de asiaticósido y madecasósido) exhibió una inhibición de aproximadamente el 50 % contra la AChE, lo que indica que esta fuerte actividad neuroprotectora se puede atribuir a las altas concentraciones de saponinas triterpénicas en el extracto.62

Los modelos de parkinsonismo en ratas con MPTP tratadas con asiaticoside han demostrado la preservación de las neuronas dopaminérgicas mediante la inhibición de la neurotoxicidad inducida por MPTP y también el mantenimiento del equilibrio metabólico de la dopamina, la protección contra la disfunción locomotora, la prevención del daño oxidativo y la regulación al alza de la expresión de Bcl-2 y, al mismo tiempo, la reducción de los niveles de Proteína proapoptótica Bax. Más significativamente, el asiaticósido abordó el estrés oxidativo al reducir los niveles de producción de malondialdehído (MDA) que inducen daño oxidativo a las proteínas y los lípidos involucrados en la EP y también aumentó la expresión del potente antioxidante glutatión (GSH). Además, la alta relación Bcl-2/Bax explica la reducción de la generación de ROS y una mayor actividad antioxidante estabilizada por GSH a través de la acción de Bcl-2, lo que contribuye a una mayor resistencia contra el parkinsonismo inducido por MPTP.63 Mecanismo similar de acción se había observado en un estudio anterior con ratones tratados con MPTP donde la administración de asiaticósido previno el daño oxidativo a las neuronas y protegió contra la toxicidad del Parkinson específicamente bloqueando la muerte neuronal mediada por Bax y promoviendo la expresión de Bcl-2.64

Madecassoside también exhibe propiedades similares, como se vio en otro estudio en el que el compuesto previno los primeros signos de parkinsonismo en ratas tratadas con MPTP al revertir el agotamiento de la dopamina, regular al alza la actividad antioxidante y aumentar la relación Bcl-2/Bax.34

2.2 Lesión cerebral y de la médula espinal

La mayoría de los accidentes cerebrovasculares se deben a la isquemia cerebral, que es una de las principales causas de discapacidad y muerte. Los accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos se consideran enfermedades tromboinflamatorias y se tratan principalmente mediante el restablecimiento rápido del flujo sanguíneo (recanalización) de los vasos craneales ocluidos. Sin embargo, los infartos pueden crecer a pesar de la recanalización exitosa, lo que lleva a un daño grave conocido como lesión por isquemia/reperfusión cerebral o CIRI.65 Zhang et al. evaluó los efectos del asiaticósido in vitro e in vivo utilizando modelos de ratas para la lesión por isquemia/reperfusión cerebral. El asiaticosido revirtió con éxito la lesión de la función nerviosa, el edema cerebral, la apoptosis celular, el tamaño del infarto, las expresiones de proteínas relacionadas con la apoptosis, la inflamación y el estrés oxidativo, y también aumentó la supervivencia celular al bloquear la vía de señalización NOD2/MAPK/NF-κB.66 protección contra la lesión cerebral por isquemia-reperfusión (I/R) como se ve en un estudio de Luo et al. Madecassoside muestra acciones mecánicas similares de actividad antioxidante, antiinflamatoria y antiapoptótica contra la lesión por I/R al atenuar la neuroinflamación mediada por microglía a través de la inhibición de la vía de señalización TLR4/MyD88/NF-κB.67 Otros estudios verifican la papel del asiaticósido y del madecasósido en el control de la lesión isquémica cerebral, en particular la isquemia hipóxica. El asiaticoside ha demostrado previamente un efecto protector sobre las células neurales de isquemia-hipoxia in vitro y promueve la tasa de supervivencia de las células nerviosas de isquemia-hipoxia al regular al alza la proteína antiapoptótica Bcl-2, reduciendo la apoptosis celular al suprimir los factores proapoptóticos Bax y caspasa -3. El asiaticosido puede inhibir aún más la liberación de lactato deshidrogenasa por parte de las células hipóxicas con isquemia e inhibir la peroxidación lipídica de la membrana, lo que previene el daño a las membranas neuronales y bloquea la necrosis neuronal asociada a la isquemia. activando la producción de especies reactivas de oxígeno, lo que resulta en daño cerebral inducido por hipóxico-isquémico (HIBD). Se ha demostrado que el asiaticoside es útil para prevenir la apoptosis inducida por HIBD, reducir la producción de citocinas proinflamatorias y reparar la lesión de las neuronas cerebrales y el daño oxidativo de manera dependiente de la dosis a través de la vía TLR4/NF-κB/STAT3. Este es un avance significativo en el tratamiento clínico de la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal (HIE), que es un riesgo grave de muerte neonatal.68

