Los glucósidos feniletanoides acilados, el equinacósido y el acteósido de Cistanche tubulosa mejoran la tolerancia a la glucosa en ratones
Mar 16, 2022
para más información:ali.ma@wecistanche.com
Resumen
glucósidos de feniletanoide,echinacósido(1) yacteósido(2), constituyentes principales en tallos deCistanche tubulosa(Orobanchaceae), inhibió el aumento de los niveles de glucosa en sangre posprandiales en ratones cargados con almidón en dosis de 250–500 mg/kg po Estos compuestos (1 y 2) también mejoraron significativamente la tolerancia a la glucosa en ratones cargados con almidón después de 2 semanas de administración continua en dosis de 125 y/o 250 mg/kg/día po sin producir cambios significativos en el peso corporal ni en la ingesta de alimentos. Además, varios constituyentes deCistanche tubulosa, incluyendo 1 (IC50=3.1 lM), 2 (1.2 lM), isoactósido (3, 4.6 lM), 20-acetilactósido (4, 0.071 lM), tubulósidos A (5, 8,8 lM) y B (9, 4.0 lM), siringalida A3-OaL-ramnopiranósido (10, 1,1 lM), campneósido I (13, 0,53 lM) y kankanosida J1 (14, 9,3 lM), demostraron una potente actividad inhibidora de la aldosa reductasa del cristalino de rata. En particular, la potencia del compuesto 4 fue similar a la de epalrestat (0,072 lM), un inhibidor clínico de la aldosa reductasa.
Palabras clave equinacósido, Acteósido, Efecto de mejora de la tolerancia a la glucosa, Inhibidor de la aldosa reductasa,Cistanche tubulosa
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Introducción
Glucósidos feniletanoides(PhG) son un tipo de compuesto fenólico caracterizado por una estructura de b-glucopiranósido que lleva un resto hidroxifeniletilo como aglicona. Estos compuestos a menudo comprenden una serie de sustituyentes como ácidos aromáticos (p. , etc.) y/o diversos azúcares (p. ej., ramnosa, xilosa, apiosa, arabinosa, etc.) unidos al residuo de glucosa a través de enlaces éster o glucosídico, respectivamente. Aunque las PhG están ampliamente distribuidas en el reino vegetal, la mayoría se han encontrado en las familias Scrophulariaceae, Oleaceae, Plantaginaceae, Lamiaceae y Orobanchaceae [1–3].equinacósido(1) [4, 5] yacteósido(2, también llamado verbascoside, kusaginin, andorobanchin) [6–9] son representantes de las PhG bien estudiadas y se ha informado que poseen varias propiedades bioactivas importantes, como actividades antioxidantes, neuroprotectoras, de eliminación de radicales de óxido nítrico, antihepatotóxicas y antiosteoporóticas. [1–3, 10–14].
Previamente, reportamos la identificación y propiedades biológicas de constituyentes de los tallos deCistanche tubulosa(Schrenk) R. Wight (Orobanchaceae) [15–19], siendo los componentes principales 1 y 2. Revelamos que estos PhG demostraron una actividad vasorrelajante en aorta torácica de rata aislada contraída por noradrenalina [15]. La parte madre deCistanche tubulosa(Kanka-nikujuyou en japonés) se ha utilizado tradicionalmente en áreas tibetanas para promover la circulación sanguínea [20, 21], y este hallazgo proporciona evidencia científica para el uso tradicional deCistanche tubulosa.
Los estudios continuos sobre las propiedades bioactivas de este material vegetal revelaron que estos principales PhG poseen actividad hipoglucémica y mejoran la tolerancia a la glucosa en ratones cargados de almidón. Además, algunas de las PhG aisladas deCistanche tubulosa(1–18) tenían actividad inhibidora de la potaldosa reductasa.
equinacósidoenCistanche tubulosa
Resultados y discusión
Anteriormente [15], informamos sobre el aislamiento y las propiedades bioactivas de los componentes de los extractos de metanol de tallos secos deCistanche tubulosa, incluidos 1, 2, isoactósido (3), 20-acetilactósido (4), tubulósidos A (5) y B (9) y salidrósido (18). Wiedemanninósido C (6), kankanósidos H1(7) y H2 (8) siringalida A 30-OaL-ramnopiranósido(10), kankanósido I (11), cistantubulósido A (12), campneósido I (13) y kankanósidos J1 (14), J2 (15), K1 (16) y K2 (17) se aislaron adicionalmente de tallos frescos del mismo material [16, 17] (Fig. 1).
