Desarrollo de terapias para la atrofia muscular espinal: perspectivas para las distrofias musculares y los trastornos neurodegenerativos, parte 6

Terapia génica SMN1: Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™

Una forma alternativa de aumentar los niveles de proteína SMN en motoneuronas y otros tipos de células es la terapia génica SMN1.

La terapia génica es un nuevo método de tratamiento que trata diversas enfermedades cambiando las secuencias de ADN. En los últimos años, cada vez más estudios han demostrado que la terapia génica también puede mejorar la memoria y tiene potenciales efectos terapéuticos para intervenir en la enfermedad de Alzheimer, problemas de aprendizaje, etc.

En primer lugar, la terapia génica puede apuntar a la reparación o regulación de algunos genes relacionados con la memoria. Por ejemplo, el gen APOE desempeña un papel importante en la aparición de la enfermedad de Alzheimer, y las investigaciones actuales han encontrado un vínculo entre la variación del gen APOE y su aparición en la enfermedad de Alzheimer. La terapia génica puede atacar los cambios en el gen APOE y reducir la aparición de la enfermedad de Alzheimer desde su origen.

En segundo lugar, la terapia génica también puede apuntar a genes relacionados con neuronas y sinapsis. Las investigaciones muestran que los cambios en los neurotransmisores como la dopamina y la acetilcolina pueden afectar el aprendizaje y la memoria. La terapia génica puede actuar sobre las neuronas para promover la transmisión sináptica de información almacenada y mejorar los efectos de la memoria.

Además, se espera que la investigación sobre terapia génica ofrezca más posibilidades para mejorar la memoria. Los científicos están trabajando arduamente para estudiar la conexión entre algunos genes y los mecanismos cerebrales, con la esperanza de intervenir directamente en la función cerebral mediante terapia génica para promover la capacidad cognitiva y la memoria en la vejez.

En resumen, la terapia génica se ha utilizado ampliamente en la medicina moderna y tiene un gran potencial para mejorar la memoria. Aunque la terapia génica para el cerebro humano aún se encuentra en la etapa de investigación, podemos creer que con el desarrollo continuo de la tecnología en el futuro, la terapia génica traerá más beneficios a la salud y la vida humana. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los numerosos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de diversas formas.

Haga clic para conocer formas de mejorar su memoria.

Dado que la AME es un trastorno autosómico recesivo monogenético causado por la pérdida de función de la proteína SMN, aparece como un excelente objetivo para las terapias genéticas.

El pequeño ADNc de SMN1 se puede empaquetar fácilmente en un vector AAV9 autocomplementario (sc) no replicante y administrarse sistémicamente. scAAV9 no solo puede entregar el ADNc de SMN1 al músculo y otros tejidos periféricos, sino que también cruza la BHE para llegar al SNC y a las motoneuronas espinales [92, 93, 195, 299].

Los estudios preclínicos confirmaron una expresión elevada de SMN a partir de la transferencia de genes mediada por AAV en motoneuronas y tejidos periféricos en un modelo de ratón de AME [17, 93]. Los ratones con AME que fueron tratados con terapia génica SMN1 mediada por scAAV9- mostraron una extensión significativa de su vida útil a más de 250 días [93].

Este exitoso sistema de administración de genes virales para SMN1 se denominó Onasemnogene abeparvovec. Onasemnogene abeparvovec comúnmente conocido como AVXS-101 se comercializa con el nombre Zolgensma™. Onasemnogene abeparvovec se convirtió en la primera terapia genética aprobada en los EE. UU. para el tratamiento de pacientes pediátricos con AME (hasta dos años de edad) y por la EMA.

La dosis recomendada de 1,1 × 1014 vectorgenomas (vg) por kilogramo (kg) de peso corporal se administra mediante una única inyección intravenosa. Parecía ser bien tolerado en pacientes con AME tipo 1 o 2 y en bebés con AME presintomáticos [125].

Se realizaron dos ensayos clínicos AVXS-101-CL-101 (START,NCT02122952) y CL-303 (STR1VE-US,NCT03306277; STR1VE-EU, NCT03461289; STR1VEAP, NCT03837184) con AME tipo 1 sintomática. pacientes portadores de una mutación SMN1 de dos alelos y dos copias de SMN2 [57, 58, 195, 198]. START fue un estudio abierto con 15 bebés con AME tipo 1 inscritos en dos cohortes.

A tres bebés se les administró una dosis baja de Onasemnogene abeparvovec (6,7 × 1013 mg/kg). Todos los pacientes de la cohorte (n=15) todavía estaban vivos sin ventilación permanente a los 20 meses de edad. En la cohorte de dosis alta (12 pacientes, 1,1 × 1014 mg/kg), se volvió detectable un aumento desde el inicio de 9,8 puntos al mes y 15,4 puntos a los 3 meses en la puntuación CHOP INTEND. Además, 11 de los pacientes que recibieron dosis altas se sentaron sin ayuda, 9 se dieron vuelta, 11 se alimentaron por vía oral y podían hablar, y 2 caminaron de forma independiente.

