¿Qué son los mecanismos endógenos de neuroprotección?

Contacto:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Los beneficios de la cistanche pueden ayudar con la neuroprotección.

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1 , Caty Casas 1,† and David Romeo-Guitart1,2,*

1 Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología, Instituto de Neurociencias (INc),

Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barcelona, ​​España; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 Laboratorio "Regulación hormonal del desarrollo y las funciones del cerebro"—Equipo 8, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 París, Francia

* Correspondencia: david.romeo-guitart@inserm.fr; Tel.: más 33-01-40-61-53-57 † Falleció el 29 de junio de 2020.

Resumen: Las células posmitóticas, como las neuronas, deben vivir toda la vida. Por ello, los organismos/células han evolucionado con mecanismos de autorreparación que les permiten tener una larga vida. El flujo de trabajo de descubrimiento de neuroprotectores durante los últimos años se ha centrado en bloquear los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la pérdida neuronal en la neurodegeneración. Desafortunadamente, solo unas pocas estrategias de estos estudios pudieron ralentizar o prevenir la neurodegeneración. Existe evidencia convincente que demuestra que respaldar los mecanismos de autocuración que tienen los organismos/células de forma endógena, comúnmente conocida como resiliencia celular, puede armar a las neuronas y promover su autocuración. Aunque la mejora de estos mecanismos aún no ha recibido suficiente atención, estas vías abren nuevas vías terapéuticas para prevenir la muerte neuronal y mejorar la neurodegeneración. Aquí, destacamos los principales mecanismos endógenos de protección y describimos su papel en la promoción de la supervivencia de las neuronas durante la neurodegeneración.

Palabras clave: autofagia; resiliencia celular; mecanismos endógenos; neuroprotección; supervivencia neuronal; respuesta de proteína desplegada

1. Procesos neurodegenerativos

Con el aumento de la esperanza de vida en los países desarrollados, es probable que aumente la frecuencia de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) o la enfermedad de Huntington (HD), o la disminución del rendimiento de nuestro sistema nervioso relacionada con la edad. Aunque hay varias líneas de evidencia que indican que estas patologías tienen componentes neuronales, astrogliales y microgliales, la disminución de las funciones diarias se debe a la pérdida neuronal progresiva. Debido a su bajo recambio, las neuronas son células posmitóticas que deben vivir toda la vida. Por esta razón, necesitan una poderosa maquinaria de protección intrínseca para hacer frente a los insultos externos e internos, lo que provocará su desaparición. Estos peligros externos/internos son lesiones traumáticas o compuestos excitotóxicos, especies reactivas de oxígeno (ROS), agregados de proteínas y otras moléculas tóxicas. Afortunadamente, las células tienen una maquinaria intrínseca que bloquea la muerte activando mecanismos de resiliencia o promoviendo vías de regeneración. Si bien las neuronas jóvenes tienen un funcionamiento adecuado de estos mecanismos protectores de autocuración, el envejecimiento las perturba, dejando a las neuronas desprotegidas. En la misma dirección, también se ha descrito disfuncionalidad en estos mecanismos de autocuración en enfermedades neurodegenerativas.

Durante las últimas décadas se han invertido ingentes esfuerzos en la obtención de terapias neuroprotectoras novedosas y eficaces. Sin embargo, están destinados a atacar mecanismos fisiopatológicos, lo que al final se convierte en una aceleración de la muerte neuronal. Por tanto, ¿por qué no potenciar los mecanismos que tienen las neuronas de forma natural para obtener un enfoque neuroprotector eficaz?

