Desarrollo de terapias para la atrofia muscular espinal: perspectivas para las distrofias musculares y los trastornos neurodegenerativos, parte 3

Patología muscular en SM

La maduración de las motoneuronas y del músculo esquelético se corresponden estrechamente y dependen del contacto celular entre sí.

Las neuronas motoras son neuronas del sistema nervioso humano responsables de controlar el movimiento de los músculos. Existe una relación inseparable entre las neuronas motoras y la memoria. Las investigaciones muestran que el ejercicio adecuado puede mejorar la memoria, mientras que la falta de ejercicio puede afectar el desarrollo de la memoria.

El ejercicio puede ayudar al cerebro a formar nuevas conexiones neuronales, lo que puede hacer que el pensamiento y la memoria sean más eficientes. Por ejemplo, un estudio encontró que áreas del cerebro después del ejercicio pueden liberar una sustancia química llamada BDNF, que promueve el crecimiento y las conexiones neuronales y desempeña un papel importante en la mejora de la memoria.

Además, el ejercicio también puede aumentar el suministro de oxígeno al cerebro, lo que promueve aún más el funcionamiento normal del cerebro. Un estudio demostró que las personas que corrían durante períodos prolongados dedicaban menos tiempo a aprender y tenían mejor memoria y ejecución.

El ejercicio puede hacer que el cuerpo esté más sano y la buena salud también ayudará a que el cerebro funcione correctamente. Por ejemplo, el ejercicio puede ayudar a reducir la presión arterial y el colesterol, factores que pueden afectar negativamente al cerebro y la memoria.

En resumen, existe una estrecha relación entre las neuronas motoras y la memoria. El ejercicio adecuado puede mejorar la memoria y ayudarnos a pensar y aprender mejor. Por lo tanto, deberíamos hacer ejercicio más moderado en nuestra vida diaria para mantener la salud física y mental y hacer que nuestro cerebro funcione de manera más flexible y eficiente. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.

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Aunque la atrofia muscular en la AME es causada principalmente por la denervación, cada vez hay más evidencia de que las alteraciones musculares autónomas también ocurren en la AME y podrían contribuir directamente a la patogénesis de la enfermedad. El complejo Smn se localiza en los discos z sarcoméricos de las miofibrillas estriadas [311].

Los ratones knockout para Smn específicos de músculo sin reducir la expresión de Smn en motoneuronas dan como resultado una distrofia muscular masiva [47], lo que implica una función acelular de la proteína Smn también en el músculo esquelético.

Observaciones similares fueron reportadas recientemente por Kim et al. [151], ya que el agotamiento de Smn específico del músculo en ratones induce alteraciones morfológicas en las fibras musculares y en las NMJ. Esto se correlaciona con una fuerza ex vivo reducida y una función motora deteriorada entre los 6 y 7 meses de edad y una esperanza de vida reducida [151].

Otros estudios sobre la restauración selectiva de la expresión de la proteína Smn en un 50% en células satélite musculares mostraron una mejora significativa del fenotipo SMA en ratones [219]. La hipótesis de los mecanismos de enfermedades específicas de los músculos también se ha discutido basándose en estudios morfométricos de muestras de músculo esquelético humano con deficiencia de SMN [22, 87, 187].

Los estudios iniciales realizados hace más de 20 años ya sugirieron que las miofibras derivadas de pacientes con AME tipo 1 y 2 (pero no tipo 3) se degeneran después de una a tres semanas en cocultivo con explantes de médula espinal de rata fetal de tipo salvaje [30]. y las miofibras de los pacientes con AME tipo 1 y 2 tienen una mayor vulnerabilidad y propensión a sufrir muerte celular.

También se ha informado sobre la expresión anormal de marcadores para el desarrollo del músculo esquelético, como la miosina lenta y rápida [186] y la fusión defectuosa de mioblastos [12, 31, 114, 190, 271]. Por lo tanto, estos hallazgos indican que la miogénesis está retrasada en SMA. En conjunto, estos datos indican que la expresión de SMN en los músculos esqueléticos es importante para el desarrollo y mantenimiento adecuados y que los niveles de SMN no deberían caer por debajo de un umbral que hasta ahora no está bien definido.

Los datos de Braun et al. [30] sugieren que los niveles de proteína SMN podrían ser suficientes en la AME tipo 3 pero no en la AME tipo 1, aunque otros estudios sobre SMN en el músculo informaron efectos contradictorios [99, 137].

Sobreexpresión muscular específica de Smn en el Smn-/- severo; El modelo de ratón SMN2 no mostró ningún efecto fenotípico beneficioso [99]. En segundo lugar, una caída de Smn específica del músculo, a través de Myf5-Cr y el sistema de recombinación Cre-loxP, en un contexto de SMN2/SMNΔ7 no causó ningún síntoma de AME[137]. Para este estudio se investigó el músculo extensor largo de los dedos [137], un músculo que normalmente no está muy desnervado en el modelo de ratón SMNΔ7 [174].

