La estimulación de corriente alterna transcraneal a frecuencia theta en la corteza parietal izquierda perjudica la codificación de memoria asociativa, pero no perceptual

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RESUMEN

Se cree que las oscilaciones neuronales en el rango theta (4–8 Hz) subyacen a la asociaciónfunción de memoriaen la red hipocampo-cortical. Si bien existe amplia evidencia que apoya el papel de las oscilaciones theta en animales ymemoria humana, la mayor parte de la evidencia es correlacional. La estimulación cerebral no invasiva (NIBS) se puede emplear para modular la actividad oscilatoria cortical para influir en la actividad cerebral y posiblemente modular regiones cerebrales más profundas, como el hipocampo, a través de conexiones funcionales cortico-hipocampales fuertes y confiables. Aplicamos estimulación de corriente alterna transcraneal focal (tACS) a 6 Hz sobre la corteza parietal izquierda para modular la actividad cerebral en la supuesta red cortico-hipocampal para influir en la codificación de la memoria asociativa. Después de la codificación y la estimulación cerebral, los participantes completaron unmemoria asociativay una tarea de reconocimiento perceptivo. Los resultados mostraron que theta tACS disminuyó significativamentememoria asociativapero no afectó el rendimiento de la memoria perceptual. Estos resultados muestran que el tACS parietal theta modula el procesamiento asociativo por separado del procesamiento perceptivo, y corroboran aún más la hipótesis de que las oscilaciones theta están implicadas en la red cortico-hippocampal y la codificación asociativa.

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1. Introducción

memoria asociativase define comúnmente como unsistema de memoriaque construye relaciones entre elementos inicialmente no relacionados (Suzuki, 2008; Tulving, 1984). La capacidad de formar asociaciones es fundamental parafunción de memoria episódica(Kahana, Howard, & Polyn, 2008), y nos permite recordar detalles de eventos específicos y recordar información abstracta, necesaria para las tareas e interacciones diarias (Herweg, Solomon, & Kahana, 2020). El estudio de los mecanismos neuronales que subyacen a la memoria asociativa se ha centrado tradicionalmente en el hipocampo y su papel central en las redes cerebrales generalizadas. Dada la naturaleza rápida y flexible de la memoria asociativa, se requiere un mecanismo dinámico para la comunicación neuronal. En este sentido, los ritmos oscilatorios neuronales son de particular interés porque se cree que contribuyen a la comunicación entre poblaciones neuronales que están involucradas simultáneamente en procesos cognitivos (Buzs´ Aki & Draguhn, 2004; Wang, 2010). En particular, la actividad oscilatoria en el rango theta (4–8 Hz) ha sido ampliamente investigada en la cognición animal y humana (Buzs´ aki, 2002; Jacobs, 2014; Meador et al., 1991; Lisman & Jensen, 2013; Maurer et al. al., 2015; Sauseng, Griesmayr, Freunberger, & Klimesch, 2010), ya que se ha planteado la hipótesis de que juega un papel integral en la función del hipocampo durante la navegación espacial y el procesamiento de la memoria asociativa (Buzs´ aki, 2002; Skin, Kilianski, & McNaughton , 2019; Wallenstein, Hasselmo y Eichenbaum, 1998). El éxito de la codificación de la memoria parece depender del aumento del poder theta en las regiones del hipocampo (Burke et al., 2013; Khader, Jost, Ranganath y R¨ Osler, 2010), aunque también ha disminuido el poder theta para elementos recordados posteriormente con éxito. observado (Crespo-García et al., 2016; Fellner et al., 2016; Lega, Jacobs, & Kahana, 2012).

Alyssa Meng a , Max Kaiser a , Tom A. de Graaf a,b , Felix Dücker a,b , Alexander T. Sack a,b , Peter De Weerd a,b , Vincent van de Ven a,b,*

a Departamento de Neurociencia Cognitiva, Facultad de Psicología y Neurociencia, Universidad de Maastricht, PO Box 616, 6200 MD Maastricht, Países Bajos b Centro de Imágenes Cerebrales de Maastricht (MBIC), Universidad de Maastricht, PO Box 616, 6200 MD Maastricht, Países Bajos

