Desarrollo de terapias para la atrofia muscular espinal: perspectivas para las distrofias musculares y los trastornos neurodegenerativos, parte 2
Mar 20, 2024
La función celular y molecular de SMN.
La proteína SMN se expresa de forma ubicua y no solo se encuentra en el sistema nervioso, especialmente en las motoneuronas. SMN actúa en un complejo proteico que media el ensamblaje de snRNP spliceosomal [91, 176, 194, 233].
El sistema nervioso es un sistema biológico complejo que controla diversas actividades del cuerpo humano, incluido el pensamiento, la acción y la memoria. Para mejorar la memoria, la salud del sistema nervioso es fundamental.
La conexión entre el sistema nervioso y la memoria está representada por las neuronas del cerebro, que se encargan de transmitir información y realizar conexiones en el cerebro. Cuando aprendemos o experimentamos algo, las neuronas del cerebro forman nuevas conexiones, lo que nos ayuda a recordar más información.
Al mismo tiempo, el sistema nervioso también puede desempeñar un papel importante en nuestro proceso de memoria. La memoria en la mente está formada por las conexiones y actividades sincronizadas de una gran cantidad de neuronas. El sistema nervioso nos ayuda a fortalecer y consolidar estos recuerdos, haciéndolos más robustos y duraderos.
Sin embargo, algunos trastornos neurológicos también pueden afectar nuestra memoria. Por ejemplo, el estrés crónico o la falta de sueño pueden dificultar el funcionamiento normal del sistema nervioso y provocar que nuestra memoria decaiga. Por lo tanto, debemos tomar algunas medidas proactivas para mantener sano nuestro sistema nervioso.
Algunos hábitos de vida saludables, como dormir lo suficiente, hacer ejercicio adecuado y una dieta equilibrada, son muy beneficiosos para la salud del sistema nervioso. Además, leer más, aprender más conocimientos nuevos y desafiarnos más también puede estimular la actividad del sistema nervioso y ayudarnos a mejorar nuestra memoria.
En definitiva, la conexión entre el sistema nervioso y la memoria es muy estrecha, y mantener sano el sistema nervioso es muy importante para nuestra memoria. Mientras tomemos las medidas adecuadas y mantengamos activamente una vida sana y plena, seguramente tendremos mejores recuerdos. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.
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La desactivación clásica del gen Smn en ratones provoca embrionicletalidad temprana [264], lo que es coherente con el papel fundamental de Smn en todos los tipos de células como proteína celular esencial para el procesamiento del pre-ARNm.
Los ratones con genes homocigotos desactivados de Smn endógeno con 2 copias transgénicas adicionales de SMN2 humano desarrollan AME grave, imitando así la AME tipo 1 en humanos [208].
Sin embargo, los niveles de ARNm en la mayoría de los órganos de estos ratones, incluido el cerebro, parecen normales y el empalme de las transcripciones definidas no se ve afectado [140]. Esto indica que el procesamiento de pre-ARNm, incluido el empalme en general, no se ve afectado en la AME.
Sin embargo, no se puede excluir que pocos transcritos requieran niveles elevados de proteína SMN y complejo SMN, por lo que los niveles de SMN que pueden producirse a partir de hasta cuatro copias de SMN2 no son suficientes en dichas células.
Los estudios en Drosophila han proporcionado evidencia de que transcripciones específicas que requieren el complejo de empalme menor U11/12 parecen más vulnerables al agotamiento de Smn [132, 177,181] que la mayoría de las transcripciones que se procesan a través de U1, 2, 4, 5, 6- complejo de empalmeosoma mayor dependiente. Sin embargo, estos hallazgos han sido cuestionados por la observación de que el desarrollo de las patatas fritas con deficiencia de Smn, en general, se retrasa y que el empalme del pre-ARNm dependiente de U11/12-durante el desarrollo normal ocurre sólo en etapas larvarias posteriores [98].
Por lo tanto, los niveles más bajos de modificaciones de ARNm dependientes del complejo de empalme menor U11/12 podrían reflejar un retraso en el desarrollo larvario en peces con deficiencia de Smn. Aunque se ha observado U11/12, así como retención de intrones dependiente de U2-, en transcripciones en moscas y ratones con deficiencia de Smn, solo unos pocos fueron confirmados de forma reproducible, como TMEM41B/Stasimon y Mdm2/4[66, 181, 275 , 300].