Esta red protectora está impulsada por la diafonía de diferentes procesos celulares (es decir, respuesta de proteína desplegada (UPR), autofagia, etc.), pero convergen en el mismo proceso: permitir que la célula se adapte al estrés y sobreviva [1–3] . Recientemente, hemos considerado una nueva justificación para descubrir neuroprotectores: descifrar qué mecanismos moleculares activan las neuronas después de dos lesiones nerviosas diferentes con fenotipos opuestos, supervivencia o muerte, que comparten similitudes con la salud y la neurodegeneración/envejecimiento. Para ello, utilizamos dos modelos de lesiones nerviosas periféricas basados ​​en in vivo que imitan la funcionalidad o disfuncionalidad de los mecanismos endógenos de protección. Provocan la muerte de la motoneurona (MN) (avulsión de la raíz (RA)) o la supervivencia (axotomía distal (DA)), dependiendo de las distancias entre el soma y la lesión [2]. Con la ayuda de estos modelos y utilizando un enfoque basado en la Biología de Sistemas, confirmamos que la muerte de los MN después de la AR comparte similitudes con la pérdida neuronal observada en las enfermedades neurodegenerativas, y también describimos qué mecanismos utilizan los MN para sobrevivir después de una lesión nerviosa. [2]. Los procesos degenerativos son apoptosis, necrosis, anoikis, estrés del retículo endoplásmico (ER), estrés nucleolar, reordenamientos del citoesqueleto y disfunción mitocondrial, mientras que los impulsores de la supervivencia son: una UPR correcta, la respuesta al choque térmico, la vía autofágica, la ubiquitina. sistema de proteasoma, los sistemas de chaperonas, la maquinaria de degradación asociada a ER y la defensa antioxidante (Tabla 1). Curiosamente, todos estos mecanismos se describieron por separado hace años y se denominaron lesiones de preacondicionamiento (ver más abajo).

Tabla 1. Resumen de las proteínas involucradas para cada mecanismo endógeno deneuroproteccion, incluido el mecanismo molecular por el que están mediados sus efectos.

Hemos demostrado que potenciando estos mecanismos endógenos deneuroprotecciona través del tratamiento farmacológico permite que la MN sobreviva en diferentes escenarios pro-muerte, que van desde diferentes especies hasta diferentes etapas de desarrollo [23,54,55].

2. Primera evidencia de mecanismos endógenos: preacondicionamiento

Los efectos fenotípicos de los mecanismos endógenos de protección fueron descritos hace 40 años. En 1986. Murry et al. describieron que el estrés fisiológico subletal, también conocido como lesión de precondicionamiento, mejora la recuperación del tejido en el corazón [56]. A partir de aquí, estos mecanismos de curación también se observaron en el cerebro y la médula espinal (CE) [57]. Por ejemplo, estas respuestas celulares se observan después de una lesión nerviosa o durante la regeneración del corazón, donde la producción de ROS o vesículas extracelulares, respectivamente, impulsa la recuperación funcional [58-60]. Sorprendentemente, el preacondicionamiento de un órgano específico protege a otros de lesiones [61]. Varios efectores específicos son responsables de estos efectos. Después de la lesión de preacondicionamiento, la producción de diferentes mediadores (óxido nítrico o ROS) activará las vías de señalización fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (AKT), proteína quinasa C (PKC) y otras vías de señalización que modulará factores de transcripción como el factor inducible por hipoxia 1-alfa (Hif1- ) o NF-kB. Estos darán como resultado la producción de óxido nítrico sintasas (iNOS), proteínas de choque térmico (HSP) y ciclooxigenasa-2 (COX-2), que se describen como "efectores finales" y promoverán el efecto protector dentro del tejido contra futuras agresiones [61]. Juntos, estos estudios sugieren que los organismos/células tienen mecanismos protectores endógenos, y potenciarlos puede ser una estrategia terapéutica efectiva.