Las lesiones de la médula espinal (SCI) son traumáticas y con frecuencia causan disfunción neurológica. Las LME pueden provocar cambios en la estructura y la función del cerebro al inducir daños en los nervios y causar complicaciones a largo plazo como parálisis y dolor neuropático.69 Un evento clave en la respuesta celular mediadora a la lesión de la médula espinal es la inflamación. Se ha demostrado que el tratamiento con asiaticoside reduce significativamente la expresión del marcador proinflamatorio TNF- en el tejido de la médula espinal, como lo revelan los niveles bajos de TNF- en el suero de ratas inducidas por SCI en un estudio informado. Además, el triterpeno funcionó bloqueando la apoptosis de las neuronas de la médula espinal y mejorando la supervivencia neuronal, promoviendo así la recuperación.70 Luo et al. investigó las acciones beneficiosas del asiaticósido en modelos de ratas SCI. Los resultados atestiguaron las propiedades neuroprotectoras del asiaticósido para atenuar la SCI, lo que previno el daño oxidativo, la actividad del óxido nítrico y la producción de citocinas proinflamatorias. Además, el asiaticosido también inactivó la vía de señalización p38-MAPK, que cuando se expresa conduce a la destrucción de la barrera hematoencefálica.71 Por lo tanto, el asiaticosido en particular puede considerarse un compuesto terapéutico importante en el tratamiento de la SCI, aunque los efectos del asiaticósido en el dolor neurológico quedan por dilucidar por completo.

2.3 Ansiedad y depresión

El trastorno de ansiedad generalizada (TAG) es una condición de salud mental altamente incapacitante y con frecuencia se agrava aún más debido a otros trastornos psiquiátricos, como el trastorno depresivo mayor (MDD), el trastorno de pánico, los trastornos de síntomas somáticos y los trastornos de personalidad. El desarrollo de los trastornos de ansiedad incluye una interacción de factores psicosociales como la adversidad infantil, el estrés o el trauma, junto con la vulnerabilidad genética, que se manifiesta en disfunciones neurobiológicas y neuropsicológicas. El GAD a menudo precede a la depresión, otra condición mental prevalente que reduce la calidad de vida y se asocia con estrés sostenido, angustia marcada y comorbilidad médica. Se han establecido y continúan revisándose varios marcadores neurobiológicos de estas afecciones, y las formas de tratamiento comúnmente utilizadas en la actualidad son la terapia psicológica (p. ej., terapia cognitiva conductual), la farmacoterapia o una combinación de ambas. Sin embargo, el TAG y la depresión, junto con los trastornos mentales asociados, siguen estando en gran medida marginados y con frecuencia se pasan por alto y se subtratan en la atención primaria, lo que conduce a malos resultados del tratamiento. Además, los efectos secundarios adversos de los antidepresivos y los medicamentos ansiolíticos (ansiolíticos) aún no se han ilustrado completamente.72–74 La falta de enfoques terapéuticos completamente efectivos para el TAG y la depresión facilita la necesidad de vías alternativas de tratamiento, incluidas las de origen natural. , que se puede lograr mediante la incorporación de extractos de plantas medicinales en las rutinas de atención primaria.

