Permeabilidad vascular: vías de regulación y papel en las enfermedades renales

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Resumen

Fondo: Permeabilidad vascular(VP) es un aspecto fundamental de la biología vascular. Un número creciente de estudios ha revelado que muchas vías de señalización gobiernan la VP tanto en condiciones fisiológicas como fisiopatológicas. Además, la evidencia emergente identifica la alteración de VP como un factor patogénico fundamental enLesión renal aguda, enfermedad renal cronica, nefropatía diabéticay otras enfermedades proteinúricas. Por lo tanto, percibir las conexiones entre estas vías y la etiología de la enfermedad renal es una tarea importante, ya que dicho conocimiento puede desencadenar el desarrollo de nuevos enfoques médicos terapéuticos o preventivos. En este sentido, la discusión que resume las vías de regulación de VP y las asocia con enfermedades renales está muy justificada.

Resumen: Las principales vías de regulación de la VP comprenden factores angiogénicos que incluyen factor de crecimiento endotelial vascular/VEGFR, angiopoyetina/Tie y semaforina de clase 3/neuropilina y factores inflamatorios que incluyen histamina, factor activador de plaquetas y extravasación de leucocitos. Estas vías actúan principalmente sobre la cadherina endotelial vascular para modular las uniones adherentes de las células endoteliales (EC), aumentando así la VP a través de la vía paracelular. La VP elevada en diversas enfermedades renales implica apoptosis de EC, factores reguladores desequilibrados y muchos otros eventos fisiopatológicos, que a su vez exacerban los trastornos estructurales y funcionales renales. Las medidas que mejoran la VP mejoran eficazmente el riñón enfermo en términos de daño tisular, disfunción endotelial, función renal y pronóstico a largo plazo.

Mensajes clave: (1) Los factores angiogénicos, los factores inflamatorios y las moléculas de adhesión representan las principales vías que regulan la VP. (2) La hiperpermeabilidad vascular vincula varios procesos fisiopatológicos y juega un papel perjudicial en múltiples enfermedades renales. 2021 S. Karger AG, Basilea

Palabras clave: Permeabilidad vascular·Caderina endotelial vascular·Daño renal agudo·Enfermedad renal crónica·Enfermedad renal diabética

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Introducción

Para los vertebrados, el sistema vascular desempeña funciones indispensables en el almacenamiento de sangre, la nutrición de los tejidos con oxígeno y nutrientes, el transporte de metabolitos y el acceso al sistema inmunitario. Para cumplir estas misiones, proporciona interfaces adecuadas y suficiente permeabilidad para el intercambio de material entre la circulación y los diferentes tejidos [1].

La permeabilidad vascular (VP) se define generalmente como la capacidad de los vasos sanguíneos para controlar el paso bidireccional de moléculas y células inmunes con un cierto rango de tamaño y para restringir la extravasación de moléculas más grandes. En condiciones fisiológicas, las moléculas<40 kda="" can="" pass="" through="" mature="" vessels,="" whereas="" larger="" proteins,="" such="" as="" albumin="" (66="" kda)="" and="" transferrin(80="" kda),="" are="" retained.="" however,="" under="" pathophysiological="" conditions,="" for="" instance,="" inflammation,="" and="" allergy,="" even="" molecules="" of2,000="" kda="" may="" extravasate.="" in="" addition="" to="" size="" and="" physiological="" status,="" vp="" is="" also="" affected="" by="" the="" type="" of="" microvessels="" involved="" (venules="" or="" capillaries),="" other="" characteristics="" of="" the="" molecule(shape,="" charge,="" and="" hydrophilicity),="" and="" the="" histological="" pathway(transcellular,="" paracellular,="" or="" via="">

La vasculatura renal es única y compleja: la arteria renal ingresa al riñón en el hilio renal y luego se ramifica en las arterias interlobulillares y arqueadas que finalmente forman los capilares glomerulares y los capilares posglomerulares. Esta vasculatura específica asegura la función renal de ultrafiltración sanguínea, producción de orina y el mantenimiento del equilibrio líquido, electrolítico y ácido-base [3]. Como propiedad vital de la vasculatura renal, la VP de los capilares glomerulares y posglomerulares juega un papel crucial en la homeostasis renal. La permeabilidad glomerular de la barrera de filtración determina los tipos de moléculas a filtrar del suero a la cápsula de Bowman. Además, la VP de los capilares posglomerulares, incluida la red de capilares peritubulares y los vasos rectos, es esencial para la reabsorción del ultrafiltrado y el mantenimiento del gradiente osmótico medular [4].