El estudio de los mecanismos oscilatorios del hipocampo en la memoria asociativa, particularmente en humanos, puede ser un desafío, ya que su ubicación profunda en el cerebro impide la medición directa no invasiva de la actividad neuronal. Además, medir las oscilaciones no siempre permite evaluar las contribuciones causales, lo que idealmente implica la manipulación experimental directa de los mecanismos neuronales de interés. Dicha manipulación se puede lograr con la estimulación cerebral no invasiva (NIBS), aprovechando la conectividad funcional local (es decir, cortical) y de red para investigar los efectos de la memoria cortical y subcortical. Estudios recientes de estimulación magnética transcraneal (TMS) mostraron que la estimulación cortical puede alterar la actividad y la conectividad dentro de una red hipocampal-cortical, lo que a su vez podría conducir a un mejor rendimiento de la memoria (Hermiller, VanHaerents, Raij, & Voss, 2019; Tambini, Nee , & D'Esposito, 2018; Wang et al., 2014). Aquí, los cambios inducidos experimentalmente en la actividad cortical pueden extenderse a áreas más remotas a través de la conectividad funcional predeterminada (Kim, Ekstrom y Tandon, 2016). En particular, las cortezas parietales laterales están conectadas funcionalmente de manera fuerte y confiable al hipocampo (Buckner, Andrews-Hanna y Schacter, 2008; van de Ven, Wingen, Kuypers, Ramaekers y Formisano, 2013; Vincent et al., 2006). La facilidad de estimulación de la corteza parietal, combinada con la incomodidad limitada de la estimulación transcraneal sobre estas áreas, hace que esta área sea un objetivo importante para la neuromodulación basada en redes de la memoria asociativa.

Una técnica NIBS diferente, la estimulación con corriente alterna transcraneal (tACS), permite la modulación de redes neuronales a través de una frecuencia exógena predeterminada (Abellaneda-P´erez et al., 2020; Cabral Calderin et al., 2016; Helfrich et al., 2014). ; Reed y Kadosh, 2018; Vossen, Gross y That, 2015; Vosskuhl, Huster y Herrmann, 2016; Herrmann et al., 2013). Los estudios simultáneos de tACS-fMRI han demostrado que tACS modula la actividad neuronal y la conectividad interregional para las áreas corticales y subcorticales distales a la ubicación de la estimulación en el cuero cabelludo (B¨ Eichinger et al., 2017; Cabral-Calderin et al., 2016; Vosskuhl et al., 2016; Abellaneda-Perez et al., 2020). Los hallazgos de un estudio reciente sugieren que tACS puede usarse para modular la actividad en la red cortical del hipocampo. Abellaneda-P´erez et al. (2020) administraron theta-tACS sobre la corteza prefrontal dorsolateral mientras los participantes se sometían a una resonancia magnética funcional durante un estado de reposo o mientras realizaban una tarea de memoria de trabajo N-back. En comparación con la estimulación de corriente continua (tDCS), tACS resultó en una mayor actividad de múltiples áreas de red de modo predeterminado, incluido el hipocampo y la corteza parietal inferior, durante el estado de reposo, así como la tarea N-back. Estos hallazgos muestran además que la estimulación cerebral no invasiva de las áreas corticales se puede utilizar para modular la actividad del hipocampo a través de la conectividad de la red.

Hasta la fecha, tACS se ha utilizado para estudiar específicamente los mecanismos oscilatorios en la memoria asociativa en solo un número limitado de estudios. En un estudio (Lang, Gan, Alrazi y Monchi, 2019), los participantes codificaron las asociaciones entre pares arbitrarios de escenas faciales mientras se sometían a theta-tACS de alta definición (o tDCS anódica o estimulación simulada) sobre el área fusiforme, después de lo cual completó una prueba de memoria asociativa. Los resultados mostraron que theta tACS durante la codificación mejoró el rendimiento de la memoria asociativa, en comparación con tDCS o sham. Sin embargo, tACS también mejoró los rechazos correctos de los elementos de señuelo, lo que sugiere un efecto de mejora cognitiva más general. Estudios previos informaron actividad oscilatoria theta en la corteza prefrontal y sensorial humana y animal durante los procedimientos de memoria de trabajo (Lee et al., 2005; Raghavachari et al., 2006; Sauseng, Griesmayr, Freunberger y Klimesch, 2010), así como durante la percepción. procesamiento (Helfrich, Fiebelkorn, Szczepanski, Lin, Parvizi, Knight, & Kastner, 2018; Landau, Schreyer, Van Pelt, & Fries, 2015; Somer, Allen, Brooks, Buttrill, & Javadi, 2020), que respaldan la contribución de diversos procesos cognitivos para el rendimiento de la memoria asociativa. De hecho, varios estudios informaron un mejor rendimiento de la memoria de trabajo después de administrar theta tACS sobre la corteza parietal (Jauˇsovec & Jauˇsovec, 2014) o prefrontal (Alekseichuk, Turi, de Lara, Antal, & Paulus, 2016; Abellaneda-Perez et al., 2020). ; Reinhart y Nguyen, 2019), mientras que la desincronización interregional frontoparietal inducida por tACS a 6 Hz resultó en una disminución del rendimiento de la memoria de trabajo (Alekseichuk, Pabel, Antal y Paulus, 2017). Sin embargo, otro estudio en el que se administró theta tACS sobre la corteza prefrontal izquierda durante la codificación de la memoria asociativa no alteró el rendimiento de la memoria en participantes jóvenes sanos (Klink, Peter, Wyss y Kl¨ Oppel, 2020).

