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Lesión Renal Aguda

SUSAN GARWOOD
Departamento de Anestesiología, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, New Haven, CT, EE. UU.

Sinónimos
Fallo renal agudo; necrosis tubular aguda (ATN); Insuficiencia renal isquémica; Azemia prerrenal; isquemia prerrenal

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Definición

Lesión renal aguda(AKI) fue acuñado por el Grupo de Investigación Renal de la Sociedad Estadounidense de Nefrología para unificar los términos de definición de la enfermedad renal aguda y se utiliza para reflejar todo el espectro, desde elevaciones mínimas de la creatinina sérica hasta insuficiencia renal anúrica. Una definición consensuada de LRA(Lesión renal aguda)fue propuesto por el Grupo de Iniciativa de Calidad de Diálisis Aguda (ADQI) creó la clasificación RIFLE (Riesgo, Lesión, Insuficiencia, Pérdida, Enfermedad renal en etapa terminal) basada en aumentos en la creatinina sérica en comparación con la línea de base. LRA(Lesión renal aguda) comprende las tres primeras clases de este sistema (Riesgo, Lesión y Fracaso) y se clasifica como un aumento de 1.5-veces (Riesgo), aumento del doble (Lesión) y aumento del triple (Fracaso) en la creatinina sérica en [1]. Menos del 20 por ciento de los pacientes con LRA(Lesión renal aguda)según lo definido por la clasificación RIFLE, se identificará con insuficiencia renal aguda mediante el código ICD-9-CM.

La azotemia prerrenal (insuficiencia prerrenal) es causada por una reducción absoluta o relativa de la perfusión renal, lo que da como resultado una reducción moderada de la tasa de filtración glomerular (TFG) y un aumento de la creatinina sérica y la urea en sangre. Por lo general, pero no siempre, se acompaña de oliguria. Ocurre como una respuesta fisiológica a una perfusión renal reducida que puede resultar de un flujo sanguíneo reducido global o regionalmente al riñón, pero independientemente de la causa, los mecanismos compensatorios iniciales corrigen el flujo sanguíneo renal (RBF) y normalizan la TFG. Durante la hiperazoemia prerrenal, los túbulos renales y la microvasculatura permanecen estructural y funcionalmente intactos. Es por definición reversible, es frecuentemente un precursor deLesión renal aguda, pero no se incluye como parte de laLesión renal agudaespectro.

La necrosis tubular aguda (NTA) se utiliza con frecuencia como sinónimo deLesión renal agudaya que las primeras fases de la fisiopatología están dominadas por cambios estructurales y funcionales en las células epiteliales del túbulo proximal. Sin embargo, el término en sí proviene de experimentos con animales de isquemia renal donde la tasa de filtración glomerular (TFG) cae como consecuencia de la obstrucción luminal y la fuga retrógrada del filtrado por necrosis macroscópica y desprendimiento de las células epiteliales del túbulo proximal. En la situación clínica, menos del 1 por ciento de las células epiteliales muestran signos de necrosis y descamación, pero hay una pérdida parcial o total del borde en cepillo apical en la mayoría de las células epiteliales del túbulo proximal con los consiguientes trastornos funcionales, incluida la reducción de la TFG.

La insuficiencia renal aguda (IRA) isquémica se produce secundaria a una reducción absoluta o relativa de la perfusión renal, que puede ser global o regional. El signo clave de la IRA isquémica clínica es una reducción profunda y rápidamente progresiva de la tasa de filtración glomerular (TFG), que continúa e incluso progresa después del retorno de la perfusión renal a la línea base. Esto ha llevado a la adición de una fase de extensión al modelo tradicional de lesión renal, dando como resultado el nuevo paradigma de iniciación, extensión, mantenimiento y recuperación [2]. En la IRA isquémica, existen marcados cambios fisiopatológicos que ocurren tanto en los túbulos como en la vasculatura renal.