La alteración de la VP está íntimamente relacionada con diversas enfermedades renales. En la lesión renal aguda (IRA), la hiperpermeabilidad capilar contribuye a la hipoperfusión microvascular, el edema, la hipoxia y la inflamación, lo que agrava aún más la lesión y la disfunción de los tejidos [5]. Las alteraciones de la permeabilidad sistémica y glomerular se asocian con albuminuria y edema en múltiples enfermedades proteinúricas como la enfermedad renal diabética (ND), el síndrome nefrótico idiopático (SIN) y la hipertensión [6-8]. Para la enfermedad renal crónica (ERC), particularmente la enfermedad renal en etapa terminal (ESRD), se informaron fugas microvasculares acompañadas de rarefacción capilar y fibrosis tubulointersticial tanto en animales como en pacientes, asociadas con un mal pronóstico [9,10].

Teniendo en cuenta el papel fundamental de VP en la homeostasis renal tanto en condiciones fisiológicas como patológicas, está muy justificada una mayor investigación de su mecanismo de regulación y su relación con las enfermedades renales. Esta revisión discutirá el progreso de la investigación actual de la regulación de VP por las principales vías de señalización, la alteración de VP en varias enfermedades renales, su correlación y la traducción de dichos mecanismos moleculares a la práctica preclínica y clínica. Los elementos y vías de VP en los capilares renales se resumen en la Figura 1.

Figura 1. Lechos capilares renales y vías de permeabilidad. Resumen esquemático de los elementos y vías de VP en los capilares renales. El riñón tiene 2 tipos de lechos capilares, el capilar glomerular y el capilar posglomerular (capilar peritubular), los cuales tienen diferentes elementos que impactan en su permeabilidad. Ambos incluyen glucocáliz de superficie endotelial y monocapa EC para la vía transcelular, uniones EC (TJ y AJ) para la vía paracelular, fenestras EC (fenestras capilares peritubulares tienen un diafragma delgado), pericitos (células mesangiales como pericitos glomerulares), y membrana basal (GBM). Además, la barrera de permeabilidad glomerular incluye los podocitos con el diafragma de hendidura entre sus pies. VP, permeabilidad vascular; EC, célula endotelial; TJ, uniones estrechas; AJ, uniones adherentes; GBM, membrana basal glomerular.

Reglamento de VP

Vía de señalización VEGF/VEGFR

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se denominó inicialmente factor de permeabilidad vascular, lo que indica su papel clave en la regulación de la permeabilidad. Los miembros de la familia VEGF comprenden VEGF-A a VEGF-E y factores de crecimiento placentario, que actúan a través de sus receptores VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3 y los correceptores neuropilina-1 (NRP1) y neuropilina-2(NRP2) [11].

VEGF-A/VEGFR2 con el correceptor NRP1 es la vía principal para modular la angiogénesis y la VP [11]. En el riñón, el VEGF se produce principalmente en los podocitos y las células epiteliales tubulares, y el VEGFR2 se expresa en las células endoteliales (EC). donde forma un complejo mecanosensorial con la cadherina endotelial vascular (VE-cadherina), la principal proteína adhesiva en las uniones adherentes (AJ). Señal de Vav2/Race/PAK1, que conduce a la fosforilación de cadherina VE en Y658 y Y685 y luego a la endocitosis seguida de degradación o reciclaje, lo que aumenta la VP [12, 13]. Otro sitio de fosforilación de VEGFR2 responsable de la VP es Y1173, que puede, a través del flujo de entrada de calcio dependiente de PLC de la fosforilación de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) inducida por la vía PI3K/Akt en la serina S1177, ac privada de eNOS para producir NO [12]. El NO induce vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo local, lo que da como resultado una tensión de cizallamiento alterada para modular la fosforilación de cadherina VE y un cambio de presión hidrostática para promover la extravasación del componente intravascular [14,15]. Además, NO media la S-nitrosilación de -catenina en Cys619, promoviendo su disociación de VE-cadherina y el desensamblaje de AJs[16]. Además, la vía VEGF/VEGFR2 puede mediar en la VP a través de la interrupción de las uniones estrechas (TJ)[17].