En resumen, los resultados de la estimulación theta no invasiva sobre la memoria asociativa siguen sin ser concluyentes. Es necesario abordar varios factores para ampliar nuestra comprensión. Primero, el efecto de la estimulación theta en la memoria asociativa puede fortalecerse cuando se aplica a áreas corticales que están fuertemente conectadas a las redes corticales del hipocampo. Según estudios recientes de TMS, la corteza parietal puede ser un buen candidato para la administración de tACS. Sin embargo, aún no se ha informado una aplicación directa de theta tACS sobre la corteza parietal para alterar selectivamente el procesamiento de la memoria asociativa. En segundo lugar, la especificidad de la estimulación theta sobre la memoria asociativa requiere que no se modulen las funciones cognitivas no asociativas. Esto es especialmente relevante dado que la corteza parietal juega un papel en la memoria asociativa así como en el procesamiento perceptivo (Cabeza et al., 2011; Culham & Kanwisher, 2001; Gottlieb, 2007). El theta tACS parietal podría así modular el procesamiento asociativo indirectamente mediante la modulación de la codificación sensorial o atencional, que a su vez podría modular el rendimiento de la memoria asociativa y no asociativa, como el reconocimiento perceptivo. Apoyar la especificidad funcional de la actividad oscilatoria theta en la memoria asociativa requeriría un efecto theta tACS en la memoria asociativa en ausencia de un efecto en la memoria perceptual.

En el estudio actual, administramos tACS focal a 6 Hz sobre la corteza parietal izquierda en un diseño controlado de forma simulada dentro del sujeto mientras los participantes codificaban una tarea de emparejamiento de cara y escena. Después de la fase de codificación y tACS, los participantes completaron dos pruebas de memoria que midieron el conocimiento sobre los pares de elementos (es decir, la memoria asociativa) y la identidad del elemento (es decir, la memoria perceptual). Presumimos que el tACS parietal theta, en comparación con la estimulación simulada, afectaría el rendimiento de la memoria asociativa, pero no la perceptiva.

2. Métodos

2.1. Participantes

Reclutamos veinte voluntarios sanos (edad media [SD] =21.68 años [2.84], 12 mujeres) del entorno académico de la Universidad de Maastricht a través de un sistema de reclutamiento en línea. Todos los participantes fueron preseleccionados utilizando un formulario de evaluación de estimulación cerebral no invasiva para determinar la elegibilidad, los riesgos para la salud y los efectos adversos. Se excluyeron los participantes potenciales que informaron contraindicaciones de NIBS durante su fase de selección. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar. El estudio fue aprobado por el comité de revisión ética de psicología y neurociencia (ERCPN) de la Facultad de Psicología y Neurociencia (FPN) de la Universidad de Maastricht. La seguridad y la comodidad de los participantes se monitorearon durante la estimulación cerebral para detectar cualquier efecto adverso debido a la estimulación. Los participantes fueron compensados ​​con un vale de regalo o crédito de curso.

2.2. Procedimiento de tarea

Los participantes completaron una tarea de memoria asociativa visual, la "Tarea de rostro y escena" (FAST; Lang et al, 2019), que se programó en PsychoPy ((Peirce et al.2019)). La tarea consistió en una codificación y una fase de prueba. Durante la fase de codificación de la tarea, a los participantes se les presentaron pares de imágenes que comprendían un rostro neutral y una escena natural. Se recopilaron rostros neutrales de todas las etnias y edades de la base de datos de rostros de Chicago (CFD versión 2.0.3; Ma, Correll y Wittenbrink, 2015). Los rostros no tenían rasgos fácilmente distinguibles, como piercings o tatuajes. Todas las imágenes de la escena se tomaron de una base de datos de imágenes en línea.

En cada prueba, los participantes vieron un par de imágenes que consistían en una cara neutral presentada en el lado izquierdo de la pantalla y una escena presentada en el lado derecho de la pantalla. Tenían que indicar cómo la persona en la imagen presentada evaluaría el gen correspondiente. Se instruyó a los participantes para que emitieran su opinión a través de una escala de calificación que se visualizaba como un control deslizante escalado (rango -3 a 3) debajo del par de imágenes para asegúrese de que los participantes estuvieran codificando activamente (Fig.1). El par de imágenes se mostraba hasta que se presionaba un botón, lo que permitía la codificación a su propio ritmo, pero con un límite superior de 8 s.

Cada par de rostros y escenas fue seguido por un intervalo interestímulo de 100 ms durante el cual se presentó una cruz de fijación. La fase de codificación consistió en un total de 45 pares de rostros y escenas, que se separaron en 5 bloques de 9 pares de imágenes. Cada bloque fue separado por un intervalo de 5 s.

