Vitamina D, senescencia celular y enfermedades renales crónicas: ¿qué falta en la ecuación?

Abstracto:A medida que aumenta la esperanza de vida en muchos países, también aumenta la prevalencia de enfermedades relacionadas con la edad. Entre estas enfermedades, se prevé que la enfermedad renal crónica se convierta en la segunda causa de muerte en algunos países antes de finales de siglo. Un problema importante conenfermedades renaleses la falta de biomarcadores para detectar daños tempranos o predecir la progresión ainsuficiencia renal. Además, los tratamientos actuales sólo retardan la progresión de la enfermedad renal y se necesitan mejores herramientas. La investigación preclínica ha demostrado la implicación de la activación de mecanismos relacionados con la senescencia celular en el envejecimiento natural ylesión renal. Se están realizando intensas investigaciones para encontrar tratamientos novedosos paraenfermedades renalesasí como para terapias anti-envejecimiento. En este sentido, muchas pruebas experimentales respaldan que el tratamiento con vitamina D o sus análogos puede ejercer efectos protectores pleiotrópicos enlesión renal. Además, se ha descrito deficiencia de vitamina D en pacientes con enfermedades renales. Aquí revisamos evidencia reciente sobre la relación entreGlucósido de cistanchey enfermedades renales, explicando los mecanismos subyacentes del efecto de las acciones de la vitamina D, con especial atención a la modulación de los mecanismos de senescencia celular.

Palabras clave: vitamina D; senescencia celular; envejecimiento biológico;envejecimiento prematuro; enfermedades crónicas del riñón

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1. Introducción

Las últimas décadas han sido testigos de un aumento dramático en la esperanza de vida global. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que en 2030 una de cada seis personas tendrá más de 60 años y que en 2050 esa cifra aumentará al 22%. Desafortunadamente, este aumento en la esperanza de vida humana está asociado con un aumento de las enfermedades relacionadas con la edad, como la diabetes mellitus tipo 2, la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades crónicas.nefropatía(ERC). Entre estas enfermedades, la ERC es una de las causas de muerte de más rápido crecimiento a nivel mundial y se espera que se convierta en la quinta causa de muerte más común en todo el mundo en 2040, aumentando a finales de siglo hasta la segunda posición [1]. La ERC es un trastorno común, progresivo e irreversible [2]. Las intervenciones farmacológicas y en el estilo de vida (p. ej., inhibidores de SGLT2 e inhibición de la ECA o bloqueo del receptor de angiotensina II tipo 2) son actualmente la piedra angular del tratamiento de la ERC. Aún así, no previenen suficientemente la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, existe una gran demanda de mejores opciones de tratamiento que detengan la progresión de la ERC e incluso la reviertan. Además, faltan tratamientos para las enfermedades agudas.lesión renal(IRA) que puede prevenir o retrasar el desarrollo de ERC [3-5]. Además, la ERC sigue estando infradiagnosticada e infratratada, y se necesitan biomarcadores para una detección más temprana del daño renal o para una mejor predicción de la progresión [3-5]. Finalmente, la ERC se caracteriza por el envejecimiento prematuro de los sistemas esquelético, inmunológico y cardiovascular. Incluso los niños con enfermedades renales desarrollan aterosclerosis, lo que muestra una relación bidireccional entre envejecimiento y ERC [1], lo que sugiere que la ERC puede considerarse como un modelo clínico de envejecimiento prematuro.

El envejecimiento es un proceso natural y complejo que resulta en funciones fisiológicas deterioradas en todas las células, tejidos y finalmente órganos, lo que resulta en la pérdida de la homeostasis. Las características distintivas del fenotipo de envejecimiento incluyen inestabilidad genómica, acortamiento de los telómeros, cambios epigenéticos, pérdida de proteostasis, desregulación de las vías sensoriales de nutrientes, disfunción mitocondrial, agotamiento de las células madre, comunicación intercelular alterada, inflamación crónica, disbiosis y senescencia [6,7]. Estos cambios también ocurren en enfermedades relacionadas con la edad que comparten procesos patogénicos similares, como se describe en la ERC. Hoy en día, una intensa investigación se centra en descifrar los mecanismos del envejecimiento y encontrar nuevas estrategias terapéuticas para tratar los trastornos relacionados con la edad y aumentar la esperanza de vida [8,9]. Curiosamente, algunas de estas opciones terapéuticas también pueden mejorar el daño renal, como veremos a continuación.

El sistema endocrino de vitamina D es un regulador esencial de diversas funciones fisiológicas del cuerpo humano. Además de su papel en el mantenimiento del equilibrio del calcio y la salud ósea, se ha descubierto que posee numerosos efectos no esqueléticos. Muchas células inmunitarias, incluidas las células dendríticas, los macrófagos y las células T y B, pueden producir vitamina D y expresar el receptor de vitamina D, lo que demuestra la interrelación de la vitamina D y el sistema inmunológico [10,11]. Estudios preclínicos recientes han puesto de relieve los efectos beneficiosos del tratamiento con vitamina D o sus análogos en enfermedades inflamatorias al ejercer efectos antiinflamatorios, incluida su capacidad para modular la expresión de genes implicados en la regulación del sistema inmunológico o factores proinflamatorios [12 ,13]. Los riñones son los principales reguladores del sistema endocrino de vitamina D y desempeñan un papel clave en la regulación de los niveles sistémicos y activos de vitamina D. Las células epiteliales tubulares son responsables de la producción de la forma activa de vitamina D, 1,25 (OH) 2VD3 o calcitriol [14-20]. En pacientes con ERC, hay una disminución gradual en la capacidad del riñón para producir 1 -hidroxilasa, lo que resulta en una disminución en la activación de la vitamina D. Esto resulta en la disminución de los niveles circulantes de vitamina D, lo que puede conducir a varios complicaciones de salud. La deficiencia de vitamina D se ha relacionado con varias enfermedades, incluido el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes mellitus tipo 2, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades autoinmunes y el envejecimiento [14-20].