En la fase temprana de la AKI isquémica (fase de inicio), los mecanismos de autorregulación que fueron efectivos en la azotemia prerrenal comienzan a fallar y el FSR disminuye con la TFG mientras que las reservas de trifosfato de adenosina (ATP) se agotan. La vasoconstricción renal inapropiada y selectiva ocurre en respuesta al sistema nervioso simpático y la estimulación de la renina-angiotensina debido a la mayor sensibilidad del endotelio vascular a estos y otros vasoconstrictores como el tromboxano, la endotelina y los leucotrienos. Además, también se inhibe la vasorrelajación en respuesta a estímulos que normalmente generan vasodilatadores dependientes del endotelio, lo que puede atribuirse al aumento de las concentraciones de calcio citosólico y mitocondrial observado en esta etapa.

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Tratamiento

El tratamiento tradicional de AKI se basa en la restauración de la perfusión renal y la TFG, y la provisión de un gasto cardíaco adecuado es la piedra angular del tratamiento médico de este problema. Actualmente, no existe un método práctico o la monitorización del flujo sanguíneo renal o la medición de la perfusión renal y la optimización se basa en proporcionar presiones de llenado y gasto cardíaco adecuados. La terapia farmacológica para mejorar la perfusión renal o la TFG que no sea aumentando el rendimiento cardíaco ha demostrado ser decepcionante en el entorno clínico y las terapias que funcionaron bien en modelos animales, como los agentes dopaminérgicos y el péptido natriurético auricular (ANP), no han sido reproducibles en la clínica. arena.

El futuro de los agentes terapéuticos para el tratamiento de la LRA(Lesión renal aguda)ha adoptado un enfoque diferente y se basa en la comprensión de los eventos fisiopatológicos que ocurren durante la LRA(Lesión renal aguda)[3]. El concepto de las diferentes fases de AKI y una comprensión de los eventos celulares que
tienen lugar durante estas fases [4] ha permitido el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos que ahora se están abriendo paso en los ensayos clínicos de fase tardía.

Fisiopatología del epitelio tubular y del endotelio vascular en la IRA isquémica

El agotamiento del trifosfato de adenosina (ATP) es un evento clave en las primeras etapas de la LRA isquémica(Lesión renal aguda)iniciando cambios en el citoesqueleto tanto del epitelio tubular como del endotelio vascular y la interrupción de las uniones estrechas. Esto permite la pérdida de filtrado tubular y plasma, disminuyendo aún más la tasa de filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal. Las células epiteliales tubulares isquémicas expresan citocinas y moléculas de adhesión, que atraen y regulan al alza los leucocitos. Las células endoteliales vasculares se activan y expresan moléculas de adhesión, atrapando glóbulos rojos y leucocitos particularmente en los vasos de la unión corticomedular. Debido a esta reacción inflamatoria, el proceso de hipoxia celular y lesión puede continuar e incluso progresar en la región corticomedular después de que se restableció la perfusión y se inició la reparación y regeneración en otras regiones.

Una serie de cascadas se ponen en marcha por el rápido agotamiento de ATP, siendo los eventos clave la inducción de la óxido nítrico sintasa, lo que resulta en daño oxidante y activación de caspasas: el evento clave en la cascada de apoptosis/necrosis. El agotamiento de nucleótidos culmina en la acumulación de hipoxantina que contribuye a la generación de moléculas de oxígeno reactivas y al deterioro del secuestro de calcio, lo que da como resultado el aumento bien documentado del calcio intracelular libre con la subsiguiente activación de proteasas y fosfolipasas. Este enfoque fisiopatológico de la LRA(Lesión renal aguda)ha llevado al desarrollo de una serie de clases de fármacos que pueden ser activos en la prevención o el tratamiento de la LRA clínica(Lesión renal aguda). Estos son agentes antiapoptóticos, antiinflamatorios y antioxidantes.