Un extracto hidroetanólico al 70 por ciento de C. asiatica mostró previamente propiedades ansiolíticas prometedoras en un estudio clínico en el que atenuó los trastornos relacionados con la ansiedad, los fenómenos de estrés y la depresión correlacionada en pacientes con TAG.75 Un examen más detallado de C. asiatica como agente ansiolítico demuestra su eficiencia en la mejora del estrés patológico manifestado debido a la ansiedad. Wanasuntronwong, Aree, et al. utilizó un extracto estandarizado de C. asiatica (ECa 233) para evaluar sus efectos ansiolíticos en ratones con estrés agudo y crónico. Se encontró que la acción terapéutica de Eca 233 es comparable a la de un fármaco ansiolítico bien conocido, el diazepam. Con respecto específico a los dos principales triterpenoides, asiaticósido y madecasósido, hubo un alivio significativo del estrés inducido por la ansiedad; sin embargo, no hubo un efecto tan claro en otros marcadores fisiológicos bien definidos de estrés crónico como el peso corporal o la corticosterona sérica.76

Un estudio reciente también implica la importancia del asiaticósido, entre otros fármacos candidatos, como antidepresivo emergente. 77

Un objetivo neurobiológico potencial en la depresión es la inflamación.78 La neuroinflamación asociada a la depresión activa las citocinas proinflamatorias y, por lo tanto, aumenta la susceptibilidad neuronal al daño, afecta la síntesis y el metabolismo de la serotonina, altera la apoptosis neuronal y altera la neurogénesis y la neuroplasticidad. Las citoquinas inflamatorias también regulan el metabolismo de los neurotransmisores de monoamina al inhibir la síntesis de neurotransmisores (serotonina, norepinefrina y dopamina) con estudios que sugieren que las citoquinas están involucradas en el agotamiento de la serotonina en el SNC.79 Un estudio reciente destaca las propiedades antiinflamatorias del asiaticósido en el tratamiento de la depresión en pacientes crónicos. modelos impredecibles de ratones con estrés leve; la administración de asiaticósido puede revertir los patrones de comportamiento similares a los depresivos, aumentar los niveles de neurotransmisores de monoamina e inhibir la inflamación del hipocampo. Se cree que el efecto de tipo antidepresivo observado se produce mediante la regulación de la vía de señalización de cAMP/PKA para inhibir la inflamación mediada por NF-κB y NLRP3-.30

3. PROPIEDADES DERMATOLÓGICAS Y CICATRIZANTES

Varios compuestos naturales se utilizan en el tratamiento de defectos y heridas de la piel, como medicina tópica para el acné o las cicatrices, o con fines cosméticos. Diferentes extractos (TECA, TTFCA, etanólico y metanólico) de C. asiatica así como sus constituyentes triterpénicos asiaticoside, madecassoside, asiático y madecásico, han mostrado importantes aplicaciones en el tratamiento de dermatosis y lesiones cutáneas como excoriaciones, quemaduras, lesiones cutáneas. cicatrices (cicatrices hipertróficas y cicatrices queloides), eczema, así como en el proceso de cicatrización de heridas en la piel.80 El asiaticoside también es un fitocompuesto popular que se usa actualmente en agentes antienvejecimiento.

3.1 Enfermedades de la piel

La dermatitis atópica (o eczema atópico) es una de las enfermedades alérgicas inflamatorias de la piel más comunes y es causada por respuestas inmunitarias anormales asociadas con la disfunción de la barrera cutánea.81

Los efectos farmacológicos de C. asiatica sobre la inflamación de la piel inducida por 2,4-dinitroclorobenceno (DNCB) se probaron utilizando modelos in vitro e in vivo de dermatitis atópica, y los resultados ilustraron una fuerte actividad protectora del extracto de C. asiatica mediante el cual inhibió las citoquinas proinflamatorias para suprimir de manera efectiva los síntomas de la dermatitis, más significativamente la reducción de la infiltración de células inmunitarias en el tejido dérmico. Esta acción inmunosupresora puede atribuirse a las propiedades antialérgicas y antiinflamatorias de sus compuestos constituyentes82.