Aquí revisamos la evidencia reciente sobre la relación entre la vitamina D, la ERC y el envejecimiento. Además, también se revisa la evidencia emergente sobre los efectos pleiotrópicos del tratamiento con vitamina D o sus análogos en la ERC, describiendo los mecanismos subyacentes provocados por la vitamina D, con especial atención a la modulación de los mecanismos de senescencia celular.

2. Senescencia celular en el envejecimiento biológico y los trastornos relacionados con la edad

Durante el proceso biológico natural del envejecimiento, tanto los agentes extrínsecos como los intrínsecos pueden causar daño acumulativo en las células, lo que lleva a la activación de mecanismos celulares relacionados con la senescencia [21]. La senescencia celular es un proceso en el que las células disminuyen su capacidad proliferativa y ya no pueden dividirse, en asociación con características únicas, como una morfología aplanada y agrandada, una mayor expresión de inhibidores del ciclo celular y una elevada actividad de galactosidasa asociada a la senescencia [22] . En particular, la acumulación excesiva de células senescentes en diferentes órganos y sistemas biológicos conduce a un deterioro funcional [6,7]. El fenotipo de senescencia se caracteriza por un secretoma aberrante conocido como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). Los componentes del SASP incluyen citocinas proinflamatorias, factores profibróticos y vesículas extracelulares [23-25]. Estos factores liberados por las células senescentes pueden actuar sobre las células circundantes induciendo senescencia secundaria [22], contribuyendo así a la amplificación y progresión del daño. La investigación adicional en esta área ofrece la oportunidad de diseñar nuevos enfoques terapéuticos, incluidos inhibidores del ciclo celular o componentes SASP, así como la eliminación de células senescentes.

Durante el envejecimiento biológico y prematuro se activan mecanismos relacionados con la senescencia en todo tipo de células de todo el organismo. Esto implica consecuencias importantes para el sistema inmunológico, induciendo dos eventos importantes. En primer lugar, hay una inflamación de bajo grado, conocida como inflamación [26], y en segundo lugar, hay una disminución de las funciones innatas y adaptativas, llamada inmunosenescencia [27,28]. Esto destaca la relevancia de una comprensión cada vez más profunda de la relación entre las células inmunitarias y el envejecimiento. Sin embargo, la senescencia es necesaria para el correcto mantenimiento de tejidos, órganos y procesos fisiológicos, como la embriogénesis, el desarrollo y la cicatrización de heridas [22,29,30]. Además, los mecanismos moleculares y celulares relacionados con la senescencia también pueden activarse en respuesta a una lesión y están involucrados tanto en respuestas desadaptativas como en mecanismos de reparación endógenos, como se describe en la lesión renal [2]. La complejidad de estos mecanismos enfatiza la importancia de futuras investigaciones en esta área.

Senescencia: la visión molecular

La senescencia celular es una característica del envejecimiento. Este proceso puede desencadenarse por diferentes tipos de daño, incluida la activación de oncogenes, la vía de respuesta al daño del ADN (DDR) [31], el acortamiento de los telómeros, la lesión mitocondrial, la infección viral o bacteriana, la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), el desequilibrio de nutrientes y estrés mecánico [22,32]. Las células senescentes se caracterizan por una parada permanente del ciclo celular en las fases G1 o G2, mediada por la activación de la proteína supresora de tumores p53, los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina CDKN2A/p16 y CDKN1A/p21, así como el retinoblastoma. {11}} (RB1) proteínas de la familia [21]. La activación de la senescencia celular provoca varios cambios metabólicos y funcionales intracelulares, incluida la disfunción mitocondrial y el desequilibrio redox junto con la reprogramación transcripcional, lo que conduce a un cambio fenotípico. Como se comentó anteriormente, una característica clave de las células senescentes es un secretoma específico, el SASP. Muchos componentes del SASP están regulados por los factores de transcripción NF-κB y C/EBP (CCAT/Enhancer Binding Protein) [33-35], lo que sugiere que apuntar a la activación de estos factores de transcripción podría usarse como estrategias antienvejecimiento. El SASP comprende un núcleo de factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas, pero su composición depende del tipo de célula y del estímulo desencadenante. Aunque se han identificado firmas del transcriptoma de senescencia [36], un estudio reciente basado en proteómica mostró una falta de correlación entre el transcriptoma y el proteoma [37]. Sin embargo, los autores identificaron un SASP de núcleo superior, constituido por GDF15, STC1, SERPIN y MMP1, proteínas que pueden usarse como marcadores plasmáticos de envejecimiento [36]. Se necesitan estudios futuros para identificar y definir más marcadores senescentes, que pueden diferir según el tejido y la condición patológica.

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