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Nuevos agentes terapéuticos en el tratamiento de la LRA

El paso clave en la apoptosis/necrosis es la activación de las caspasas (proteinasas específicas de aspartato de cisteína), que son altamente operativas durante la muerte celular programada: iniciando y ejecutando las etapas finales de la muerte celular. La activación de las caspasas se produce por una vía intrínseca o extrínseca que involucra a miembros de la superfamilia Bcl-2 de genes y proteínas que gobiernan la permeabilidad de la membrana externa mitocondrial y pueden ser proapoptóticos y antiapoptóticos. Existe una serie de mecanismos reguladores que afectan el equilibrio de pro y anti-apoptosis, el más importante de los cuales durante la isquemia renal parece ser el factor de transcripción pro-apoptótico p53. La expresión de p53 se desencadena por hipoxia y pérdida de adhesión célula-célula y está regulada por PARP (poli ADP-ribosa polimerasa). Debido a sus funciones clave en la apoptosis y necrosis celular, las caspasas, p53 y PARP han sido el objetivo como nuevos sitios de intervención terapéutica en varios estados de enfermedad y actualmente se encuentran en una serie de ensayos clínicos. Los inhibidores de caspasa fueron identificados como agentes potencialmente útiles en AKI(Lesión renal aguda)por Acute Kidney Injury Network (http://www.akinet.org/), ya que el dominio catalítico de la mayoría de las caspasas procesa las formas de interleucina-1b e interleucina-18 y, por lo tanto, son activas en el proceso inflamatorio proceso, así como la apoptosis. PARP es igualmente activo en el proceso inflamatorio, por lo que estas dos entidades son objetivos atractivos para las estrategias de protección renal. Ensayos clínicos de estos agentes en AKI(Lesión renal aguda)registrado en Clinicaltrials.gov se puede encontrar en http://clinicaltrials.gov/.

De mayor interés son dos fármacos más antiguos con actividades antiapoptóticas y antiinflamatorias, que eluden la necesidad de un ensayo preliminar de seguridad en el hombre; estos son tetraciclinas y eritropoyetina recombinante humana (hr-EPO).

Las tetraciclinas son bien conocidas por poseer un amplio repertorio de acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras en enfermedades reumatológicas y dermatológicas. En estudios con animales, se ha demostrado que las tetraciclinas disminuyen la actividad de p53. En modelos de ratas de lesión renal isquémica, la minociclina reduce la necrosis de las células tubulares, la permeabilidad microvascular y la inflamación con un efecto saludable sobre la función renal. Se cree que el mecanismo de acción es complejo e incluye la inhibición de la formación de radicales libres y citoquinas, la modulación de la actividad de la metaloproteinasa de la matriz mediante la regulación transcripcional y postraduccional, la inhibición de la expresión de caspasa y el bloqueo directo de la liberación de citocromo c de las mitocondrias. La minociclina se encuentra actualmente en ensayos clínicos para prevenir la LRA(Lesión renal aguda)después de la cirugía cardíaca.

