Desarrollo de terapias para la atrofia muscular espinal: perspectivas para las distrofias musculares y los trastornos neurodegenerativos, parte 5

En algunos pacientes, se ha informado de hidrocefalia como un posible efecto secundario [10, 83, 100, 199, 232, 287].

La hidrocefalia se refiere a la acumulación de líquido en el cerebro causada por la obstrucción de la circulación o la absorción del líquido cefalorraquídeo. Hay muchas causas de hidrocefalia, incluidos defectos de nacimiento, infecciones, traumatismos, tumores y otros factores. Aunque la hidrocefalia puede tener cierto impacto en el cuerpo humano, aún puede aliviarse con el tratamiento adecuado.

Al mismo tiempo, muchas personas se preocupan por el impacto negativo que la hidrocefalia puede tener en la memoria. Sin embargo, en términos generales, la hidrocefalia no daña directamente nuestra memoria. Esto se debe a que la memoria humana está controlada principalmente por neuronas y circuitos neuronales en el cerebro. La hidrocefalia generalmente solo causa la compresión del líquido cefalorraquídeo alrededor del cerebro y no tiene un impacto directo en las neuronas y los circuitos dentro del cerebro.

Sin embargo, si la hidrocefalia no se trata a tiempo, o si la afección es grave, puede provocar daños irreversibles en la función cerebral. En este momento aparecerán síntomas como dolor de cabeza, visión borrosa y debilidad muscular, afectando nuestra vida y trabajo. Por lo tanto, cuando se presenten síntomas como dolor de cabeza, mareos, náuseas, etc., se debe buscar tratamiento médico de inmediato para su examen y tratamiento.

En definitiva, la hidrocefalia no afecta directamente a la memoria. Sin embargo, si la hidrocefalia no se trata, puede causar una variedad de problemas físicos y daño permanente a la función cerebral. Por tanto, debemos adoptar una actitud positiva hacia el tratamiento de la hidrocefalia, buscar ayuda médica a tiempo y no retrasar la afección. Sólo así podremos proteger nuestros cuerpos y cerebros, mantener una buena salud física y mental y mantener buenas condiciones de vida y de trabajo. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento. Estas sustancias son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba suficientes nutrientes y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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Los efectos secundarios que ocurren con mayor frecuencia incluyen infección de las vías respiratorias inferiores y estreñimiento en bebés con AME, mientras que en pacientes con AME también se observan dolor de cabeza, vómitos y dolor de espalda de aparición más tardía (resumidos enhttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

En pacientes con AME con escoliosis significativa o pacientes que han recibido fusión espinal quirúrgica, la aplicación intratecal de Nusinersen es un desafío. Generalmente requiere el uso de guía por tomografía computarizada, video para angiografía, ultrasonido o técnicas de administración alternativas como catéteres intratecales subcutáneos [199, 283, 314].

Sin embargo, estos nuevos dispositivos para la administración de Nusinersen no han sido aprobados hasta el momento por las autoridades reguladoras pertinentes. Por razones desconocidas, algunos pacientes responden mejor al ASO que otros [54].

Un problema con Nusinersen/Spinraza™ es la falta de disponibilidad sistémica y la posible falta de eficacia para contrarrestar los efectos adversos a largo plazo de los niveles bajos de SMN en los tejidos periféricos. Nusinersen restaura la expresión de SMN sólo en el sistema nervioso central. Los datos preclínicos indican que la restauración de los niveles de proteína SMN también podría ser importante para los tejidos periféricos como el hígado, los riñones, los músculos y el corazón [112, 127].

La molécula pequeña y el modificador de empalme Risdiplam/Evrysdi™ Otra opción para restaurar los niveles de proteína SMN mediante el aumento de la inclusión del exón 7 en las transcripciones de SMN2 es a través de moléculas pequeñas. Moléculas tan pequeñas parecen ventajosas, especialmente cuando pueden cruzar la BHE.

Cuando se administran sistémicamente, podrían actuar sobre el procesamiento de la transcripción del gen SMN2 en órganos periféricos. También se ha demostrado que estas pequeñas moléculas modulan el empalme de SMN2. Están biodisponibles después de la administración oral y se distribuyen sistémicamente, por lo que se dirigen no solo al sistema nervioso central sino también al sistema nervioso periférico y a órganos y tejidos no neuronales [217, 242, 243].

Una desventaja potencial de los modificadores de empalme pequeño en comparación con los fármacos basados ​​en ASO es la mayor propensión a efectos fuera del objetivo [28]. Para evitar tales efectos inespecíficos, se realizó una detección de alto rendimiento para modificadores de empalme SMN2 para recibir candidatos óptimos como RO073406/RG7916 (Risdiplam) [217, 237, 242]. Risdiplam aumenta los niveles de proteína SMN no sólo en el SNC sino también en los tejidos periféricos en modelos de AME de dos ratones [237].

Este efecto se logra estabilizando el dúplex U1:5 en el 5 del exón 7 de SMN2 [39, 227, 276]. Sin embargo, Risdiplam todavía produce efectos diana en el empalme de exones de varias otras transcripciones, como las que codifican STRN3, FOXM1, APLP2, MADD y SLC25A17 [242, 276]. La administración a 1 mg/kg de peso corporal produce una fuerte mejora en los niveles de SMN en el cerebro y el músculo cuádriceps en un modelo de ratón con AME.

