Eficacia y agotamiento antitumorales de células T CD8 más infiltrantes de tumores: conocimientos moleculares, parte 2

Factores metabólicos que regulan la infiltración de tumores por células T CD8 más

El metabolismo es la suma de las reacciones bioquímicas dentro de las células vivas que proporcionan la energía necesaria para los procesos celulares vitales. El metabolismo celular permite que las células T adquieran y utilicen la energía necesaria para su supervivencia, proliferación y función. La alteración del metabolismo en el TME afecta significativamente la supervivencia de los TIL y las respuestas antitumorales. Del mismo modo, la supervivencia y la función efectora de las células T CD8 plus que infiltran el tumor están directamente asociadas con factores metabólicos en el TME [167-169]. En las células T activadas, la reprogramación metabólica induce el flujo glucolítico y la producción de lactato, lípidos y proteínas [170]. Sin embargo, el metabolismo alterado de la glucosa es un problema importante que afecta negativamente a las células T CD8 plus que infiltran el tumor. Las células T efectoras requieren un metabolismo saludable de la glucosa; sin embargo, la falta de los nutrientes necesarios y otros factores altera el metabolismo de la glucosa en las células T CD8 plus que infiltran el tumor.

Específicamente, la reprogramación metabólica puede mejorar la función inmunológica del cuerpo. En primer lugar, aumenta la inmunidad natural. La inmunidad natural se refiere a los mecanismos de defensa del cuerpo que nos protegen de los microbios y otros patógenos. A través de una dieta y ejercicio adecuados, podemos aumentar nuestra inmunidad natural y hacer que nuestros cuerpos sean más resistentes a los virus y las bacterias.

En segundo lugar, la reprogramación metabólica puede mejorar la inmunidad adaptativa. La inmunidad adaptativa se refiere a la respuesta inmune del cuerpo a un patógeno específico. Cuando el cuerpo se expone a un patógeno, la inmunidad adaptativa desarrolla resistencia a ese patógeno, evitando así la enfermedad. La inmunidad adaptativa se fortalece a través de una dieta y ejercicio adecuados, lo que hace que el cuerpo sea más capaz de defenderse y destruir patógenos.

Además, la reprogramación metabólica también puede reducir las respuestas inflamatorias. Una respuesta inflamatoria es una respuesta de estrés del sistema inmunológico del cuerpo a un estímulo. Cuando el cuerpo es estimulado por una infección o un trauma, los mediadores endógenos desencadenan la respuesta inflamatoria de las células inmunitarias para destruir los patógenos y promover la cicatrización de heridas. Sin embargo, la inflamación crónica a largo plazo puede aumentar el riesgo de enfermedades como enfermedades cardíacas, diabetes y cáncer. A través de una dieta adecuada y ejercicio, podemos reducir la inflamación y así reducir el riesgo de enfermedades crónicas.

En conclusión, la reprogramación metabólica puede mejorar significativamente la inmunidad del cuerpo, lo que conduce a una mejor salud y bienestar. Espero que todos puedan prestar atención a su estilo de vida y realizar una reprogramación metabólica adecuada a sus condiciones para crear una vida más saludable. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad, porque Cistanche es rico en una variedad de sustancias antioxidantes, como vitamina C, vitamina C, carotenoides, etc. Estos ingredientes pueden eliminar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo. Estimular y mejorar la resistencia del sistema inmunológico.

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En el carcinoma de células renales de células claras (ccRCC), las células T CD8 plus que infiltran el tumor son abundantes. Sin embargo, son deficientes en sus funciones efectoras debido al metabolismo perturbado. Análisis adicionales sugirieron que las células T CD8 plus infiltrantes de tumores en ccRCC no pudieron captar glucosa para la glucólisis. Como resultado, las mitocondrias en las células T CD8 plus se fragmentaron, se hiperpolarizaron y no pudieron generar especies reactivas de oxígeno (ROS) robustas debido a la inhibición de la superóxido dismutasa mitocondrial 2 (SOD2) [171]. En los melanomas humanos y de ratón, también se informa insuficiencia en el metabolismo glucolítico y la fosforilación oxidativa (OXPHOS) en las células T CD8 plus que infiltran el tumor [168].