HrEPO tiene múltiples efectos sobre la energía celular durantelesión renaly se ha demostrado que tiene efectos antiapoptóticos, efectos antiinflamatorios, efectos del factor de crecimiento y regula las células madre circulantes que se dirigen al riñón durante la fase de reparación/recuperación. De estos nuevos agentes renoprotectores, la HrEPO fue la que penetró más en los ensayos clínicos. Se han presentado datos preliminares prometedores en pacientes sometidos a estudios de imágenes con contraste, trasplantes de riñón y cirugía cardíaca, pero aún no han llegado a la publicación general.
Una revisión del paradigma actual de AKI(Lesión renal aguda)revela una fase importante en las etapas posteriores: reparación y diferenciación. Dado que muchos casos de AKI(Lesión renal aguda)son diagnosticados tarde, esta es una frase atractiva para apuntar a la terapia. Si bien la mayoría de las opciones terapéuticas se han centrado en la fase de lesión de la LRA, ahora existe un interés creciente en enfocarse en la reparación y regeneración. Las observaciones en el trasplante renal humano revelan que las células progenitoras extrarrenales participan en la fase de regeneración del tejido renal lesionado; Se ha demostrado que los receptores masculinos de riñones femeninos que luego desarrollaron AKI tienen células tubulares que contienen cromosomas Y. La existencia de células progenitoras renotrópicas abre la puerta a una estrategia terapéutica completamente nueva. Se han previsto dos posibles metodologías. En primer lugar, las células progenitoras pueden modificarse para administrar moléculas antiinflamatorias al tejido renal lesionado. Las células madre mesenquimales (MSC) derivadas de la médula ósea se han diferenciado ex vivo para expresar ligandos para moléculas de adhesión, de modo que puedan reclutarse en áreas de inflamación y administrar citoquinas. Las células madre mesenquimales también se han modificado genéticamente y se han reintroducido en ratones antes de la diferenciación para que conserven el potencial de autorrenovación y sean capaces de contribuir a la formación de células renales, incluidas las células mesangiales, las células epiteliales tubulares y los podocitos. Estas células se alojan y viajan al tejido renal, se injertan en los túbulos lesionados y se fusionan con células tubulares que muestran actividad paracrina y endocrina. Además, las propias MSC poseen propiedades inmunomoduladoras que las hacen atractivas para su uso potencial en AKI, que está dominada por mecanismos inflamatorios e inmunitarios. La utilidad potencial de estas MSC en el tratamiento de AKI es impresionante. La recolección preoperatoria y la expansión de MSC derivadas de la médula ósea permiten la donación previa en pacientes quirúrgicos estratificados como de alto riesgo de AKI para terapia preventiva o tratamiento temprano dentro de las horas posteriores a la lesión si se emplean biomarcadores tempranos de AKI. Sin embargo, de mayor interés, existe un enorme suministro potencial de MSC humanas a partir de lipoaspirados y especímenes de amniocentesis, que pueden inducirse hacia el linaje epitelial renal y almacenarse para terapia autóloga o receptores histocompatibles. Allure es la primera empresa en desarrollar terapias celulares viables para el tratamiento de la LRA y el trasplante de riñón y ha financiado un ensayo clínico de fase I para la LRA que actualmente está reclutando. (http://clinicaltrials.gov/). No hay datos preliminares disponibles todavía.

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Resultado de la evaluación

La evaluación de la LRA isquémica(Lesión renal aguda)comienza con la evaluación del perfil de riesgo y hay una serie de factores de riesgo independientes bien documentados para la LRA isquémica(Lesión renal aguda). Algunos de estos no son modificables (edad, sexo, raza) pero hay factores que pueden modificarse/optimizarse si no erradicarse (bajo gasto cardíaco, hipotensión, hipovolemia). Deben buscarse otros factores de confusión y eliminarse o modificarse nuevamente (exposición a nefrotoxinas, sepsis, anemia). Tradicionalmente, cualquier grado de disfunción renal se detecta por la aparición de un aumento de la creatinina sérica o el desarrollo de oliguria. Ambos son eventos tardíos en la historia de una lesión renal isquémica y, además, son inespecíficos. Por lo tanto, ha habido un gran esfuerzo de investigación para encontrar biomarcadores renales tempranos que marquen el inicio de AKI en pacientes de alto riesgo. Los candidatos actuales que se han desempeñado bien en los ensayos clínicos son un panel urinario (lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos, NGAL; interleucina-18, IL-18) y un panel de sangre(lesión renalmolécula-1, KIM-1; LAGN; cistatina C).

Independientemente de si el diagnóstico se hace temprano o tarde en la lesión, la parte inicial de la evaluación del paciente por lo general involucra la diferenciación de causas prerrenales, renales y posrenales. Por lo general, las causas posrenales pueden eliminarse mediante hallazgos físicos de uropatía obstructiva o mediante ecografía. La diferenciación entre causas prerrenales y renales puede ser más difícil de hacer porque a menudo se fusionan entre sí y con frecuencia coexisten. No obstante, una evaluación y corrección del balance de líquidos y del gasto cardíaco en este punto puede prevenir una lesión manifiesta adicional. No se ha demostrado que la terapia con agentes diuréticos altere los resultados en términos de morbilidad (un requisito para la terapia de reemplazo renal) o mortalidad, pero es útil para el control del equilibrio de líquidos si se requieren hemoderivados o nutrición intravenosa. Manejo del paciente con LRA(Lesión renal aguda)es de apoyo a partir de entonces y depende de la prevención de la disfunción de otros órganos y eventos comórbidos, pero en última instancia puede requerir terapia de reemplazo renal.