3. Mecanismos Endógenos de Neuroprotección

3.1. Autofagia de ajuste fino

Las neuronas requieren un reciclaje continuo de materiales intracelulares para mantener la homeostasis. La macroautofagia, en lo sucesivo denominada autofagia, es una red molecular altamente coordinada en las células eucariotas que persigue reciclar el contenido citoplasmático a través de la degradación lisosomal. Aunque este mecanismo de degradación se observó inicialmente solo bajo inanición, estudios recientes mostraron que las células tienen un nivel basal de autofagia para regular la homeostasis de las proteínas. Estos niveles basales son esenciales para el mantenimiento axonal y la supervivencia de las neuronas en condiciones normales [62,63]. Un flujo autofágico funcional es un proceso altamente coordinado por diferentes genes, quinasas y otras proteínas reguladoras relacionadas con la autofagia (ATG). Todos trabajan juntos para orquestar la correcta iniciación, nucleación, elongación, cierre y fusión de autofagosomas con lisosomas para degradar la carga citosólica [64]. Se observa un flujo reducido de autofagia en el hipocampo durante el envejecimiento, mientras que el restablecimiento de sus niveles facilita la formación de nuevos recuerdos [65]. La autofagia deteriorada o disfuncional en las neuronas se asocia con neurodegeneración, mientras que la activación de la autofagia produceneuroproteccion[5,54]. Se han observado alteraciones en las proteínas relacionadas con las fases inicial y de elongación en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) [66,67], y los inductores de la autofagia, como la rapamicina, ejercenneuroprotecciondespués de isquemia cerebral, lesión cerebral traumática (TBI) y EA [68-70]. La inactivación específica de la neurona (KO) de ATG5 o ATG7 provoca neurodegeneración, acumulación de cuerpos de inclusión citoplásmicos y muerte de las neuronas [62,71], mientras que su sobreexpresión es beneficiosa en un modelo de EP [4]. Finalmente, p62, que gestiona la carga en el autofagosoma y juega un papel clave en las últimas etapas de la formación del autofagosoma, es neuroprotector en modelos de moscas caracterizados por agregados de proteínas, que es un sello distintivo de las enfermedades neurodegenerativas [6].

Varios estudios han demostrado la acumulación de autofagosomas y autolisosomas durante la neurodegeneración, lo que sugiere que la autofagia está sobreactivada y puede desencadenar la muerte neuronal. La acumulación aberrante de procesos autofágicos dentro del citoplasma puede ser causada por una disfunción lisosomal, en lugar de una autofagia sobreactivada [72]. La autofagia se inicia adecuadamente después de una TBI, pero los autofagosomas no se eliminan debido a la disfunción lisosomal, lo que lleva a una autofagia no resuelta que promueve la muerte neuronal [73]. Estas vías lisosomales no funcionales también se observan después de una lesión de la médula espinal (LME), lo que dificulta la recuperación funcional [74]. También se describe un bloqueo similar en la eliminación de autofagosomas en enfermedades neurodegenerativas (es decir, el cerebro humano con EA) [75]. La integración de toda esta evidencia sugiere que mejorar la resolución de la autofagia puede brindar protección. Platt destacó recientemente la vía terapéutica de mejorar la función de las proteínas lisosomales para prevenir la neurodegeneración [76]. La sobreexpresión del factor de transcripción EB (TFEB), que modula una red transcripcional esencial para la biogénesis y la función de los lisosomas, ha promovido efectos neuroprotectores en un modelo de rata con EP [7] y un modelo de ratón con AD [8].

La inducción de la autofagia no es tan buena como nos gustaría. Aunque es un mecanismo protector canónico, su maquinaria o sobreactivación puede facilitar la muerte celular [77,78]. La inhibición de la autofagia después de la exposición a priones humanos reduce el daño neuronal, lo que indica que la inducción de la autofagia también provoca la muerte [79], y la reducción del inicio de la autofagia promueve la recuperación funcional después de la hemisección SC, previene la apoptosis y reduce la muerte piramidal después de la isquemia en ratones recién nacidos y adultos [80–82]. Si nos centramos en las neuronas axotomizadas, el bloqueo de la autofagia es neuroprotector para las rubroespinales [80], mientras que un aumento en el nivel de ATG5 protege a los MN espinales [5]. Agregando controversia, las células cancerosas tratadas con quimioterapia activan la autofagia para superar la muerte apoptótica inducida por el tratamiento, mientras que la autofagia dependiente de MN inhibe la apoptosis [54]. Además, los ATG también desencadenan la muerte neuronal. ATG5 pierde sus capacidades proautofágicas cuando se escinde, moviendo su actividad hacia la inducción de la muerte celular [83–85]. Beclin1 tiene efectos antiapoptóticos en condiciones normales, pero su división en el extremo C-terminal sensibiliza las células a las señales apoptóticas [9]. Por lo tanto, existe una diafonía entre ambos procesos celulares, y las células pueden redirigirlos para aumentar sus posibilidades de supervivencia para hacer frente a la agresión [83].