Las células tumorales que proliferan rápidamente consumen la mayoría de los nutrientes y, por lo tanto, crean un ambiente de nutrientes insuficientes para las células T CD8 plus que se infiltran en el tumor. En el pro-TME, las células T CD8 plus infiltrantes también carecen o tienen actividades enzimáticas metabólicas disfuncionales. Por ejemplo, en el melanoma, las células T CD8 plus que infiltran el tumor tenían una actividad reducida de las enzimas de la vía glucolítica, ENOLASA 1 (es decir, alfa-enolasa) y fosfoenolpiruvato (PEP) [168]. ENOLASE 1 es una enzima aguas arriba responsable de la producción de PEP en la vía glucolítica. Además, la PEP es un sustrato para la síntesis de piruvato en la glucólisis. Por lo tanto, cuando la actividad de ENOLASE1 es baja, el suministro de piruvato aumenta la función efectora de las células T CD8 más mediante la regulación positiva de la glucólisis. El piruvato está involucrado en las reacciones de glucólisis y OXPHOS; por lo tanto, el suministro de piruvato aumenta la función de las células T CD8 plus que infiltran el tumor [168]. El metabolismo activo de la PEP promueve la señalización del factor nuclear de iones de calcio (Ca2 plus) de las células T activadas 1 (NFATc1) para inducir la función efectora de las células T [172].

Los estudios moleculares en un modelo de melanoma mostraron que la PEP disminuye la actividad sarco/ER Ca2 plus - ATPasa para promover la señalización de Ca2 plus -NFATc1 en las células T [172]. Terapéuticamente, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa 1 se ha dirigido a aumentar el fosfoenolpiruvato en las células T para aumentar la función efectora de las células T CD8 más [172]. Se informó que el aumento aberrante en la enzima glucolítica que mantiene la puerta, la piruvato deshidrogenasa quinasa 1 (PDK1), tiene un papel protumoral y regula negativamente la supervivencia y las funciones efectoras de las células T CD8 plus que infiltran el tumor [169]. En el cáncer de ovario, PDK1 regula PD-L1 a través de la activación de la actividad de JNK. La sobreexpresión de PDK1 puede mejorar el eje PD-1-PD-L1 en las células T CD8 plus y atenuar su función efectora [169]. Dado el papel crucial del metabolismo de la glucosa en la función de las células T CD8 plus infiltrantes de tumores, se han propuesto varios enfoques directos o indirectos para restaurar el metabolismo normal de la glucosa en las células T CD8 plus infiltrantes de tumores. Como ejemplo, se ha sugerido que el acetato, un anión del ácido monocarboxílico, supera el metabolismo restringido de la glucosa en las células T CD8 plus que infiltran el tumor [173]. La influencia positiva del tratamiento con acetato también se ha informado en el metabolismo de la acetil-coenzima A (acetil-CoA), la lipogénesis y la acetilación de proteínas [173,174].

Los aminoácidos tienen un papel crucial en la diferenciación y funciones de las células T. Por ejemplo, el metabolismo de la glutamina, un aminoácido, tiene un papel regulador en el éxito de la inmunoterapia adoptiva [175]. Un estudio que utilizó un modelo de ratón inoculado con tumor mostró que la transferencia adoptiva de células T CD8 plus con metabolismo de glutamina atenuado promovió la regresión del tumor y la supervivencia general. La atenuación del metabolismo de la glutamina indujo la proliferación y supervivencia de las células T CD8 plus a través de la regulación a la baja de la expresión de PD-1 en las células T CD8 plus [175]. Otro aminoácido, la L-arginina, mejora el metabolismo de las células T, la infiltración tumoral y las respuestas inmunitarias antitumorales [176,177]. En un estudio en el que se implantaron ortotópicamente células de melanoma B16 que expresan ovoalbúmina en ratones C57BL/6, la transferencia adoptiva de células T OT-1 tratadas con larginina (específicas para el antígeno de ovoalbúmina) indujo significativamente respuestas antitumorales y aumentó la supervivencia de los ratones [ 177]. En general, las DC están involucradas en las respuestas antitumorales; sin embargo, en un estudio del modelo de carcinoma mamario BALB/NeuT, un fenotipo (es decir, MHC II más /CD11b más /CD11chigh) de DC infiltrantes de tumor (es decir, TIDC) decidió la supresión de las respuestas antitumorales mediadas por células T CD8 más [176]. Curiosamente, el metabolismo de la arginasa por parte de la L-arginina regula la función y la supervivencia de las células T CD8 plus mediadas por TIDC [176]. Además de la glutamina y la L-arginina, varios otros aminoácidos también están involucrados en la regulación de las funciones de las células T CD8 plus que infiltran el tumor. Por lo tanto, una evaluación exhaustiva de estos aminoácidos dentro de TME podría ayudar a las estrategias para una inmunoterapia eficaz contra el cáncer.