Sin embargo, estos hallazgos apoyan la hipótesis de que los umbrales de SMN podrían desempeñar un papel crucial en diferentes tipos de músculos dependiendo de la gravedad de la enfermedad. Todavía no está claro cómo cambian los niveles de expresión de SMN a lo largo de la vida.

Podría ser que el nivel de expresión en el músculo también caiga por debajo de un umbral crítico cuando la expresión de SMN disminuye durante el desarrollo postnatal posterior. Esto podría conducir a una situación en la que un mecanismo de enfermedad miopática podría contribuir al fenotipo de la enfermedad o incluso predominar la atrofia muscular neurogénica en los tipos más leves de AME. Los niveles de proteína SMN en los músculos, en general, son mucho más bajos que en la médula espinal o el cerebro [50, 138], y también se espera que estos niveles disminuyan durante la vida.

Faltan datos relevantes de pacientes con AME para juzgar el grado de alteración de la expresión de la proteína SMN durante la vida.

Esto plantea el punto de que la regulación positiva ubicua de SMN a través de un enfoque terapéutico con una molécula pequeña como Risdiplam podría contrarrestar el fenotipo miopático mejor a una edad más avanzada que un enfoque terapéutico que administra el fármaco mediante administración intratecal solo en la médula espinal y el cerebro.

Patología muscular en SMA no 5q‑SMA

La atrofia muscular espinal con dificultad respiratoria tipo 1 (SMARD1), también conocida como DSMA1 (atrofia muscular espinal distal tipo 1), es un trastorno fatal de las motoneuronas que generalmente comienza en la infancia y la primera infancia [23, 109].

SMARD1 se caracteriza por disfunción y degeneración progresiva de las motoneuronas en el asta ventral de la médula espinal, lo que resulta en atrofia neurogénica de las fibras del músculo estriado y esquelético [107]. Además, en el modelo de ratón se ven afectados principalmente el diafragma y el músculo cardíaco. Esto da como resultado un fenotipo mixto que comprende tanto degeneración muscular primaria como neurogénica.

La debilidad muscular en pacientes SMARD1 afecta predominantemente a los grupos de músculos distales, generalmente comenzando en las extremidades inferiores. El síntoma más destacado y definitorio de SMARD1 es la dificultad respiratoria potencialmente mortal debido a una parálisis grave del diafragma [107, 108, 259]. El ratón con degeneración neuromuscular (Nmd2J) es un sistema modelo para la forma juvenil de SMARD1 [51].

Las características patológicas del ratón Nmd2J son comparables a las de los humanos. Sin embargo, la degeneración de las fibras musculares en el diafragma no se correlaciona con la pérdida del axón motor en el nervio tefrénico [106, 158, 307]. Eso significa que existe una clara distinción entre la degeneración de las motoneuronas y la miopatía en esta forma de atrofia muscular espinal.

Terapias aprobadas para la AME

Avances significativos en la investigación básica y los estudios clínicos allanaron el camino para las terapias para la AME aprobadas por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos, EE. UU.), así como por la EMA (Agencia Europea de Medicamentos, UE).

Todas estas terapias aprobadas se centran en estrategias destinadas a aumentar la expresión de la proteína SMN, ya sea mediante la modulación del empalme de SMN2 para aumentar la inclusión del exón 7 mediante oligonucleótidos antisentido (ASO: Nusinersen/Spinraza™) o moléculas pequeñas (Risdiplam/Evrysdi™), o mediante la transferencia de genes virales para introducción de una copia de ADNc de SMN1 adicional intacta (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (Fig. 2).

La Figura 2 resume todos los estudios que se describen y analizan con más detalle a continuación. Se puede obtener más información en https://clinicaltrials.gov. Todas las terapias se han desarrollado en modelos de ratón para AME y sus eficacias se han optimizado con modelos de cultivo celular establecidos.

Por lo tanto, representan una historia de éxito para la investigación traslacional desde modelos básicos de neurociencia celular y molecular hacia nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. En la actualidad, tres terapias diferentes para la AME aprobadas por la FDA y la EMA utilizan diferentes estrategias para mejorar la SMN funcional y completa. niveles de proteínas.

Los oligonucleótidos antisentido (ASO), conocidos con el nombre de Spinraza™, se inyectan por vía intratecal y están diseñados para inhibir la omisión del exón 7 en las transcripciones de SMN2. Moléculas pequeñas como Evrysdi™ se aplican por vía oral y modulan la inclusión del exón 7 de manera similar a los ASO.

La tercera opción de tratamiento es la terapia génica mediante la aplicación intravenosa sistémica de un virus adenoasociado 9 autocomplementario no replicante (scAAV9) que introduce el ADNc de SMN1 (Zolgensma™) en las células infectadas.

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