Se produjeron niveles elevados de aminotransferasas séricas en 4 pacientes que fueron tratados con prednisolona [195]. El estudio STR1VE-US fue un ensayo de fase 3 abierto y de dosis única. Los pacientes con AME con mutaciones bialélicas de SMN1 (deleción o mutaciones puntuales) y una o dos copias de SMN2 tenían menos de 6 meses y eran sintomáticos.

Recibieron una dosis única intravenosa de Onasemnogene abeparvovec de 1,1 × 1014 vg/kg de peso corporal durante 30 a 60 minutos. El seguimiento de los pacientes con AME 22 se programó inicialmente una vez por semana y después de 4 semanas una vez por mes. Todos los pacientes pudieron sentarse de forma independiente durante 30 s. 20 pacientes estaban libres de ventilación permanente.

Todos menos uno de los 12 pacientes en la cohorte de dosis alta habían obtenido hitos motores significativos, como sentarse sin ayuda y aumentos graduales en serie en la puntuación CHOP INTEND de 50 a 60 puntos [57, 58]. Según los datos recopilados en estos ensayos, se espera un efecto beneficioso duradero de Onasemnogene abeparvovec sobre la función motora.

Los efectos adversos fueron bronquiolitis, neumonía y dificultad respiratoria. Sólo dos pacientes mostraron niveles elevados de aminotransferasas. Los mecanismos de la respuesta inmune y especialmente hepática observados en estos estudios clínicos aún no se comprenden completamente. Un paciente desarrolló signos de hidrocefalia cuyo mecanismo no está claro.

Los resultados de CHOP INTEND mostraron beneficios tempranos y rápidos. Los pacientes pudieron prosperar y tragar eficazmente sin ninguna patología cardíaca al final del estudio [57, 58].

Se está llevando a cabo otro ensayo clínico con Onasemnogeneabeparvovec como ensayo abierto de fase 1-2 con administración intratecal en pacientes con AME tipo 2 (6 meses a 60 meses) con tres copias de SMN2 (STRONG, NCT03381729). El estudio STRONG mostró una ganancia sostenida en los hitos motores y la seguridad del tratamiento [90].

La administración intratecal podría evitar posibles reacciones inmunológicas en pacientes que habían estado preexpuestos al virus antes del tratamiento. Cuando un individuo está expuesto a infecciones endógenas por AAV, se puede iniciar una respuesta inmune. [27, 312].

Thus a significant number of individuals produce neutralizing antibodies and block the gene transfer to cellular targets [3, 312]. The two studies by Day et al. [57, 58] revealed that 7.7% of the SMA patients and 14.8% of their biological mothers were positive for AAV9 reactive antibodies with exclusionary antibody titers>1:50 en sus pruebas de detección inicial. El 5,6% mostró títulos elevados en su evaluación final y fueron excluidos de recibir Onasemnogene abeparvovec en los ensayos clínicos.

Por lo tanto, la mayoría de los lactantes con AME deberían beneficiarse de la administración de Onasemnogeneabeparvovec cuando se administra por vía intratecal [57,58]. Se ha iniciado otro estudio de fase 3 con administración intravenosa en pacientes presintomáticos con AME tipo 1 o 2 con dos o tres copias de SMN2 (SPR1NT, NCT03505099). Los datos preliminares sugieren que Onasemnogene abeparvovec es bien tolerado cuando se aplica en concentraciones altas (6,0 × 1013 mg/kg).

Actualmente se están monitoreando dos estudios de seguimiento a largo plazo (LTFU) hasta diciembre de 2033 y 2035. LT-001/NCT03421977 es el estudio de seguridad de seguimiento de 13 pacientes con AME tipo 1 en AVXS-101-CL{{10} } (2017-2033), mientras que LT-002/NCT04042025 (2020-2035) todavía inscribe a pacientes de STRONG, STR1VE y SPR1NT.

Todos los ensayos clínicos de Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ a lo largo de sus cronogramas se resumen en la Fig. 3.

Consideraciones temporales para las terapias de AME

Aumentar la cantidad de proteína SMN en las neuronas y otros tipos de células no sólo tiene ventajas sino que también conlleva riesgos. Los niveles de expresión de SMN están altamente controlados durante el desarrollo normal y no pueden ajustarse mediante el enfoque de terapia génica. Las observaciones en modelos de ratón sostienen que la sobreexpresión viral podría tener efectos secundarios adversos a largo plazo al interferir con mecanismos complejos de procesamiento de ARN.

En un estudio reciente, se ha informado que la sobreexpresión a largo plazo de AAV9-SMN1 induce una pérdida dependiente de la dosis de sinapsis propioceptivas y neurodegeneración en modelos de ratón SMA asociada con la pérdida de hitos motores ya alcanzados [301]. AAV9-SMN1 conduce a la agregación citoplásmica de SMN en neuronas que corresponde a una biogénesis de snRNP alterada y anomalías de transcripción generalizadas en las neuronas DRG [301].