El catabolismo de los ácidos grasos tiene un papel importante en la función efectora de las células T CD8 más infiltrantes en el tumor y en las respuestas inmunitarias antitumorales mediadas por las células T [178]. En un modelo de ratón de melanoma, debido a las condiciones hipoglucémicas e hipóxicas concurrentes dentro de los tumores, la expresión del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-) y el catabolismo de ácidos grasos aumentó en las células T CD8 plus infiltrantes del tumor [178]. Para sobrevivir en un TME hipóxico, las células T CD8 plus que infiltran el tumor se adaptan para aumentar los factores de transcripción del factor inducible por hipoxia (HIF), específicamente HIF-1, pero no HIF-2 [179]. El nucleósido, la adenosina, es un componente del ADN y el ARN. Curiosamente, su acumulación está involucrada en el crecimiento y la progresión del tumor y afecta la función efectora de las células T CD8 plus. Un análisis posterior demostró que la adenosina atenúa la generación de células T de memoria central a través de la vía mediada por el receptor A2A en células T periféricas e infiltrantes de tumores [180]. Además de los factores metabólicos discutidos anteriormente, otros factores metabólicos regulan la supervivencia y función de las células T CD8 plus que infiltran el tumor. Una comprensión detallada de todos estos factores metabólicos podría ayudar a restaurar las funciones antitumorales de las células T CD8 plus infiltrantes de tumores.

Agonistas de los receptores tipo Toll en la inmunoterapia contra el cáncer

Los TLR están implicados en la regulación de la activación inmunitaria tras encuentros patógenos. Los TLR pueden actuar como moduladores inmunitarios naturales y, por tanto, su potencial podría explotarse en la inmunoterapia del cáncer [181]. Los TLR reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), que son expresados ​​por patógenos y también asociados con patrones moleculares asociados a daños endógenos (DAMP), que se liberan de células moribundas y estresadas [182]. Dada la naturaleza inmunoestimuladora de los TLR, los agonistas de TLR se han implicado en la inmunoterapia contra el cáncer para aumentar la inmunidad del huésped contra los tumores [183]. Se informa que los agonistas de TLR promueven la activación de células inmunitarias en TME y atenúan la tolerancia y la señalización inhibidora inmunitaria [184]. El papel de varios TLR, incluidos los ligandos TLR1/2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 y TLR9, está bien establecido para mejorar la eficacia antitumoral de las células T CD8 más [185–190]. TLR1/2 y 7 reducen la expresión de PD1 en las células T CD8 plus, lo que aumenta la eficacia antitumoral y la supresión tumoral [185]. La función reguladora de TLR1/2 se ha informado en la activación mediada por BB de 4-1linfocitos T CD8 plus y respuestas antitumorales [191]. El agonista de TLR1/2, diplodocid, mejoró la eficacia antitumoral de las células T CD8 más durante la inmunoterapia contra el cáncer basada en anti-PD-L1- [192]. En un modelo murino de leucemia, el agonista de molécula pequeña 23 (SMU-Z1) indujo TLR2 a través de la asociación con TLR1, lo que promovió la proliferación de células T CD8 plus [193]. Este agonista de TLR2 también se asoció con el fenotipo CD141 plus de la DC humana, necesario para inducir los efectos antitumorales de las células T CD8 plus [194]. También se ha informado que los agonistas de TLR3 mejoran la función efectora de las células T CD8 más junto con la inmunoterapia contra el cáncer mediada por anticuerpos [186].