Figura 1. Fase de codificación y recuperación. Durante la fase de codificación (A), los participantes vieron pares de escenas faciales e indicaron cuán positiva o negativamente pensaban que la persona valoraba la escena. Durante la fase de prueba de memoria (B), los participantes vieron pares de caras y escenas y tenían que indicar si los elementos se habían visto previamente como un par (~1: vistos juntos), vistos como elementos de diferentes pares (~2: vistos pero no juntos). "), o no fueron vistos de ninguna manera antes ("3: nunca visto"). A los participantes se les dio 8 s para codificar y calificar cada par de escenas faciales. Cada par de escenas faciales fue seguido por 100 ms interestímulo. En la fase de recuperación , a los participantes se les dio tiempo ilimitado para responder. Cada par de recuperación de la escena de la cara fue seguido por 100 ms interestímulo

Cada participante realizó dos versiones de esta tarea, que eran idénticas en diseño pero usaban conjuntos de imágenes de rostros y escenas que no se superponían. Cada tarea de codificación se presentó durante la estimulación tACS de 6 Hz o simulada. Para familiarizar a los participantes con la tarea, se entrenó una versión abreviada de 15 pares novedosos antes de las condiciones experimentales y se presentaron instrucciones estandarizadas al comienzo de cada versión.

Después de la tarea de codificación, los participantes completaron un videojuego como una tarea de distracción durante 5 minutos para disminuir el efecto reciente de la memoria a corto plazo y minimizar los posibles efectos secundarios de la estimulación. Se cree que la tarea es lo suficientemente atractiva como para evitar un ensayo laborioso.

Después de la tarea de distracción, los participantes completaron la fase de prueba de memoria, que comprendía una tarea de reconocimiento perceptivo y asociativo. En la tarea de reconocimiento asociativo, los participantes vieron 45 presentaciones de 1) los pares de rostros y escenas originales vistos durante la codificación, 2) pares de rostros y escenas que se vieron anteriormente pero que se tomaron de diferentes pares de codificación, o 3) pares de imágenes novedosas que no se vieron previamente durante la codificación. Se pidió a los participantes que indicaran si habían "visto juntos", "visto pero no juntos" o "nunca vistos" con las teclas '1', '2' y '3' respectivamente. Se pidió a los participantes que hicieran respuestas en el teclado con su mano dominante. No había límite de tiempo.

Los bloques de recuperación asociativa se entremezclaron con la tarea de reconocimiento perceptivo, en la que se presentó una serie de imágenes nuevas o vistas previamente durante 200 ms, después de lo cual se preguntó a los participantes si reconocían las imágenes (respuestas Sí/No; Fig. 2). Por bloque, los participantes respondieron 9 pares de imágenes de recuperación asociativa y luego respondieron 9 imágenes de reconocimiento perceptivo. Bloques alternados en formato ABAB.

El orden de las condiciones de tACS se equilibró entre los participantes. Los participantes descansaron la cabeza en una mentonera fija antes de que comenzara la prueba. El experimento duró aproximadamente 90 min por participante, que incluía el tiempo necesario para colocar los electrodos. Cada participante se sometió a las condiciones de estimulación simulada y theta el mismo día, con aproximadamente 30 minutos entre los dos períodos de estimulación.

2.3. parámetros tACS

Se aplicó tACS usando un dispositivo neuroConn DC-STIMULATOR TES, usando una configuración de electrodos concéntricos para estimulación focal, que incluía un electrodo circular interno (3 cm de diámetro) colocado dentro de un electrodo externo (11 cm de diámetro; Fig. 3A). Esta configuración se ha utilizado previamente para la estimulación focal durante tareas cognitivas (Bortoletto, Rodella, Salva-dor, Miranda, & Miniussi,2016; Gbadeyan, Steinhauser, McMahon, &Meinzer,2016; Schuhmann et al,2019) . El centro de la configuración concéntrica se colocó sobre la ubicación P3 del cuero cabelludo, según lo identificado por el sistema de posicionamiento de electrodos EEG 10–20, ya que se ha demostrado que este sitio tiene amplias conexiones con la red del hipocampo (Freedberg et al., 2019; Hermiller et al. ., 2019; Wang et al., 2014). Usamos el software SimNIBS para simular la propagación del campo eléctrico para la configuración concéntrica cuando se administra sobre P3. Los resultados de la simulación mostraron un campo eléctrico con un punto focal de máxima intensidad de campo (0,296 V/m en el percentil 99,9) debajo del electrodo central, que disminuyó hacia el electrodo del anillo exterior (Fig. 3B). Para una comparación visual, la Fig. 3C muestra el mapa T de la conectividad hipocampal-cortical de un estudio de resonancia magnética funcional en estado de reposo (rs-fMRI) con cuarenta y tres participantes (Tambini et al., 2018; obtenido de), en que un área parietal izquierda de alta conectividad del hipocampo se superpone con nuestra ubicación de estimulación.