Estas observaciones indican que se deben evaluar y considerar objetivos terapéuticos adicionales distintos de los genes SMN1 y SMN2 (ver más abajo tratamientos no SMN). Para un tratamiento exitoso a largo plazo de la AME, parece importante comprender los períodos de tiempo en los que se necesita la proteína SMN para prevenir el desarrollo de la enfermedad y qué tipos de células y órganos necesitan SMN y en qué períodos para una homeostasis adecuada.

La deficiencia de SMN es embrionaria letal y la AME se desarrolla en la primera infancia o incluso prenatalmente dentro del período crítico en el que las sinapsis neuromusculares se fortalecen y maduran. La reconstitución de la proteína SMN2 mediante un enfoque ASO durante el período posnatal temprano en un modelo de ratón con AME grave (P 1-4) fue eficaz para prevenir la aparición de la enfermedad.

La tasa de supervivencia de los ratones con AME tratados se prolongó hasta los 250 días de edad [127], lo que corresponde a un aumento de 16-. Iniciar la elevación del SMN 10 días después del nacimiento no produjo ningún beneficio. Sorprendentemente, el fenotipo de la enfermedad es reversible en las formas más leves de AME. En un modelo de ratón con AME intermedia, el tratamiento post-sintomático no-SMN tuvo efectos beneficiosos [86].

Sin embargo, retrasar el tratamiento sólo uno o unos pocos días en ratones con AME tipo 1 grave después de la aparición de los síntomas redujo notablemente el beneficio [93, 249] sobre la pérdida de motoneuronas, y las alteraciones morfológicas de las placas terminales neuromusculares permanecieron [183]. Los déficits de proteína SMN impactan primero en el extremo distal de la unidad motora [156, 208, 255]. Por lo tanto, la ventana de tiempo óptima para el restablecimiento de la proteína SMN en casos graves depende del nivel de maduración de las placas terminales neuromusculares [147].

Los estudios con modelos de ratón de AME indican que el efecto clínico óptimo en casos graves depende de las aplicaciones posnatales tempranas. Esto también se demostró para enfoques terapéuticos independientes de SMN en modelos de ratón [291]. En dos ensayos clínicos con pacientes se hicieron observaciones similares.

Iniciar el tratamiento de forma presintomática en bebés con dos o tres copias de SMN2 tuvo efectos significativamente más fuertes que iniciar la terapia cuando ya aparecieron los primeros síntomas. Cuando el tratamiento con Nusinersen/Spinraza™ se inicia con menos de 2 meses de vida, y después de una mediana de 2,9 años de tratamiento, el 100% de los niños podrían alcanzar el hito de sentarse de forma independiente. Además, el 88% de los pacientes también podían caminar de forma independiente [59].

Por el contrario, los efectos de la terapia parecieron notablemente reducidos en el ensayo de fase 3 con Nusinersen/Spinraza™ donde la terapia se inició después de la aparición de los síntomas en niños con 2 copias de SMN2. El tratamiento postsintomático dio lugar a una reducción de la mortalidad, pero sólo el 51% de los pacientes mostró una mejor función motora y sólo el 8% pudo sentarse de forma independiente 13 meses después del inicio del tratamiento [89].

En conclusión, un retraso de SMNelevation de varias semanas a 5 meses puede reducir sustancialmente el logro de los hitos motores. Por lo tanto, parece importante que la terapia en niños con AME comience inmediatamente después del diagnóstico. Estas observaciones también proporcionan un fuerte argumento a favor de la detección sistemática de recién nacidos, para detectar casos presintomáticos y sintomáticos tempranos.

Antes de que aparezcan los síntomas y comience la degeneración irreversible de las motoneuronas, los bebés identificados mediante pruebas de detección neonatal deben ser remitidos inmediatamente a terapia. Cuando los niveles de SMN son muy bajos, las motoneuronas pierden su función en un corto período de tiempo y avanzan hacia una etapa en la que la restauración podría ser limitada, y se podría perder la ventana de tiempo para la restauración exitosa de la función de las motoneuronas y/o la regeneración celular.

Los gastos de una aplicación Spinraza™ durante el primer año ascienden aproximadamente a 400 $,000–500,000 (o 400 €,000–500,000). En total, se calcula entre 250 $,000–300 000 (o 250 €,000-300,000) al año durante toda la vida de un paciente.

Una sola aplicación de Zolgensma™ cuesta 2 millones de dólares. Se espera que en breve la FDA y la EMA aprueben un número cada vez mayor de estrategias terapéuticas dirigidas a genes. Los costos de tales terapias podrían resultar problemáticos para los proveedores de atención médica.

For more information:1950477648nn@gmail.com