Madecassoside ha sido implicado como un tratamiento prometedor para la condición de la piel vitíligo, un trastorno pigmentario adquirido de la piel y las membranas mucosas que se caracteriza por la pérdida crónica y progresiva de melanocitos de la epidermis y el reservorio folicular. La evidencia muestra que el estrés oxidativo causado por H2O2 es uno de los principales contribuyentes a la aparición y progresión del vitíligo.83 Un estudio experimental para probar los efectos de C. asiatica sobre el estrés oxidativo en melanocitos humanos demostró que madecassoside puede proteger la estructura mitocondrial contra la sobreproducción de ROS y atenuar el daño oxidativo general en los melanocitos a través de la activación de la autofagia.84

Otro trastorno frecuente de la piel que preocupa es el acné. La hidratación y la antiinflamación se consideran pasos cruciales para mantener la homeostasis de la piel y la función de barrera; sin embargo, estos pueden verse comprometidos por el desarrollo de acné, un trastorno dermatológico crónico caracterizado por factores fisiopatológicos importantes de aumento de la seborrea, hiperqueratinización de la unidad pilosebácea e inflamación causada por el comensal de la piel Propionibacterium acnes. 85 Se confirma que madecassoside protege significativamente la piel contra la inflamación del acné al inhibir la producción de citoquinas proinflamatorias, IL-1 y TLR2, liberadas por P. acnes en THP estimulado por P. acnes-1 monocítico humano células. Además, la madecasósida puede potenciar notablemente la hidratación y humectación de la piel tanto in vitro como in vivo, demostrando ser beneficiosa tanto desde el punto de vista médico como cosmético.36

3.2 Envejecimiento de la piel y protección UV

El envejecimiento cutáneo está influenciado tanto por factores intrínsecos (envejecimiento cronológico) como por el daño ambiental, principalmente las radiaciones UV del sol (fotoenvejecimiento).86 Los efectos del envejecimiento de la piel (flacidez, formación de arrugas) son más prominentes en la dermis superficial y epidermis. Los tratamientos tópicos con madecasósido87 y asiaticósido88,89 muestran mejoras en la hiperpigmentación88,90, fotoenvejecimiento cutáneo, celulitis y estrías91 y arrugas perioculares87,89,92.

3.3 Heridas, quemaduras y cicatrices

La cicatrización de heridas es un proceso dinámico y el proceso de cicatrización comienza inmediatamente después de una lesión en la piel y tarda meses en completarse.93 El asiaticosido y el madecasósido muestran propiedades farmacológicas únicas de cicatrización de heridas y han sido ampliamente probados in vitro e in vivo, aunque hay pocos estudios verificados. en humanos El mecanismo de curación de heridas de los extractos estandarizados de C. asiatica ECa 233 se evaluó investigando sus efectos sobre la migración de una línea celular de queratinocitos humanos (HaCaT) utilizando un ensayo de curación de heridas por rascado. ECa 233 mejoró significativamente la migración de queratinocitos de una manera dependiente de la concentración y el tiempo. La actividad de cicatrización de heridas observada de ECa 233 se produce a través de la activación de las vías de señalización dependientes de FAK, Akt y MAPK.94 Otros estudios controlados han confirmado aún más el papel del asiaticosido y el madecasósido para mejorar la cicatrización de heridas y disminuir las cicatrices hipertróficas y queloides.95 El queloide es una cicatriz dérmica excesiva que se produce en respuesta a lesiones en la piel. Mientras que las cicatrices hipertróficas no se extienden más allá del sitio de la lesión, las cicatrices queloides se extienden más allá de los bordes originales de la herida e invaden la dermis normal adyacente debido a la producción extensa de matriz extracelular, especialmente colágeno, causada por la sobreproducción de citocinas y factores de crecimiento. Los queloides son invasivos y se caracterizan por el comportamiento migratorio de los fibroblastos hiperactivos.93 Están asociados con vías de señalización como el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF- 1), la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y el crecimiento similar a la insulina. factor-I (IGF-I), que puede regularse mediante fitoquímicos como el asiaticósido y el madecasósido.95 Se ha observado que el madecasósido suprime la migración de fibroblastos derivados de queloides (KF), tal como se observa en los fibroblastos tratados con madecasósido extraídos de queloides del lóbulo de la oreja humana. Para migrar, una célula debe desarrollar una polaridad morfológica, sobresalir continuamente un solo lamelipodio y luego polarizarse en la dirección de la migración a través de la polimerización de actina organizada. Madecassoside puede reducir directamente la expresión de actina de proteína citoesquelética de KF y su mecanismo de acción consiste en inhibir la actividad de algunas (no todas) de las varias moléculas intracelulares que son responsables de la migración anormal de queloides, incluida la reducción significativa, dependiente de la concentración, de fosforilados. Akt, PI3K y p38 de KF y la represión de la p-cofilina/cofilina asociada a la despolimerización de actina96.