El agotamiento irreversible de las células T se asocia con la falla de los inhibidores de puntos de control. Dirigirse al eje CD40-TLR4 restauró la función efectora de las células T en un modelo de cáncer preclínico [195]. Se ha informado que los agonistas de TLR4 y otras terapias contra el cáncer promueven con éxito la eficacia antitumoral de las células T CD8 más [187,196]. CBLB502, un agonista de TLR5, promovió respuestas antitumorales mediadas por células CD8 más T en modelos de injerto contra tumor [197]. En modelos in vivo preclínicos metastásicos de colon y mama, los agonistas de TLR5 mostraron una función inmunoadyuvante específica de órgano independiente de los antígenos tumorales [188]. El tratamiento intratumoral con un agonista de TLR7 promovió los macrófagos M1 en TME e indujo la función efectora de células T CD8 más mediante el aumento de la expresión de IFN- [198]. Un agonista de TLR7/8 (es decir, MEDI9197) promovió efectos localizados, lo que condujo a una función efectora de células T CD8 más mejorada y efectos antitumorales [199]. El agonista biespecífico de TLR7/8 se ha informado en modelos de tumores de melanoma, vejiga y RCC. El agonista biespecífico de TLR7/8 incrementó la activación y expansión de DC en los ganglios linfáticos, lo que condujo a un mayor cebado y expansión de las células T citotóxicas CD8 plus [200]. Se ha informado que TLR9 regula la acumulación, la maduración y la migración de los ganglios linfáticos de las CD tumorales cargadas de antígenos, que en última instancia expanden las células T CD8+ citotóxicas, lo que conduce a una mayor destrucción de las células tumorales [201]. Juntos, estos resultados sugieren que los agonistas de TLR son herramientas terapéuticas potenciales para mejorar la eficacia anticancerígena en la inmunoterapia contra el cáncer.

STING en inmunoterapia contra el cáncer

El estimulador de genes de interferón (STING) es un receptor intracelular del retículo endoplásmico (ER), que es crucial para las reacciones inmunológicas mediadas por ADN [202]. También es una vía de detección de ADN citosólico. El sensor de ADN en el citosol es la GMP-AMP sintasa cíclica (cGAS), que activa el sistema inmunitario innato principalmente a través de la expresión de IFN-1 [203]. La producción de IFN-1 inducida por STING promueve la activación de DC, que finalmente activa las células T CD8 plus contra los antígenos tumorales [204]. La expresión diferencial de STING ha sido reportada en CRC. Se observa una mayor expresión de STING en las primeras etapas del cáncer y se asocia con una mayor infiltración tumoral de células T CD8 plus. La mayor expresión de STING en CCR también se asocia con una mayor supervivencia global en pacientes con cáncer. Por el contrario, una menor expresión de STING se asocia con una menor infiltración y una menor supervivencia de los pacientes [205]. Los dinucleótidos cíclicos (CDN) son agonistas de STING que podrían inducir una respuesta inmunitaria [206]. En un estudio in vivo, los tumores de cáncer de colon tratados con un agonista STING mostraron una menor carga tumoral y una mayor expresión de ICOS e IFN en las células T CD8 plus [205]. STING también modula la eficacia de los fármacos quimioterapéuticos. Por ejemplo, en modelos de TNBC con deficiencia de BRCA, la eficacia de los inhibidores de PARP-1 dependía de los efectos antitumorales de las células T CD8 más mediadas por STING [207]. La eficacia combinada de la inmunoterapia basada en STING con el bloqueo de VEGFR2, PD-1 y CTLA-4 ha mostrado resultados prometedores en la terapia del cáncer al mejorar la función y la población de células T CD8 más IFN-más [208].

Aparte de los agentes inmunoterapéuticos, los agonistas de STING y otros fármacos quimioterapéuticos han mostrado resultados prometedores. Por ejemplo, en un modelo tumoral in vivo preclínico, el tratamiento combinado con un inhibidor de STAT3 y un agonista de STING promovió la infiltración de células T CD8 más y disminuyó las Treg y MDSC en TME, lo que condujo a una respuesta antitumoral [209]. Los CDN tienen algunas limitaciones, incluidas las barreras para la entrega de medicamentos y su rápida eliminación; por lo tanto, también se informó una versión mejorada de CDN. Las nanopartículas activadoras de STING (STINGNP), junto con los inhibidores del punto de control inmunitario, aumentan la señalización de STING en TME y los ganglios linfáticos centinela, lo que conduce a microambientes inmunogénicos y tumoricidas mejorados [206]. El papel emergente y prometedor de los agonistas de STING podría tener un futuro prometedor en la mejora de las funciones efectoras de las células T CD8 más, lo que lleva a una respuesta antitumoral robusta.

