AJUSTE DEL MICROAMBIENTE DEL TUMOR MEDIANTE LA REPROGRAMACIÓN DE TREM1 más CÉLULAS MIELOIDES PARA DESACTIVAR LA INMUNIDAD ANTITUMORAL EN TUMORES SÓLIDOS
May 24, 2023
Fondo
El microambiente tumoral (TME) a menudo contiene altos niveles de células mieloides supresoras que contribuyen a la resistencia innata al inhibidor del punto de control (CPI). El enfoque de sintonización mieloide de Pionyr implica alterar la composición y/o la función de las células mieloides en el TME.
El microambiente tumoral se refiere a las células, moléculas, señales y sustancias que rodean el tejido tumoral, incluidas las células tumorales, las células mesenquimales, las células inmunitarias, las células endoteliales vasculares, las moléculas de matriz y las células gliales. En el microambiente tumoral, las células tumorales producen muchos factores y moléculas de señalización, inducen a las células circundantes y a las células inmunitarias a secretar factores de crecimiento y quimiocinas, y promueven el crecimiento, la invasión y la metástasis del tumor.
El sistema inmunitario puede identificar y destruir las células tumorales, pero en el microambiente tumoral, la función de las células inmunitarias a menudo se suprime y las células tumorales pueden escapar a la vigilancia inmunitaria. Los factores inmunosupresores, las quimiocinas y los metabolitos producidos en el microambiente tumoral pueden interferir con la función de las células inmunitarias, inhibir su ataque a las células tumorales y formar un escape inmunitario. El número y la función de las células inmunitarias desempeñan un papel clave en el microambiente tumoral y en la eficacia de la inmunoterapia tumoral.
Por lo tanto, la relación entre el microambiente tumoral y la inmunidad es muy importante. Estudiar la influencia del microambiente tumoral en las células inmunitarias y explorar los mecanismos y estrategias de la inmunoterapia tumoral es de gran importancia para mejorar la eficacia de la inmunoterapia tumoral. Esto muestra la importancia de la inmunidad, Cistanche puede ayudarnos a mejorar la inmunidad. La carne picada también tiene efectos antivirus y anticancerígenos, que pueden fortalecer la capacidad del sistema inmunológico para combatir y mejorar la inmunidad del cuerpo.
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La reprogramación mieloide altera la función de las células mieloides inmunosupresoras para adquirir un fenotipo inmunoestimulador. El receptor de activación expresado en células mieloides-1 (TREM1) es un receptor de superficie celular de la superfamilia de inmunoglobulinas enriquecido en células mieloides asociadas a tumores.
Para investigar el potencial de la modulación de TREM1 como estrategia terapéutica contra el cáncer, Pionyr desarrolló un anticuerpo monoclonal anti-TREM1 humanizado fucosilado denominado PY159 y lo caracterizó en ensayos de biomarcadores preclínicos y traslacionales que se describen a continuación.
Métodos Se evaluaron las respuestas de PY159 en células tumorales primarias disociadas y de sangre total humana in vitro mediante citometría de flujo y medición de citoquinas y quimioquinas secretadas por MSD. La expresión de TREM1 en tumores humanos se validó mediante scRNAseq, citometría de flujo e inmunohistoquímica (IHC).
Los estudios de eficacia y farmacodinámicos in vivo de un anticuerpo TREM1 anti-ratón sustituto, denominado PY159m, se evaluaron utilizando modelos de tumores de ratón singénicos, ya sea como agente único o en combinación con antiPD-1.
Para seleccionar los tipos de tumores y los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la terapia con PY159, Pionyr desarrolló ensayos IHC monoplex y multiplex cualitativos y cuantitativos que detectan los niveles de expresión de TREM1 en tejidos tumorales humanos.
Resultados
El tratamiento con PY159 in vitro indujo señalización, marcadores de activación de monocitos regulados al alza y citoquinas proinflamatorias inducidas. En tumores humanos, se detectó TREM1 en neutrófilos asociados a tumores, macrófagos asociados a tumores y células supresoras derivadas de mieloides monocíticos.
El anticuerpo TREM1 anti-ratón PY159m sustituto mostró eficacia antitumoral en varios modelos de tumores de ratón singénicos, tanto como agente único como en combinación con anti-PD-1.
La detección de la expresión de TREM1 en tejidos tumorales demostró que TREM1 más las células mieloides asociadas a tumores estaban altamente enriquecidas en el TME de múltiples indicaciones de tumores sólidos. Los ensayos IHC monoplex y multiplex ofrecieron información sobre la localización de TREM1 más células mieloides y su relación espacial con otras células inmunitarias presentes en el TME para determinar qué composición inmunitaria será más favorable para la respuesta a la terapia con PY159.
Conclusiones
En conjunto, los datos no clínicos disponibles respaldan a PY159 como un agonista de TREM1 que reprograma las células mieloides y desencadena la inmunidad antitumoral. La seguridad y la eficacia de PY159 se están evaluando actualmente en un primer ensayo clínico en humanos (NCT04682431) que involucra a pacientes seleccionados con tumores sólidos avanzados resistentes y refractarios a las terapias de atención estándar solas y en combinación con un CPI.
El ensayo TREM1 IHC se está utilizando con éxito en tejidos tumorales de archivo FFPE de pacientes inscritos para determinar los niveles de expresión de TREM1.
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