Curiosamente, anteriormente se consideraba que VEGFR3 con el co-receptor NRP2 controlaba la linfangiogénesis, pero VEGFR3 también puede modular la VP mediante la supresión de la expresión de VEGFR2 y la actividad de la vía VEGF/VEGFR2 en CE angiogénicas inactivas [18]. Tal fenómeno implica la interacción entre los VEGFR y enfatiza su efecto sintético cuando se enfoca en cualquiera de estas vías, a pesar de que los VEGFR presentan afinidad discrepante por diferentes ligandos. Es de destacar que los datos discutidos anteriormente se generan mediante el uso de modelos murinos [12-18] y EC cultivados in vitro, incluidos humanos [14,15,17] y ratones [14-16,18] EClines, que pueden no reflejan perfectamente el proceso de transducción de señales en el cuerpo humano. Además, se debe enfatizar que la internalización de VE-cadherina como la vía común de la VP inducida por VEGF conduce a la interrupción de las AJ y finalmente media la VP a través de la vía paracelular.

Angustia/Tie y VE-PTP

Las angiopoyetinas (Angpts) son factores de crecimiento secretados que regulan la angiogénesis y la inflamación a través del receptor endotelial de tirosina quinasa Tie. Angel y Angpt2 actúan de manera antagónica en la modulación de VP: Angptl se expresa de forma constitutiva en las no EC, fosforila Tie2 en las EC, promueve su redistribución y provoca aún más la vía Rapl/Race para desactivar la fosforilación de la cadena ligera de miosina mediada por la vía RhoA/ROCK, reordenamiento de cadherina VE y fuga vascular [19,20]. Por el contrario, la expresión de Angpt2 por parte de EC generalmente se controla a niveles bajos, pero se regula al alza en condiciones patológicas y se une competitivamente a Tie2 para inactivarlo [20]. Además, Angpt2 disminuye la expresión de claudina-5 en las TJ, aumenta la expresión de caveolina-1 para apoyar la vía transcelular y estimula el desprendimiento y la migración de pericitos para mediar en la VP [21]. Otro posible mecanismo de la VP inducida por Angpt2-puede involucrar el daño del glucocáliz de la superficie endotelial que es importante para la disfunción endotelial, ya que un ensayo clínico sugiere que el aumento de Angpt2 puede mediar en la asociación entre el colesterol de lipoproteínas de baja densidad y la lesión del glucocáliz marcado por el biomarcador syndecan-l en pacientes con síndrome nefrótico [22]. Tiel está menos caracterizado que Tie2, que podría interactuar directamente con Tie2 para regular la vía Angpt/Tie2, y su eliminación refuerza las AJ al regular al alza la expresión de cadherina VE [23].

La proteína tirosina fosfatasa del endotelio vascular (VE-PTP) es una fosfatasa específica del endotelio asociada con la cadherina VE y Tie2, y estabiliza la cadherina VE en el endotelio inactivo mediante la inhibición de la activación de RhoA mediada por GEF-H1-y en el endotelio activado a través de la desfosforilación de cadherina VE en Y658/Y685 [24]. De manera controvertida, podría desempeñar funciones duales en el endotelio desafiado, donde su inhibición activa Tie2 para estabilizar las AJ. Sin embargo, en ausencia de Tie2, la inhibición de VE-PTP aumenta la VP, de acuerdo con su efecto sobre la desfosforilación de VE-cadherina [19,24] . Además, VE-PTP desfosforila VEGFR2 de manera dependiente de Ang1/Tie2-, lo que inhibe la fosforilación de VE-cadherina [25]. A su vez, durante la estimulación de VEGF de la extravasación de leucocitos, VE-PTP se disocia de VE-cadherina para abrir AJ [26]. En conclusión, VE-PTP regula VP a través de su acción combinada sobre la desfosforilación de VE-cadherina, la supresión de Tie2 y la regulación de VEGFR2. La orientación simultánea de VEGF, Angpt2 y VE-PTP podría ser una estrategia terapéutica prometedora para la microangiopatía [27].