En primer lugar, se examinaron los efectos de las principales PhG (1 y 2) sobre el aumento posprandial de los niveles de glucosa en sangre en ratones cargados con almidón. La actividad de las dosis 1 y 2 de 250–500 mg/kg po fue significativa (Tabla 1). En este experimento, un inhibidor de la α-glucosidasa intestinal, la acarbosa, que se empleó como control positivo, mostró una inhibición razonable (Tabla 1).
Para examinar los efectos de 1 y 2 sobre la tolerancia a la glucosa, se examinó la elevación del nivel de glucosa en sangre en ratones cargados con almidón después de 2 semanas de administración continua. Las dosis de 125 y/o 250 mg/kg/día po tanto 1 como 2 mejoraron significativamente la tolerancia a la glucosa (Tabla 2) sin cambiar significativamente ni el peso corporal ni la ingesta de alimentos (datos no mostrados). Estos resultados sugirieron que 1 y 2 eran eficaces tanto para inhibir la elevación de la glucosa posprandial como para mejorar la tolerancia a la glucosa.
Para examinar el modo de acción de estas actividades antihiperglucémicas, se examinaron los efectos de 1 y 2 sobre las a-glucosidasas, maltasa y sacarasa del intestino delgado de rata.Cistanche tubulosaTambién se examinaron contra estas enzimas. Anteriormente identificamos una sal de sulfonio de azúcar fina, el salacinol (uno de los inhibidores de la a-glucosidasa naturales más potentes; IC50=6.0 y 1,3 lM contra la maltasa y la sacarosa, respectivamente) [22–24], que también se empleó como control positivo en este estudio. 1 (IC50=149y 174 lM) y 2 (188 y 152 lM) mostraron actividades inhibidoras de enzimas similares (Tabla 3). Sin embargo, sus actividades fueron mucho menores que las de los controles positivos, salacinol y acarbosa (IC50=6.0 y 1,3, y 1,7 y 1,5 lM, respectivamente). Vale la pena señalar que entre los PhG aislados, 3 (IC50=70.4 y 152 lM) y 9 (88.2 y 175 lM), que poseen un resto trans-caffeoyl en la posición 60-del glucopiranosilo interno en parte, inhibieron moderadamente la maltasa y la sacarasa, mientras que sus regioisómeros 2 y 4 ([300 lM), que poseen el resto cafeoilo en la posición 40-, mostraron menos actividad contra estas enzimas.
ActerósidoenCistanche tubulosa
Las actividades inhibidoras de las PhG contra la maltasa intestinal humana también se examinaron en la fracción microsomal. Como resultado, 1 (IC50=125 lM), 2 (154 lM), 3 (117 lM), 5 (63 lM), 9 (139 lM) y 15 (168 lM) mostraron esta actividad. . Sin embargo, estos compuestos eran mucho menos activos que la acarbosa (15,2 lM).
Anteriormente, identificamos varios flavonoides [25–31], estilbenoides [25, 32], derivados del ácido quínico [30] y terpenoides [33] como potentes inhibidores de la aldosa reductasa. En este trabajo, también se examinaron los efectos inhibidores de las PhG aisladas (1–18) en la aldosa reductasa de cristalino de rata. Se sabe que la aldosereductasa es una enzima clave que cataliza la reducción de glucosa a sorbitol en la ruta de procesamiento de polioles. El sorbitol no se difunde fácilmente a través de las membranas celulares, y la acumulación intracelular de sorbitol se ha implicado en las complicaciones crónicas de la diabetes, como las cataratas [25].