La sobreexpresión del factor de diferenciación del crecimiento-9 (GDF-9) en los queloides mejora la proliferación, migración e invasión de los fibroblastos queloides debido a la fosforilación de las proteínas Smad 2/3 a través de la activación de la vía MAPK. El asiaticoside es capaz de inhibir este crecimiento invasivo de KF al inhibir la vía GDF-9/MAPK/Smad97.

A pesar de las opciones de tratamiento disponibles para las cicatrices queloides, como una combinación de terapias médicas y quirúrgicas, la tasa de recurrencia sigue siendo alta.93 Esto lleva a los tratamientos clínicos a explorar también opciones terapéuticas naturales, teniendo en cuenta la eficacia del asiaticosido y el madecasósido en el tratamiento exitoso de las cicatrices. . Curiosamente, los efectos de los fitoquímicos mencionados en la reducción de la migración de fibroblastos no se extienden a la represión de la producción de colágeno, que también se sobreexpresa en la formación de cicatrices queloides. En cambio, el asiaticósido y el madecasósido resultan cosméticamente útiles al inducir la producción de colágeno y, por lo tanto, prevenir el envejecimiento de la piel, que se produce como resultado de la baja secreción de colágeno tipo 1 en la dermis. El asiaticosido puede inducir la síntesis de colágeno tipo I a través de la activación de la señalización Smad independiente de la quinasa del receptor I del TGF.98 Se ha observado que tanto el asiaticosido como el madecasósido estimulan la producción de colágeno en el contexto de la cicatrización de heridas por quemaduras.35

La cicatrización de heridas por quemaduras es un proceso complejo que implica inflamación, reepitelización, granulación, neovascularización y contracción de la herida, y requiere la actividad de varios bioquímicos, incluidos los antioxidantes y las citocinas. Amplios estudios in vitro e in vivo indican que C. Asiatica es una de las mejores plantas medicinales para la actividad de cicatrización de heridas por quemaduras, y el asiaticosido y el madecasósido han demostrado ser especialmente efectivos.99 El madecasósido tiene una importante actividad de cicatrización de heridas basada en varios mecanismos -Actividad inflamatoria y antioxidante, síntesis de colágeno y angiogénesis, lo que contribuye en gran medida al uso de las hierbas C. asiatica como una fuente favorable para el tratamiento de lesiones por quemaduras.100 El asiaticosido también mejora la cicatrización de las heridas por quemaduras a través de la promoción de la angiogénesis durante la reparación de heridas en la piel.101 El asiaticosido y el madecasósido se reconocen como los principales componentes activos implicados en la cicatrización de quemaduras, por lo que el madecasósido administrado por vía oral muestra una eficacia significativamente mayor en la síntesis de procolágeno, la velocidad de cicatrización de heridas y el patrón de cicatrización de heridas, tal como se observa in vitro en fibroblastos cutáneos primarios e in vivo en ratones que sufrieron lesiones por quemaduras.35 Además, las actividades de curación de heridas del hexano secuencial, acetato de etilo, metanol y extractos acuosos de C. asiatica se han identificado en modelos de heridas por incisión y quemaduras de espesor parcial en ratas. Todos los extractos, incluidos los que contenían asiaticósido, madecasósido y ácido asiático, mostraron una notable mejora en la cicatrización de heridas por quemaduras con epitelización y queratinización completamente desarrolladas observadas en todos los grupos tratados con extractos. Sin embargo, se observó que el ácido asiático funciona de manera más eficiente en comparación con nuestros fitocompuestos de interés.102

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