De manera similar a los estudios de investigación sobre VEGF, estos datos se obtienen principalmente de modelos de ratón [19-21,23,27], líneas EC humanas [19,21,23,27] y líneas EC de ratón [21, { {9}}], demostrando los efectos de la señal Angpt/Tie a través de las vías transcelular [21] y paracelular [19,20,24,25]. El ensayo clínico [22] proporciona evidencia de cómo Angpt2 modula la VP a través del daño del glucocáliz en los pacientes, y se requieren más estudios clínicos para aumentar la confiabilidad de las conclusiones actuales.

Semaforina clase 3 y NRP1

Las semaforinas de clase 3 son moléculas solubles secretadas identificadas inicialmente como proteínas de guía axonal. NPL es un receptor anclado en la membrana para semaforinas de clase 3 en vertebrados, que puede unirse de forma no competitiva a VEGF y desencadenar las vías descendentes correspondientes [28].

NRP1 como co-receptor de VEGF/VEGFR2 puede aumentar la afinidad ligando-receptor y participar en la transmisión de señales [11,28]. Además, NRP1 y VEGFR2 pueden mediar la VP de forma independiente [29]. Por ejemplo, la vía SEMA3A/NRPl inhibe la actividad de PP2A a través de la señal Src/Set que conduce a la fosforilación de cadherina VE en la serina S665 y la internalización o desencadena la vía PI3K/Akt [30, 31]. Además, SEMA3A puede interactuar con el complejo VEGFR1/NRP2 para provocar la activación de Mical2, la desorganización de la actina F y la interrupción del citosol-Eton [32]. Además, nuestra investigación identificó a SEMA3Cas como un factor permeable que contribuye a la lesión tisular durante la LRA. De interés, SEMA3A es antiangiogénico y hasta cierto punto antagoniza VEGF-A, mientras que promueve VP [31]; Las funciones de SEMA3C son similares a las de VEGF, ya que promueve la angiogénesis y la VP en ratones (Cai A et al, datos en revisión). Estos resultados indican que la vía SEMA3A (SEMA3C)/NRP1 puede participar en diversas enfermedades mediante la modulación de VP, lo que implica no solo la vía en sí sino también su interacción con VEGFR. En cuanto a la posible terapia, podemos inhibir específicamente el sitio de unión de semaforina de clase 3 en NRP1 para bloquear la respuesta de permeabilidad, mientras que la unión de VEGF se deja intacta para mantener la proliferación y supervivencia de EC.

Colectivamente, la fuente de estos datos es la combinación de experimentos in vivo usando modelos murinos [28-32] y cultivos celulares in vitro usando líneas EC humanas [29-31] o líneas murinas [32]. Se sugiere que las semaforinas de clase 3 se unen a NRP1 para inducir VP a través de la vía paracelular, pero la forma de traducirlo en la práctica clínica necesita más investigación.