Entonces, ¿qué es importante paraneuroproteccion? ¿Impulsar o bloquear la autofagia? El ajuste fino es la respuesta [86]. La inducción de autofagia afinada produce efectos beneficiosos al (i) eliminar proteínas/orgánulos no funcionales, (ii) permitir que la célula se readapte a la nueva situación y (iii) degradar los efectos nocivos como la inflamación o los inductores apoptóticos [87, 88], que median la muerte neuronal. Sin embargo, esta autofagia debe activarse en una ventana de tiempo muy específica, evitando una degradación excesiva que provoque la muerte celular.

Por último, la autofagia también tiene funciones degradativas/no canónicas, como la modulación de la respuesta inflamatoria, la formación de nuevos recuerdos [65], el mantenimiento de la homeostasis sináptica [89] y el transporte de carga dentro de la célula [90] . Por lo tanto, su bloqueo completo provocará daños irreversibles en el sistema nervioso y/o las neuronas.

beneficios de la cistanche deserticola: puede ayudar con la neuroprotección

3.2. Abordar la parte sexy de la respuesta proteica desplegada

Las neuronas son extremadamente sensibles a las proteínas y agregados mal plegados. El RE es responsable de la proteostasis celular, que es la síntesis, plegamiento y clasificación de proteínas. Cualquier alteración en su estado físico conducirá a la acumulación de proteínas mal plegadas, lo que inducirá el estrés del RE y activará la respuesta de sobrecarga del RE (ERO), las vías de degradación asociada al RE (ERAD) o la UPR, que es una respuesta celular altamente conservada. Se han observado alteraciones en la distribución y morfología del RE y la UPR en enfermedades neurodegenerativas [91-93] y cuando la neurona se aísla después de una lesión nerviosa [16,94]. La proteína de inmunoglobulina de unión (BIP), también conocida como GRP78, es una chaperona residente en la sala de emergencias que es el sensor principal de la UPR. En el estado inactivo, BIP permanece ligado a los tres ma-

Jor efectores UPR: la quinasa ER similar a la proteína quinasa activada por ARN (PERK) que induce la proteína homóloga C/EBP (CHOP), la proteína alfa que requiere inositol-1 (IRE1), que empalma la proteína de unión a X-box 1 (Xbp1) ARNm y el factor de transcripción activador -6 alfa (ATF6) [95,96]. Cuando BIP detecta proteínas mal plegadas, estos transductores se activan e impulsan cambios en la expresión génica de proteínas específicas (es decir, chaperonas, factores de transcripción) con el objetivo de aumentar la capacidad de la célula para plegar proteínas correctamente mediante la modulación de la expresión génica, mejorando la eliminación de proteínas mal plegadas. eliminación de proteínas, o inhibición de la síntesis de proteínas, lo que permite que la célula se adapte al estrés y sobreviva [97]. Como prueba de concepto, la sobreexpresión de BIP en las neuronas dopaminérgicas aumenta su supervivencia, mientras que su regulación a la baja induce la muerte de las neuronas dopaminérgicas nigrales [10]. Además, los ratones BIP plus / − muestran una propagación acelerada de la patogénesis del prión [98]. En general, la modulación de UPR puede ejercer efectos protectores sobre la neurodegeneración [94], como lo revisó recientemente nuestro grupo [99]. La activación de UPR es un evento temprano en las enfermedades neurodegenerativas, y su modulación precisa tiene efectos beneficiosos sobre la progresión de la patología [100,101]. Aunque la UPR puede actuar como un mecanismo endógeno de protección celular, su (sobre)activación promueve la apoptosis [102] (es decir, el eje PERK tiene capacidades proapoptóticas o antiapoptóticas [91]). Además, evidencia reciente sugiere que diferentes perturbaciones del RE activarán diferencialmente las 3 ramas de la UPR, lo que indica que la coactivación coordinada de las mismas no siempre está presente.