Para cada participante, usamos un gorro EEG (www.easycap.de; sin electrodos adjuntos) para marcar la posición de P3, por las distancias central y lateral entre los marcadores anatómicos que están definidos por el sistema de posicionamiento de electrodos EEG 10–20 en cada cabeza del participante. Centramos la gorra en la cabeza de acuerdo con los procedimientos estándar y la marcamos en el cuero cabelludo con un lápiz cosmético que no daña la piel. Cada participante fue examinado en busca de abrasiones, inflamación o pequeñas heridas en el cuero cabelludo antes de colocar los electrodos. Los participantes con anomalías cutáneas en el lugar de la estimulación o cerca de él fueron excluidos del experimento antes de la colocación de los electrodos. La pasta adhesiva conductora se utilizó para optimizar la conductividad entre los electrodos y el cuero cabelludo por debajo de 10 kΩ para cada participante. Verificamos que la pasta para cada uno de los dos electrodos no se conectara. Debido a la pasta adhesiva, no se necesitaron cintas para la cabeza ni correas para mantener los electrodos en su lugar durante todo el experimento.

En la condición theta. la frecuencia de estimulación se fijó en 6 Hz durante 5400 ciclos (15 min × 60 s × 6 Hz) a una intensidad de 2 mA (pico a pico). Los participantes se familiarizaron con la sensación de tACS en una breve sesión de estimulación para determinar si la estimulación era tolerable. Un participante indicó molestias y la intensidad de la estimulación se redujo para este participante a 1,8 mA. Durante el experimento, se aplicó estimulación durante 15 min, comenzando 5 min antes de la tarea de codificación. A los participantes se les asignó una tarea de relleno (tarea de discriminación visual) durante los primeros 5 minutos de estimulación para ocupar a los participantes y asegurarse de que estuvieran en un estado mental similar antes de comenzar la tarea de codificación asociativa. Las duraciones de rampa ascendente y rampa descendente se establecieron en 30 s en la condición theta. En la condición simulada, la estimulación duró 300 ciclos (50 s) antes de disminuir para crear un estado inicialmente indistinguible para enmascarar las condiciones.

Debido a la diferencia en las sensaciones somatosensoriales continuas entre las dos condiciones tACS. los participantes teóricamente podrían discernir la estimulación theta de la estimulación simulada. Para verificar si este era el caso, se pidió a los participantes que identificaran verbalmente las diferencias en las condiciones de estimulación post hoc al final del experimento. Ninguno de los participantes nos informó que pudieron distinguir con seguridad la estimulación theta de la simulación.

3. Análisis de datos

Statistical analysis was performed in JASP(JASPTeam,2018). Of the twenty participants, data of one participant was excluded for having incomplete data files as a result of an error in the experiment program code. Data of another participant were excluded after reporting suffering from fatigue before and during the experiment Of the remaining data-sets, trials with a clear delayed response (>2×SD) fueron excluidos del análisis, lo que constituyó una pérdida del 4,03 por ciento en promedio de todos los ensayos.

Analizamos el rendimiento de la memoria mediante el cálculo de la sensibilidad de la memoria (d, Stanislaw & Todorov,1999; Macmillan & Creelman,2005) utilizando tasas de aciertos y tasas de falsas alarmas. Para la prueba de memoria asociativa, la tasa de aciertos se calculó como la proporción de pares de fac-escena que se mostraron durante la tarea de codificación, que se identificaron correctamente como "vistos como un par". La tasa de falsas alarmas se identificó como la proporción de pares de rostros y escenas que se consideró erróneamente que se habían visto como un par durante la tarea de codificación. Para la prueba de memoria perceptiva, la tasa de aciertos se calculó como la proporción de elementos individuales mostrados anteriormente que se juzgaron correctamente como se vio antes, y las tasas de falsas alarmas como la proporción de elementos nuevos que se juzgaron erróneamente como se vio antes. Las comparaciones estadísticas entre las condiciones de tACS se llevaron a cabo utilizando pruebas t de muestras pareadas, y se usaron ANOVA de medidas repetidas para probar si los efectos dentro del sujeto se correlacionaban con las covariables Edad, Sexo y Orden de la condición de tACS. Además, realizamos pruebas t de muestras pareadas y análisis ANOVA de medidas repetidas en los tiempos de respuesta de codificación (tiempo desde el inicio del par de estímulos hasta que se presiona el botón) para determinar si la naturaleza autodidáctica de la codificación creó una diferencia significativa en el rendimiento entre las condiciones y los participantes. Los efectos se consideraron significativos a un valor de p de 0,05.