Observaciones finales

En resumen, los entornos inmunosupresores inducidos por el cáncer en el huésped y el TME son razones clave del fracaso de numerosas terapias antineoplásicas y, posteriormente, de la resistencia a los medicamentos. Los enfoques actuales para el tratamiento del cáncer se basan en tratar las células tumorales para inducir la muerte celular. Sin embargo, el descubrimiento de los inhibidores de puntos de control y sus eficacias nos han obligado a considerar la inmunidad tumoral para un plan de tratamiento exitoso. Las tendencias emergentes sugieren que atacar los tumores y los sistemas inmunitarios tiene resultados terapéuticos prometedores, especialmente en el cáncer hematológico; sin embargo, todavía se esperan los resultados de varios ensayos clínicos en curso en pacientes con tumores malignos sólidos. La plasticidad de TME inducida por agentes quimioterapéuticos es crucial para las respuestas antitumorales mediadas por células T CD8 más y, por lo tanto, una comprensión clara de las alteraciones inducidas por fármacos en TME será esencial para superar la resistencia a los fármacos. Por lo tanto, el conocimiento básico de los cambios inducidos por la terapia antineoplásica en citocinas/quimiocinas, proteínas cinasas y factores metabólicos en el TME será vital para restaurar las respuestas antitumorales mediadas por células T CD8 más.

Expresiones de gratitud

Los autores agradecen a Enrico Benedetti por proporcionar acceso a los recursos del departamento y apoyo financiero, a Arnav Rana por editar el manuscrito y el apoyo financiero del Departamento de Cirugía, Premio al Científico de Carrera de Asuntos de Veteranos (BX004855) y Premio del Instituto Nacional del Cáncer (CA 216410) para ARBR cuenta con el apoyo del Premio NCI (CA 219764) y el Premio al Mérito de Asuntos de Veteranos (BX003296).

Biografías de los autores

sandeep kumar

Sandeep Kumar tiene una amplia experiencia en inmunología y biología del cáncer, con capacitación específica y experiencia en respuestas antitumorales mediadas por células T. Durante su formación postdoctoral en el Roswell Park Cancer Institute, el Dr. Kumar exploró el papel de las citoquinas/quimioquinas asociadas con la resistencia a la apoptosis en las células cancerosas. Actualmente, el Dr. Kumar está explorando el papel de varios miembros de la familia MAPK aguas arriba y aguas abajo en la biología de las células T y las implicaciones de estos hallazgos para la inmunoterapia en los cánceres de mama y páncreas.

Basabi Rana

Basabi Rana recibió su doctorado en bioquímica de la Universidad de Calcuta (ahora Kolkata) y una formación posdoctoral de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston. Ha trabajado extensamente en dilucidar los mecanismos de señalización que gobiernan la señalización de WNT/-catenina y en el efecto de las terapias de combinación de ligandos TRAIL-PPAR para mejorar la resistencia. La investigación actual en su laboratorio se centra en comprender los mecanismos de señalización de la resistencia a la terapia y diseñar estrategias para superarlos, con énfasis específico en la resistencia al sorafenib en el carcinoma hepatocelular.

ajay rana

Ajay Rana completó su doctorado. en bioquímica en el Instituto Indio de Biología Química y su formación postdoctoral en la Escuela de Medicina de Harvard en señalización celular y biología del cáncer. El Dr. Rana es reconocido en los campos de la señalización celular y el cáncer de mama. El enfoque actual de su laboratorio es delinear MAPK y otras proteínas relacionadas en el cáncer de mama, páncreas e hígado, con especial énfasis en la identificación de terapias dirigidas basadas en mecanismos.

Sunil K. Singh

Sunil Singh recibió su Ph.D. en ciencias de la vida de la Universidad Jawaharlal Nehru, Nueva Delhi, India. Actualmente, está estudiando la función reguladora de los reguladores aguas arriba de MAPK en neoplasias malignas de páncreas y mama.

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