A pesar de la observación de que la restauración de la expresión de Mdm2/4 mejoró las funciones motoras hasta cierto punto, esta restauración de Mdm2/4 no afectó de manera beneficiosa la supervivencia de los ratones con AME [300].
Además de los componentes del complejo SMN clásico, se han identificado socios de interacción SMN adicionales; entre ellos hnRNP R [256], TDP-43 [296], FUS [323] y HuD[82], que participan en muchas funciones neuronales, incluida la regulación de la transcripción, el procesamiento del pre-ARNm nuclear, la exportación nuclear y el transporte subcelular de muchos ARNm. [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325,326].
En particular, la translocación axonal del ARNm de actina está gravemente alterada en neuronas deficientes en Smn- [255], hnRNP R-[102] y TDP-43- [33]. HnRNP R como compañero de interacción de SMN se encuentra en el núcleo y el citosol, incluidos los axones de las motoneuronas [68, 256]. Participa en el transporte subcelular de ARNm y otros tipos de ARN en los axones [32, 34, 261].
Regulación de la expresión de SMN durante el desarrollo.
La expresión del desarrollo de SMN en ratones y humanos muestra características dinámicas únicas. Los niveles de proteína SMN son altos durante el desarrollo prenatal y disminuyen durante las primeras etapas perinatales [20, 38, 97, 140, 144, 240, 241].
En la sangre, se encuentran niveles más altos de expresión de SMN en niños pequeños en comparación con adultos [309, 330]. El nivel medio de proteína SMN fue 2,3-veces mayor en individuos sanos prenatales en comparación con niños posnatales tempranos menores de 3 meses.
Esta diferencia aumenta durante el desarrollo. Los niveles de proteína SMN se reducen aproximadamente 6,5- veces en muestras de tejido de autopsia humana (médula espinal lumbar o torácica) en individuos de 3 meses a 14 años [240, 241] en comparación con muestras de etapas fetales. Los niveles de SMN son cuatro veces más bajos en muestras de médula espinal humana de pacientes con AME en etapas posnatales (hasta los 3 meses de edad) en comparación con sujetos sanos.
También se observó una regulación negativa de los altos niveles prenatales de proteína SMN en las primeras etapas posnatales en la corteza frontal, el diafragma y los músculos esqueléticos [240, 241]. Los niveles de proteína SMN se correlacionan sólo modestamente con los niveles totales de transcripción de ARNm de SMN1 y SMN2 en muestras de tejido prenatal.
La disminución de los niveles medios de ARNm de SMN1 de longitud completa o SMN2 en las primeras etapas posnatales en tejidos de controles sanos es leve en comparación con el nivel de proteína [240, 241]. Esto indica que los niveles de proteína SMN disminuyen en las primeras etapas posnatales independientemente de la actividad del promotor SMN [71, 206, 207, 257] a través de mecanismos postranscripcionales [53, 149]. En ratones, los niveles de proteína Smn disminuyen en la médula espinal entre los días embrionarios (E) 14 y 19.
A este período le sigue una nueva disminución entre los días posnatales (P) 5 y 15 [140]. Por el momento, los mecanismos que regulan la expresión de SMN a nivel postranscripcional y postraduccional no están completamente resueltos. Tanto el control traslacional como la regulación de la degradación de la proteína Smn podrían desempeñar un papel.
La inestabilidad de la proteína SMNΔ7 está mediada por una señal de degradación denominada degron (SMNΔ7-DEG) que es creada por el nuevo extremo C de la proteína truncada del gen SMN2 [45]. La inactivación de SMNΔ7-DEG mediante una mutación puntual estabiliza SMNΔ7, que a su vez puede compensar la pérdida de SMN en líneas celulares.
AME: motoneurona y patología neuromuscular
Como se indicó anteriormente, los niveles relativos de proteína SMN son más altos en las etapas prenatales en humanos y en ratones (1 semana antes del nacimiento) [140, 240, 241], lo que implica un papel crucial de la diferenciación incelular de SMN. En las motoneuronas, este período de niveles elevados de proteína SMN coincide con la etapa de desarrollo en la que estas neuronas desarrollan axones y forman contactos sinápticos con fibras musculares esqueléticas/estriadas para establecer placas terminales neuromusculares.
Estos hallazgos sugieren que se necesitan grandes cantidades de proteína SMN para el desarrollo adecuado del sistema neuromuscular [38,140, 141]. Durante el desarrollo prenatal temprano, aproximadamente la mitad de las motoneuronas posmitóticas que se generaron originalmente en la médula espinal sufren muerte celular fisiológica. La muerte celular del desarrollo está controlada por factores neurotróficos [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268].