Como nuestras hipótesis incluían efectos nulos (de Graaf & Sack, 2011), calculamos el factor de Bayes para cuantificar la fuerza de la evidencia a favor de ningún efecto debido a tACS, es decir, BF1o<1(wagenmakers,2007). bayes="" factor="" calculation="" was="" performed="" using="">

4. Resultados

4.1. Tiempo de respuesta durante la codificación

Durante la tarea de codificación, los participantes respondieron 2753,1 ms en promedio (SE= 213,8 ms) después de la anulación de los pares de imágenes durante theta-tACS. Durante sham-tACS, el tiempo de respuesta de codificación fue de 2971,5 (227,4) ms. Los tiempos de respuesta de codificación no difirieron significativamente entre las dos condiciones de tACS (t(17)=-1.54,p= 0.14). También probamos si la variación del tiempo de respuesta en los ensayos de codificación de cada participante difería entre Condiciones tACS (promedio [SE] theta-tACS=978.8 [68.5],sham-tAGS=1060.4[96.2]), y no encontraron diferencias significativas (t(17){{26} }.33,p=0.20).

4.2 Efectos de tACS basados ​​en Theta en las respuestas de memoria asociativa

El rendimiento de la d'memoria asociativa durante theta-tAC (promedio [SE]=1.32 [0.13]) fue significativamente más bajo que el de la d'asociativa durante los Sham-tAC (1.61 [0 .16], t(17)=-2.517,p= 0.022, d de Cohen=-0.59;ver 互g. 4A）.ANOVA de medidas repetidas con tACS （ Theta, Sham） como factor dentro del sujeto mostró que este efecto no interactuaba con los factores entre sujetos Edad (p=0.23) o Sexo (p=0.36). sobre los efectos de la estimulación theta en la codificación durante la sesión de estimulación simulada posterior mediante el uso del Orden tACS (theta seguido de simulacro frente a simulacro seguido de theta) como factores entre sujetos, que no interactuaron significativamente con el efecto tACS dentro del sujeto una memoria asociativa (p= 0.64).

Para investigar más a fondo el efecto de tACS en d', realizamos comparaciones post-hoc para la tasa de aciertos y la tasa de falsas alarmas entre las dos condiciones de tACS. La tasa de aciertos fue significativamente más alta en la condición simulada (67.0 por ciento [0.05]) en comparación con la condición theta (53.7 por ciento [0.{ {23}}5]) para memoria asociativa (t(17)=-3.286,p=0.004, d de Cohen =-0.78). Las tasas de falsas alarmas para el rendimiento de la memoria asociativa no revelaron diferencias significativas entre la condición falsa (16,2 % [0,02]) o theta (12,1 % [0,02]:t(17)=-1,428,p{{28} }.171). Estos hallazgos corroboraron que theta-tACS perjudicó el rendimiento de la memoria asociativa.

4.3. Efecto tACS basado en theta en el reconocimiento de elementos perceptivos

A continuación, analizamos las puntuaciones de la prueba de reconocimiento perceptivo, que se realizó sobre el mismo material visual que para la prueba de memoria asociativa. No encontramos diferencias significativas en el reconocimiento perceptivo de elementos entre las condiciones theta (1,56 [0,16]) y simulada (1,48 [0,10];t(17)=0,462 ,p=0.65; ver Fig. 4B). Como hipotetizamos que no existe un efecto ACS en el reconocimiento perceptivo, calculamos el Factor de Bayes (BF) para esta comparación. Encontramos que BF1o= 0.44, proporcionando evidencia anecdótica a favor de ningún efecto.

4.4. Comparación entre el rendimiento de la memoria asociativa y perceptual

Para analizar si tACS afectó la memoria de reconocimiento asociativo y perceptivo de manera diferente, realizamos cuatro análisis adicionales. Primero, correlacionamos la memoria asociativa y el rendimiento del reconocimiento perceptivo para la condición simulada para determinar si el rendimiento inicial en las dos tareas estaba relacionado. Esta correlación no fue significativa (r=0.28,p=0.26) . El cálculo del factor de Bayes mostró que la evidencia estaba a favor de que el desempeño de las dos tareas no estuviera relacionado (BFy =0.52). Este resultado se ajusta a nuestra hipótesis de que las tareas de memoria asociativa y perceptual se basan en diferentes mecanismos neuronales subyacentes. En segundo lugar, comparamos d' de la condición simulada de las dos tareas de memoria, utilizando una prueba t de muestras pareadas. y encontró que no eran significativamente diferentes (t(17)= 0.78,p=0.78 BFyo=0.25), lo que indica que las tareas eran igualmente difíciles. En tercer lugar, correlacionamos la diferencia de rendimiento debida a tACS (es decir, d(Theta-d(Sham) entre la memoria de reconocimiento asociativa y perceptiva y no encontramos una correlación significativa (r= 0.12,p= 0.63 ;BF10=0.33). En cuarto lugar, probamos si el deterioro del rendimiento de la memoria asociativa inducido por tACS era mayor que el efecto (nulo) de tAGS en el rendimiento de la memoria de reconocimiento. Para modelar esta interacción entre tACS y la tarea, calculamos un modelo de medidas repetidas con tACS y Tarea como factores dentro del sujeto (y Edad, Sexo y Orden como factores entre sujetos) y encontró un efecto significativo de interacción tACS × Tarea (F(1,13)=7.68,p=0.015,= 0.37). En total, estos resultados indican que tACS afectó la memoria asociativa de manera diferente al rendimiento de la memoria de reconocimiento.