Factores inflamatorios y extravasación de leucocitos La hiperpermeabilidad vascular causada por varios factores inflamatorios juega un papel fundamental en la inflamación y la anafilaxia. La histamina, un factor inflamatorio prominente, tiene 4 receptores acoplados a proteína G afines, denominados HIR a H4R. La histamina aumenta la VP a través de HIR, que también puede ser activado por el factor activador de plaquetas (PAF). La activación de H1R promueve la movilización de calcio mediada por PLC y la vía RhoA/ROCK, que juntas inducen la fosforilación de la cadena ligera de miosina y la redistribución de cadherina VE. seguido por la formación de huecos [33]. Además de la vía eNOS antes mencionada, que implica cambios hemodinámicos y la S-nitrosilación de -catenina, p120 y VE-cadherina inducida por NO, representan otro mecanismo propermeable importante de estos factores inflamatorios [34, 35]. Además, TNF-a, otra famosa citoquina proinflamatoria, promueve fuertemente la permeabilidad mediante la activación de la señal RhoA/ROCK, activando la vía Rac/ROS para disociar VE-PTP de VE-cadherina y modulando las moléculas TJ, incluido ZO{ {21}}, ocludina y claudina [36, 37].

La extravasación de leucocitos, un evento clave en la inflamación, está estrechamente asociada con la VP a través de la cadherina VE, ya que la antipermeabilidad a través del complejo cadherina-a-catenina de VE redujo fuertemente la infiltración de leucocitos en ciertos tejidos sin afectar la señal de VEGFR2, VE-PTP. asociación u organización del citoesqueleto [13, 38]. Curiosamente, la extravasación de VP y leucocitos está regulada por diferentes tirosinas de VE-cadherina, ya que la fosforilación en Y685 permite que VP y los leucocitos desfosforilen Y731 se extravasen [39]. A pesar de que VE-PTP funciona selectivamente en Y685, es fundamental en la transmigración de leucocitos porque la estimulación de VEGF o la unión de linfocitos a la molécula de adhesión de células vasculares-1 activa la vía Race/NOX/ROS/Pyk2 que media en el desprendimiento de VE-PTP de VE-cadherina, necesaria para la VP y la diapédesis leucocitaria in vivo [26]. Además, la fosforilación de VE-cadherina Y685 favorece la difusión de quimiocinas desde el intersticio inflamado hacia la luz vascular, lo que promueve la migración transendotelial inversa de neutrófilos activados para inducir daños en órganos remotos [40].

Todos estos estudios de investigación preclínica sobre citocinas y células inflamatorias se basan en modelos murinos [33-40], con la ayuda de líneas EC humanas [33,35,38,39] o células primarias aisladas [36, 39]. En conjunto, estos factores inflamatorios comparten varios mecanismos comunes no solo entre ellos mismos sino también entre los factores angiogénicos, y la modificación de la cadherina VE para facilitar la vía paracelular parece desempeñar un papel central. Las vías que regulan la VP se resumen en la Figura 2.

Fig. 2. Principales vías de señalización que regulan la VP. Estas vías implican principalmente la vía de señalización angiogénica (VEGF/VEGFR2, Angpt/Tie2 y SEMA3A/NRP1) y la vía de señalización inflamatoria (histamina/HIR, PAF/PAFR, TNF-a/TNFR y leucocitos/VCAM{{6} }). Independientemente del proceso preciso de transducción de señales, modulan el sustrato común, la cadherina VE, en el AJ. La fosforilación de cadherina VE en Y658, Y685 y S665 conduce a la internalización seguida de degradación o reciclaje, lo que aumenta la VP. VE-PTP inhibe la fosforilación de VE-cadherina y VEGFR2 para estabilizar las uniones endoteliales; por lo tanto, su disociación de VE-cadherina aumenta la acción de VP.S-nitrosilo de VE-cadherina, -catenina y pl20 media en la interrupción de la endocitosis de AJ y VE-cadherina. La fosforilación de MLC, la fibra de estrés, promueve el reordenamiento y redistribución de cadherina VE para abrir el contacto endotelial. Los leucocitos desfosforilan la cadherina Y731 de VE para inducir la extravasación. La VP también es modulada por TJ, expresión de caveolina-l (transporte transcelular), desprendimiento de pericitos y factores hemodinámicos. VP, permeabilidad vascular; cadherina VE, cadherina endotelial vascular; AJ, unión adherente; VE-PTP, proteína tirosina fosfatasa del endotelio vascular; MLC, cadena ligera de miosina; TJ, uniones estrechas; IS, sulfato de indoxilo; CE, célula endotelial.