Primero, un extracto de metanol de tallos frescos deCistanche tubulosase encontró que demostraba una potente actividad inhibitoria (IC{{0}}.8 lg/mL). Entre los PhG aislados, se observó actividad inhibidora de la aldosa reductasa del cristalino de rata con 1 (IC50=3.1 lM), 2 (1.2 lM), 3 (4.6 lM), 4 (0).{{24 }}71 lM), 5 (8,8 lM), 9 (4.0 lM), 10 (1,1 lM), 13 (0,53 lM) y 14 (9,3 lM) (Tabla 3). El compuesto 4, en particular, mostró la actividad más potente, que fue equivalente a la de epalrestat (0,0072 lM), un inhibidor de la aldosa reductasa utilizado clínicamente.
En conclusión,echinacósido(1) yacteósido(2), las principales PhG de tallos deCistanche tubulosa, se descubrió que inhibían el aumento de los niveles de glucosa en sangre posprandiales en ratones cargados con almidón a dosis de 250–500 mg/kg po. 250 mg/kg/día po, sin producir cambios significativos en el peso corporal ni en la ingesta de alimentos. Estos resultados sugirieron que 1 y 2 eran efectivos no solo para inhibir la elevación de glucosa posprandial sino también para mejorar la tolerancia a la glucosa. Sin embargo, sus actividades inhibidoras de la a-glucosidasa no merecían atención. Por lo tanto, la inhibición de la a-glucosidasa apenas contribuyó a su actividad antihiperglucémica. El modelo detallado de acción debe estudiarse más a fondo. Entre las PhG aisladas, 1–3, 5, 9 y 15 inhibieron moderadamente las a-glucosidasas intestinales de rata y humana. En contraste con esta inhibición moderada, las PhG 1-5, 9, 10, 13 y 14 inhibieron de manera efectiva la aldosa reductasa del cristalino de rata. En particular, la actividad del compuesto 4 fue de una magnitud similar a la de epalrestat, un inhibidor utilizado clínicamente.
Método experimental
Material vegetal
tallos deCistanche tubulosacultivadas en Urumqi, provincia de Xinjiang, China, fueron recolectadas en septiembre de 2007. El material de la planta fue identificado por uno de los autores (X. Jia, presidente del Instituto de Xinjiang de Materia Médica China y Etnofármacos). Un espécimen comprobante de esta planta está archivado en nuestro laboratorio.
animales
Se adquirieron ratones ddY macho (6 o 10 semanas) de KiwaLaboratory Animal Co., Ltd., Wakayama, Japón. Los animales se alojaron a una temperatura constante de 23 ± 2 grados y luego se les alimentó con un pienso estándar de laboratorio (MF; Oriental Yeast Co., Ltd., Tokio, Japón). Los animales se mantuvieron en ayunas durante 20 a 24 horas antes del comienzo del experimento, pero se les permitió el libre acceso al agua del grifo. Todos los experimentos se realizaron con ratones conscientes a menos que se indique lo contrario. El protocolo experimental fue aprobado por el Comité de Investigación en Animales Experimentales de la Universidad de Kinki.
Efectos inhibitorios de 1 y 2 sobre los niveles de glucosa en sangre en ratones cargados de almidón
Una mezcla de cada muestra de ensayo y almidón alfa (1 g/kg) suspendida en una solución de acacia al 5 por ciento (p/v) (20 ml/kg) se administró por vía oral a ratones en ayunas (6 semanas). Se recogieron muestras de sangre (aprox. 0,1 ml) del plexo venoso infraorbitario bajo anestesia con éter 0,5, 1 y 2 h después de la administración oral. La sangre recogida se mezcló inmediatamente con heparina sódica (5 unidades/tubo). Después de la centrifugación de las muestras de sangre, el nivel de glucosa en plasma se determinó enzimáticamente mediante la prueba de Glucosa CII Wako (Wako Pure Chemical Industries Ltd., Osaka, Japón). Como compuesto de referencia se usó acarbosa, inhibidor de la α-glucosidasa intestinal.