Tanto en humanos como en ratones, la deficiencia de SMN no amplifica la pérdida de motoneuronas durante este período crítico de desarrollo. A este período de desarrollo de muerte fisiológica de motoneuronas le sigue la eliminación de sinapsis cuando se eliminan las sinapsis supernumerarias [173], de modo que una fibra muscular recibe información sináptica sólo de una motoneurona.
Esta ventana de tiempo de eliminación polisináptica coincide con el deterioro de la función motora y la degeneración de las motoneuronas al menos en modelos de ratón con AME tipo 1 y 2 [103, 126, 166]. Durante esta etapa, alrededor del 17 al 29% de las motoneuronas se pierden en modelos de ratón con AME tipo 1. en comparación con compañeros de camada sanos [208]. La pérdida de motoneuronas continúa después de estas primeras etapas posnatales. En ratones heterocigotos Smn en los que solo se elimina un alelo de Smn, lo que resulta en una reducción del 50% de los niveles de proteína Smn, aproximadamente el 50% de las motoneuronas se pierden en una etapa de 12 meses [140, 274].
Del mismo modo, en niños con AME tipo 1, se ha observado una pérdida grave de motoneuronas en la etapa terminal de la enfermedad. A la edad de 5 a 22 meses, la pérdida de motoneuronas en pacientes con AME tipo 1 aumenta a más del 70% [272]. Cuando las motoneuronas se aíslan de Smn-/- embrionario; En ratones SMN2 y cultivados durante períodos de hasta 7 días, la muerte celular no aumenta, pero la extensión del axón está notablemente alterada.
Este defecto axonal [139, 156, 255] aparece como una característica destacada y también se observa en otros modelos animales con deficiencia de Smn, como el pez cebra [192, 317]. El crecimiento defectuoso del axón se correlaciona con una dinámica de actina reducida [211, 255] y una excitabilidad alterada a través de canales de Ca2+ dependientes de voltaje [139].
El tratamiento de AME y ratones de control con el modulador de los canales de calcio R-Roscovitina da como resultado un mayor número de uniones neuromusculares (NMJ) preservadas e incluso regeneradas [291]. Por lo tanto, la actividad presináptica defectuosa y la liberación reducida del transmisor contribuyen a la patología y degeneración de las uniones neuromusculares y los axones en la AME.
Un rasgo patológico común y característico de la AME es que los grupos de músculos proximales parecen más vulnerables que los músculos distales. Por ejemplo, los grupos de músculos para los movimientos de los dedos parecen menos afectados que los músculos trapecio, deltoides, cuádriceps o gastrocnemio [69]. A primera vista, esto parece contradictorio porque las motoneuronas con axones largos generalmente se consideran más vulnerables que aquellas con axones más cortos. Sin embargo, las motoneuronas que inervan grupos de músculos para el control de la posición suelen generar grandes unidades motoras con axones motores muy ramificados de hasta varios miles de terminales.
Por el contrario, las unidades motoras para los movimientos finos de los dedos o la postura suelen ser pequeñas. Por ejemplo, la unidad motora de los músculos de los dedos, como el primer músculo lumbrical, está en un rango de 100 [84, 115]. Por el contrario, el músculo gastrocnemio tiene una proporción de inervación de 1.000 a 2.000 fibras musculares por motoneurona [84]. Por tanto, la vulnerabilidad de las motoneuronas en la AME parece correlacionarse con el tamaño de las unidades motoras. Los axones de las motoneuronas contienen niveles relativamente altos de ARNm que se transportan a estos compartimentos neuronales distales, donde se traducen localmente [34, 220, 261].
Las transcripciones que codifican actina, proteínas mitocondriales o componentes de zonas activas presinápticas están altamente enriquecidas en axones motores. El transporte de estas transcripciones parece estar muy alterado en motoneuronas deficientes [34, 211, 261].
Hasta cierto punto, la translocación defectuosa de los transcritos de estas proteínas parece compensarse en las motoneuronas con un número reducido de ramas axonales y el correspondiente número reducido de uniones neuromusculares atendidas por estas ramas.
Sin embargo, en las motoneuronas de unidades motoras grandes tales procesos compensatorios pueden ser limitados y probablemente conducir a la degeneración de los compartimentos presinápticos y la degeneración retrógrada de los axones.
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