Contrarresta la patología de la NMJ y reduce la pérdida de motoneuronas [242, 243, 276]. Niveles más altos de Risdiplam (10 mg/kg de peso corporal) mejoran la esperanza de vida en los modelos SMAmouse al mismo nivel que los de sus compañeros de camada sanos[217].

A nivel clínico, la evaluación de la seguridad, tolerabilidad y eficacia de este fármaco se probó en pacientes con AME en el ensayo FIREFISH (paciente con AME tipo 1, NCT02913482) y el ensayo SUNFISH (pacientes con AME tipo 2 y 3, NCT02908685) [223] . El ensayo FIREFISH se diseñó para la AME de inicio infantil como un estudio abierto, no aleatorizado, de dos partes en el que se inscribieron y estudiaron 41 pacientes (1 a 7 meses) durante un año.

Todos los pacientes tenían una deleción homocigótica del gen SMN1 y dos copias de SMN2. El 29% de los pacientes pudieron sentarse de forma independiente durante al menos 5 s después de 12 meses de tratamiento, alcanzando hitos motores relevantes, y el 42% pudo vivir sin ventilación permanente [55].

El tratamiento con Risdiplam provocó un aumento de los niveles de proteína SMN en la sangre [19]. SUNFISH es un ensayo de dos partes con pacientes con AME de aparición tardía (de 2 a 25 años), aleatorizados y controlados con placebo.

La primera parte con 51 participantes es un estudio de seguridad y tolerabilidad de búsqueda de dosis, mientras que la parte 2 con 180 pacientes con AME se centra en la eficacia y la seguridad [223]. Las habilidades motoras de los pacientes tratados con Risdiplam superaron significativamente a las de los pacientes no tratados después de 24 meses de tratamiento.

No se han informado efectos adversos relacionados con el tratamiento que conduzcan a la retirada o la interrupción del tratamiento durante el período de prueba de 24-meses (Reunión de la Dra. Elizabeth Kichula CureSMA 2021; SUNFISH Parte 2: AME de inicio posterior).

El estudio JEWELFISH (NCT030321725) se diseñó como un estudio multicéntrico abierto posterior que evalúa principalmente la seguridad y tolerabilidad de la administración oral una vez al día de Risdiplam en pacientes con AME de 6 meses a 60 años que se han inscrito previamente en otros estudios, incluidos aquellos con RG7800 (NCT02240355), Nusinersen, Olesoxima y Onasemnogene abeparvovoec [239].

ElLa población de JEWELFISH es heterogénea con un amplio espectro de deterioro motor al inicio del estudio. Se han inscrito 174 pacientes con AME tipo 2 y 3 con 3 o 4 copias de SMN2, incluidos no sentados pero también caminantes, algunos de ellos con escoliosis y subluxación o luxación de cadera.

No se informaron eventos adversos graves relacionados con el medicamento.

No se informaron hallazgos oftalmológicos atribuibles a la exposición a Risdiplam [270] como en estudios preclínicos con monos cynomolgus. Se observó toxicidad retiniana en estos monos, que consiste en degeneración de fotorreceptores y degeneración macular microquística (DMM) en la retina central después de 5 a 6 meses de tratamiento diario [242]. El 7 de agosto de 2020, la FDA aprobó Risdiplam (Evrysdi™) bajo la designación acelerada y el proceso de revisión prioritaria de enfermedades pediátricas raras [223, 276].

Los datos de SUNFISH, FIREFISH y JEWELFISH sugieren que Risdiplam tiene un perfil de seguridad favorable. Para lograr este perfil de seguridad, se inició el ensayo RAINBOWFISH (NCT03779334) centrado en pacientes con AME presintomáticos, pero la inscripción de los pacientes aún está en curso.

Es un estudio multicéntrico abierto para analizar la eficacia, seguridad y farmacocinética/dinámica de Risdiplam en bebés desde el nacimiento hasta las 6 semanas. Risdiplam se administra por vía oral una vez al día durante 2 años, seguido de una fase de extensión abierta (OLE) de al menos 3 años.

Un seguimiento de al menos 5 años para cada participante inscrito finalizará el estudio RAINBOWFISH. En general, los efectos adversos observados con más frecuencia incluyen fiebre, diarrea y sarpullido. Especialmente en bebés con AME, se han observado infecciones del tracto respiratorio, neumonía, bronquiolitis, hipotonía, estreñimiento y vómitos (enumerados enhttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Otra pequeña molécula denominada Branaplam todavía está bajo investigación. Branaplam (anteriormente conocido como LMI070) es un derivado de piridazina que interactúa con el pre-ARNm de SMN2 y mejora la inclusión del exón 7 para aumentar el nivel de proteína SMN funcional [227, 279].

Al igual que Risdiplam, Branaplam se puede administrar por vía oral. Originalmente se esperaba que Branaplam se probara en bebés con AME tipo 1 en un estudio de fase 1/2 abierto de dos partes (NCT02268552). Sin embargo, este estudio aún no se ha iniciado.

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