Efectos de mejora de la tolerancia a la glucosa después de 2 semanas de administración de 1 y 2 en ratones cargados de almidón
Cada muestra de prueba se administró una vez al día (10:00-12:00) durante 2 semanas a ratones de 10-semanas de edad alimentados con una comida de laboratorio estándar (MF; Oriental Yeast Co., Ltd.). El peso corporal se midió todos los días antes de la administración de la muestra de ensayo. Después de un ayuno de 20 h, se administró oralmente a los ratones una solución de almidón (1 g/kg) a razón de 20 ml/kg. A través del mismo procedimiento, se recolectaron muestras de sangre (aprox. 0,1 ml) y se determinaron los niveles de glucosa en plasma como se describe. arriba.
Efectos inhibitorios sobre las a-glucosidasas intestinales de rata
Los experimentos se realizaron de acuerdo con el método descrito en nuestros informes anteriores con una ligera modificación [23, 24]. Así, se prepararon vesículas de membrana del borde en cepillo del intestino delgado de rata y sus suspensiones en tampón 0.1 Mmaleato (pH 6.0) se usaron como glucosidasas de maltasa y sacarasa del intestino delgado. Se disolvió una muestra de prueba en sulfóxido de dimetilo (DMSO), y la solución resultante se diluyó con 0tampón maleato 0,1 M para preparar la solución de muestra de prueba (concentración de DMSO al 10 por ciento). Una solución de sustrato en el tampón de maleato (maltosa 74 mM, sacarosa 74 mM, 50 l), la solución de muestra de prueba (25 l) y la solución de enzima (25 l) se mezclaron a 37 °C durante 30 min y luego se calentaron inmediatamente por ebullición. agua durante 2 min para detener la reacción. Las concentraciones de glucosa se determinaron por un método de glucosa-oxidasa. La concentración final de DMSO en la solución de prueba fue del 2,5 por ciento y no se detectó influencia de DMSO sobre la actividad inhibidora. Los inhibidores intestinales de a-glucosidasa, acarbosa y salacinol, se usaron como compuestos de referencia.
Efectos inhibitorios sobre la maltasa intestinal humana
Se usó un microsoma de intestino delgado humano (lote MIC318017, adquirido de BIOPREDIC International, Rennes, Francia) en tampón de maleato 0,1 M (pH 6,0) para determinar la actividad de maltasa a-glucosidasa del intestino delgado. . A través de un procedimiento similar, se midió el efecto de la actividad inhibidora de la maltasa como se ha descrito anteriormente.
Efectos inhibitorios sobre la aldosa reductasa del cristalino de rata
Los experimentos se realizaron de acuerdo con el método descrito en nuestros informes anteriores [25–33] con ligeras modificaciones. Por lo tanto, el fluido sobrenadante de un homogeneizado de cristalino de rata se usó como enzima cruda. La suspensión de enzimas se diluyó para producir aproximadamente 2 nmol/pocillo de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP) en la siguiente reacción. La mezcla de incubación contenía tampón de fosfato 135 mM (pH 7.0), Li2SO4100 mM, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH) 0,03 mM, DL-gliceraldehído 1 mMa como sustrato y 20 l de fracción enzimática, con muestra de ensayo, en un volumen total de 100 l. La reacción se inició mediante la adición de NADPH a 30 C. Después de 30 min, la reacción se detuvo mediante la adición de 30 l de HCl 0,5 M. Luego, se añadieron 100 l de NaOH 6 M que contenía imidazol 10 mM, y la solución se se calentó a 60 °C durante 20 min para convertir el NADP en un producto fluorescente. La fluorescencia se midió utilizando un lector de microplacas de fluorescencia (SH-9000, CORONA) a una longitud de onda de excitación de 360 nm y una longitud de onda de emisión de 460 nm. Cada muestra de prueba se disolvió en DMSO. Las mediciones se realizaron por duplicado y los valores de IC50 se determinaron gráficamente. Se utilizó un inhibidor de la aldosa reductasa, epalrestat, como compuesto de referencia.
Estadísticas
Los valores se expresaron como media ± SEM. Para el análisis estadístico, se utilizó un análisis de varianza unidireccional seguido de la prueba de Dunnett. La Asociación Médica Japón-China por el apoyo financiero
De: 'Glucósidos feniletanoides acilados,echinacósido, yacteósidodeCistanche tubulosamejorar la tolerancia a la glucosa en ratones' por Toshio Morikawa, et al
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