Cuidado por los convalecientes

El cuidado posterior de los pacientes con LRA(Lesión renal aguda)continúa siendo de apoyo y estará dominado en la mayoría de los pacientes por el tratamiento de otras complicaciones, que tienden a desarrollarse. En estudios de AKI después de la cirugía cardíaca, significativamente más pacientes que desarrollan AKI requerirán el alta a un centro de atención terciaria o de atención extendida que aquellos que no desarrollan AKI(Lesión renal aguda).

Pronóstico

La incidencia de IRA(Lesión renal aguda)en todos los pacientes hospitalizados es de aproximadamente un 7 por ciento y la mayoría de estos casos son IRA isquémicos. Cuando se consideran pacientes de cuidados intensivos, la tasa de eventos puede aumentar al 25 por ciento con una tasa de mortalidad a corto plazo asociada de 50 a 80 por ciento.

En un gran estudio de más de 10,000 pacientes sin enfermedad renal crónica preoperatoria que luego desarrollaron AKI(Lesión renal aguda)después de una cirugía mayor, las tasas de supervivencia tanto a corto como a largo plazo se redujeron significativamente en comparación con aquellos que no desarrollaron LRA(Lesión renal aguda)[5]. Los primeros sobrevivientes
de LRA(Lesión renal aguda)tenía una mortalidad anual diez veces superior a la de la población general. Incluso las formas leves de AKI (Risk and Injury, según la clasificación RIFLE) se asociaron de forma independiente con mayores tasas de mortalidad. En general, el 97 por ciento de los pacientes con AKI tuvieron una recuperación parcial o completa de la función renal en el momento del alta hospitalaria. Sin embargo, incluso aquellos pacientes con recuperación renal completa después de la LRA todavía tenían un cociente de riesgos instantáneos ajustado aumentado para la muerte a largo plazo.

Aproximadamente un tercio de los pacientes que desarrollan LRA(Lesión renal aguda)que requiere terapia de reemplazo renal progresará a enfermedad renal crónica; aproximadamente el 10 por ciento progresará a la enfermedad renal en etapa terminal.

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De: 'Daño renal, agudo' por SUSAN GARWOOD

----Jean-Louis Vincent & Jesse B. Hall (eds.), Enciclopedia de Medicina de Cuidados Intensivos, DOI 10.1007/978-3-642-00418-6, # Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2012

Referencias

1. Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P (2004) Insuficiencia renal aguda: definición, medidas de resultado, modelos animales, fluidoterapia y necesidades de tecnología de la información: la segunda conferencia internacional de consenso de la Iniciativa de calidad de diálisis aguda ( ADQI)
Grupo. Crit Care 8:R204–R212, El grupo de trabajo de ADQI
2. Sutton TA, Fisher CJ, Molitoris BA (2002) Lesión y disfunción endotelial microvascular durante la insuficiencia renal aguda isquémica. Riñón Int 62: 1539–1549
3. Chatterjee PK (2007) Nuevos enfoques farmacológicos para el tratamiento de la lesión renal por isquemia-reperfusión: una revisión exhaustiva. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 376: 1–43
4. Devarajan P (2006) Actualización sobre mecanismos de isquemiaLesión renal aguda. J Am Soc Nephrol 17:1503–1520
5. Bihorac A, Yavas S, Subbiah S, Hobson CE, Schold JD, Gabrielli A, Layon AJ, Segal MS (2009) Riesgo a largo plazo de mortalidad y lesión renal aguda durante la hospitalización después de una cirugía mayor. Ann Surg 5: 851–858