Por lo tanto, la célula tiene un programa específico para responder a un insulto específico. Por ejemplo, el bloqueo de CHOP o la sobreexpresión de Xbp1 aumenta la supervivencia de las neuronas después de una lesión nerviosa, lo que indica que cada rama tiene diferentes funciones en la muerte de las neuronas [16].

cistanche en hindi herba puede ayudar con la neuroprotección

La activación temprana de PERK después de una lesión cerebral ejerceneuroproteccion, mientras que la señalización sostenida a través de esta vía exacerba la pérdida celular [11]. La sobreexpresión o la activación farmacológica de PERK reduce la patología Tau [12], mientras que evitar su activación sostenida disminuye la muerte neuronal [13] y mejora el deterioro de la memoria relacionado con la edad [14]. La inhibición de PERK en astrocitos retrasa la pérdida neuronal en un modelo in vivo de enfermedad priónica. Curiosamente, la activación de PERK en los astrocitos altera el secretoma, alterando su función sinaptogénica y provocando pérdida sináptica [15]. Los mismos autores describieron que los principales mecanismos aguas abajo involucrados en este efecto perjudicial de PERK son las vías de adhesión de células de matriz extracelular, que entrecruzan la UPR con los anoikis (ver más abajo, Sección 3.4). La activación de los niveles del factor de transcripción 5 (ATF5) depende directamente de la activación de PERK/factor de iniciación de la traducción eucariota 2a (eIF2a). ATF5 se ha relacionado directamente con aquellas neuronas que son más resistentes a la muerte en la epilepsia humana [26]. Sin embargo, las consecuencias posteriores de estos efectos no son tan claras. ATF5 induce la expresión de dos efectores antiapoptóticos (ver a continuación), el linfoma de células B 2 (Bcl-2) y la proteína de diferenciación de células de leucemia mieloide inducida (Mcl-1) [103], que inhibirá apoptosis. ATF5 también modula el objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR) en tejidos no neuronales, que es el principal modulador de la autofagia, interrelacionando la UPR y la autofagia.

La activación de IRE1 mejora la insuficiencia hepática [17], y su efector posterior Xpb1 promueve la protección cardíaca [18],neuroproteccionen AD, en PD y después de un accidente cerebrovascular [19-21]. Sorprendentemente, un estudio en retinopatía diabética e inducida por isquemia mostró que los efectos protectores de UPR están mediados por Xbp1 [22]. No obstante, la activación crónica de la rama IRE1 conducirá a la fosforilación del factor 2 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral-a (TNF-) (TRAF2), lo que desencadenará la muerte celular apoptótica de diferentes maneras [104-106]. La sobreexpresión ectópica de Ire1 conducirá a una muerte neuronal dependiente de la autofagia en un modelo de PD Drosophila [107]. Por lo tanto, una modulación ajustada de IRE1 -Xbp1 durante una ventana específica puede ejercer protección [108].

Recientemente describimos que el tratamiento farmacológico NeuroHeal o la sobreexpresión de sirtuin1 (SIRT1) induce la supervivencia de MN después de una lesión nerviosa y aumenta la presencia de ATF6 escindido mientras reduce la fosforilación de IRE1 [23]. La activación farmacológica de ATF6 induce protección en diferentes modelos de isquemia al activar la proteostasis [24], y el bloqueo de este factor de transcripción tiene efectos deletéreos. En detalle, ATF6 modula la expresión de proteínas relacionadas con la respuesta antioxidante, modulando la hormesis de ROS [109]. La expresión forzada de ATF6 mejora el resultado funcional después de un accidente cerebrovascular, y los autores sugieren que este efecto puede estar mediado por la inducción de la autofagia [25].

Entonces, ¿qué es terapéuticamente interesante, activador o atenuante UPR? La activación de ramas específicas de la UPR es el punto clave. La activación precisa de la UPR puede promover efectos protectores al ayudar a la célula a restaurar la proteostasis. No obstante, este concepto debe tomarse con cautela porque si el estrés persiste y no se restablece la proteostasis, la UPR desencadena la apoptosis neuronal que está mediada por la rama PERK o IRE1 [110]. Además, la UPR también está relacionada con la autofagia y viceversa. BIP media la respuesta autofágica, promoviendo la supervivencia neuronal [111]. Por último, las 3 ramas de UPR modulan la transcripción de ATG [112], lo que sugiere un vínculo intrincado entre ambos procesos celulares.