4.5. Comparación de los tiempos de respuesta de codificación como explicación de los efectos de tACS

Podría ser posible que las diferencias individuales en los tiempos de respuesta de codificación afectaran el efecto de tACS en la memoria, a pesar de la falta de un efecto significativo de tACS en los tiempos de respuesta de codificación. Por ejemplo, los participantes con tiempos de codificación más rápidos podrían haber procesado peor los estímulos, lo que podría haberlos hecho más vulnerables al efecto de tACS. Para investigar este problema, volvimos a calcular los ANOVA de medidas repetidas para la memoria asociativa y de reconocimiento y la interacción de reconocimiento asociativa x. tiempo para la memoria asociativa (p=0.31), la memoria de reconocimiento (p=0.25) o la interacción asociativa × reconocimiento (p=0.97). Para corroborar estos efectos nulos, calculamos el factor de Bayes para la interacción de los tiempos de respuesta de codificación con el efecto de la medida repetida de tACS en la memoria asociativa, la memoria de reconocimiento y la interacción asociativa × reconocimiento, y encontramos que estaban en o por debajo de/en todos casos (para cada modelo respectivo, BF1{{10}} fue 0.35, 0.37 y 0.13). Estos hallazgos refutan la sugerencia de que los tiempos de codificación influyeron en el efecto de tACS en el rendimiento de la memoria.

5. Discusión

Nuestros resultados demuestran que theta tACS sobre la corteza parietal durante la codificación de la memoria afecta el rendimiento de la memoria asociativa pero no la memoria de reconocimiento perceptivo de los mismos materiales de la tarea. Estos hallazgos están en línea con las observaciones repetidas de que la actividad oscilatoria theta contribuye específicamente a la codificación de la memoria asociativa (a] sein et al., 1998; Buzsaki, 2002; Lega et al, 2012; Burke et al, 2013; Herweg et al, 2020; Sauseng et al, 2010). El hallazgo de que el rendimiento de la memoria asociativa no se correlacionó con el rendimiento de la memoria perceptiva corrobora aún más la noción de que los correlatos neuronales de los dos procesos de memoria son disociables. Esto es de mayor importancia dado que se ha descubierto que el sitio de estimulación parietal (P3) desempeña un papel tanto en la memoria asociativa como en el procesamiento perceptivo (Cabeza et al, 201l; Culham & Kanwisher, 2001; Gotlieb, 2007). Es decir, los correlatos neurales de las dos tareas muestran una superposición espacial en la corteza parietal. Sin embargo, el efecto disociable de theta tACS en las dos tareas de memoria sugiere que la actividad oscilatoria theta puede disociar funcionalmente los dos procesos de memoria en la corteza parietal. Además, esta disociación no puede explicarse por una diferencia en la dificultad de la tarea, ya que el desempeño durante las condiciones simuladas de ambas tareas fue similar.

Nuestro hallazgo de deterioro de la memoria asociativa después de theta tACS contrasta con varios hallazgos previos de rendimiento mejorado de la memoria inducido por theta tACS. Sin embargo, la comparación entre estudios se ve obstaculizada por la heterogeneidad en el diseño de tareas y la ubicación de la estimulación cerebral. Por ejemplo, se informó la mejora de la memoria inducida por tACS en estudios de memoria de trabajo (Abellaned-Prezet al, 2020 Alekseichuk et al. 2016; Khader et al. 2010), pero se podría decir que estas tareas no se basaron en el procesamiento asociativo. Además, el área de estimulación puede ser de particular importancia debido a los efectos diferenciales del poder theta en diferentes sitios neuroanatómicos (Long. Burle, & Kahana 2014). Por ejemplo, el rendimiento mejorado en la tarea de asociación de rostro y escena después de que se administró tACS en el área fusiforme (Lang et al, 2019) podría deberse a la modulación de la codificación de las características faciales, en lugar de una mayor codificación de memoria asociativa. Si bien se ha observado actividad oscilatoria theta en estas áreas en humanos y animales (Lee et al, 2005; Raghavachari et al, 2006; Sauseng et al, 2010), pueden desempeñar un papel diferente en los procesos de memoria. En un estudio más reciente, Klinlk et al. (2020) no encontraron cambios en el rendimiento de la memoria asociativa en participantes jóvenes después de tACS sobre la corteza prefrontal ventrolateral, lo que ejemplifica aún más la inconsistencia en los resultados.

En cambio, sugerimos que nuestros hallazgos están en línea con estudios previos que muestran que la estimulación cortical parietal modula la actividad neuronal en una red hipocampal-cortical que respalda el procesamiento asociativo de la memoria (Freedberg et al., 2019; Hermiller et al, 2019; Tambini et al. al 2018; Wanget al, 2014). Más particularmente, nuestros hallazgos están en línea con la modulación de la memoria asociativa, pero no con la memoria de reconocimiento, después de la administración de TMS sobre la corteza parietal (Tambini et al., 2018). Ampliamos estos informes mostrando que theta tACS también puede modularse como procesamiento asociativo dentro posiblemente de la misma red hipocampal-cortical Es posible que nuestro hallazgo de memoria asociativa disminuida, en lugar de mejorada, pueda estar relacionado con el patrón oscilatorio theta de estimulación cerebral .

Una consideración importante es que estimulamos a una frecuencia fija para todos los participantes, en lugar de a la frecuencia theta individual. Estimular a la frecuencia máxima individual conduciría a un entrenamiento neuronal mejorado, lo que podría mejorar el rendimiento de la memoria (Hanslmayr, Axmacher e Inman, 2019; Thut et al, 2011). Esta noción está respaldada por un puñado de estudios anteriores de tACS que estimularon a la frecuencia theta individual, identificaron el uso del acoplamiento de amplitud de fase theta-gamma durante la ejecución de la tarea y encontraron un mejor rendimiento de la memoria de trabajo después de la estimulación (Reinhart & Nguyen, 2019; Vosskuhl, Huster, & Hermann., 2015). Sin embargo, otros estudios de tACS que muestran la mejora de la memoria de trabajo utilizaron una frecuencia de estimulación fija (Jausovec & Jausovec, 2014; Lang et al., 2019), lo que sugiere que la estimulación a la frecuencia theta individual no es necesaria para modular el rendimiento de la memoria. En términos más generales, varios estudios demostraron que la estimulación a la frecuencia alfa individual no mejoró de manera constante el entrenamiento neuronal (Vossen et al, 2015; Stecher & Herrmann, 2018), lo que sugiere que la relación entre la estimulación cerebral, el entrenamiento neuronal y el rendimiento cognitivo puede no ser clara. directo. Finalmente, hay evidencia de que la codificación asociativa en humanos está respaldada por dos bandas de frecuencia en los extremos del rango theta (3-8 Hz), en lugar de variar alrededor del centro del rango theta (Lega et al, 2012 (Wolinski et al., 2018)). En este caso, la estimulación oscilatoria eléctrica en el centro del rango theta conduciría a la desincronización theta o cambios en la fase de las frecuencias endógenas, lo que podría interrumpir el procesamiento de la memoria (Alekseichuk et al.201Z ; Polania, Nitsche. Korman Batsikadze, & Paulus, 2012). Argumentamos que nuestros hallazgos parecen estar mejor en línea con una descripción de la desincronización de fase inducida por tACS que perjudica la memoria asociativa pero no afecta el rendimiento del reconocimiento perceptivo.

El diseño de nuestro estudio plantea algunas limitaciones a nuestras inferencias. No incluimos imágenes cerebrales funcionales simultáneas a la administración de tACS, lo que nos impide verificar el efecto de tACS parietal en la red hipocampal-cortical. Además, no medimos el EEG simultáneamente con la administración de tACS, lo que significa que no pudimos probar empíricamente nuestra postulación de desincronización theta en la memoria asociativa. Finalmente, no usamos una frecuencia o ubicación de control para verificar la especificidad de la estimulación theta de la corteza parietal. Estamos planeando abordar estos temas abiertos en futuros estudios.

En conclusión, nuestro estudio muestra que theta tACS afectó la codificación de la memoria asociativa mientras evitaba el reconocimiento perceptivo. en línea con la hipótesis de que las oscilaciones theta juegan un papel crítico en la formación de memoria asociativa en las interacciones parietal-hipocampal. Estos resultados se alinean con los modelos neurobiológicos actuales de memoria asociativa y fomentan más estudios utilizando estimulación cerebral eléctrica no invasiva para modular la actividad oscilatoria de las redes cerebrales de memoria asociativa para la investigación actual de la memoria.