3.3. Apoptosis "hoy no"

La apoptosis es una muerte celular programada (PCD) dependiente de caspasa que mantiene la integridad de la membrana plasmática celular y los orgánulos [113]. Su desregulación es la causa de muchos tipos de cáncer, patologías neurodegenerativas o inflamatorias. La muerte inducida por caspasas es un proceso altamente controlado que necesita la actuación coordinada de varios jugadores para causar la muerte celular final [114]. Se encuentran signos distintivos de muerte similares a la apoptosis en modelos de ratones con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), EA o PD, aunque no está claro si es el ejecutor final de la muerte neuronal [115]. Durante la evolución, las células han desarrollado varios mecanismos para evitar su muerte cuando no es necesario o para evitar una DCP prematura. Las células solo desencadenan una muerte apoptótica eficiente cuando el equilibrio entre la maquinaria pro o anti-apoptosis las empuja hacia la muerte. Basándonos en nuestros modelos in vivo, observamos que la AR induce vías apoptóticas pero también antiapoptóticas, y su equilibrio conduce a una muerte alternativa y desconocida que no es la apoptosis clásica [2]. Las últimas publicaciones en el campo sugieren que las caspasas también actúan remodelando el sistema nervioso sin promover la muerte celular [116], y su actividad depende de su posición subcelular. Por lo tanto, las formas activas de caspasas que se encuentran en los tejidos neurodegenerativos pueden tener un papel no relacionado con la muerte y la muerte final de la neurona es a través de otros mecanismos fatales.

La apoptosis puede verse obstaculizada por las vías antiapoptóticas, que están impulsadas por tres familias de proteínas: proteínas inhibidoras de FLICE, Bcl-2 e inhibidores de proteínas de apoptosis (IAP). Las IAP ejercenneuroproteccionen un modelo de isquemia [27] o evitar la muerte de MN después de una lesión nerviosa durante etapas neonatales [28]. Se propone que las IAP son responsables del bloqueo de la muerte neuronal después de la axotomía durante la edad adulta [29]. En la misma dirección, se ha descrito que una modificación postraduccional del IAP ligado al X (XIAP), que bloquea su función anti-caspasa 3, contribuye a la patogenia de la EP [117].

El preacondicionamiento isquémico, que reduce parcialmente los efectos perjudiciales de la isquemia, actúa a través de las IAP y permite que las células sobrevivan después de la activación de la cascada de caspasas [30]. Los IAP también median el efecto favorable a la supervivencia del factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) en los MN después de la axotomía neonatal [28]. Otras vías moleculares que evitan la muerte celular mediante la modulación de proteínas proapoptóticas son las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK) y AKT. En este sentido, la vía AKT ha sido descrita como un factor pro-supervivencia al bloquear la apoptosis [31]. AKT inhibe el inductor de apoptosis p53 al promover su degradación y, por lo tanto, bloquea sus capacidades proapoptóticas [32-34]. De lo contrario, las caspasas son capaces de inhibir la AKT mediante su escisión, lo que indica una modulación precisa de la supervivencia y muerte celular [118]. Por otro lado, la actividad de AKT fosforila los factores de transcripción de la proteína de caja de Forkhead O (FOXO). Están relacionados con la apoptosis [119] y su modificación se traduce en una mayor supervivencia celular [35]. La fosforilación de FOXO dependiente de AKT evita su entrada al núcleo, evitando la inducción de genes pro-apoptóticos como el mediador de muerte celular (BIM) que interactúa con Bcl-2- o Bcl-2 que interactúa con diecinueve kilodalton proteína 3 (Bnip3) [119–121]. Por otro lado, las modificaciones postransduccionales de FOXO afinan su red transcripcional dentro de la célula, moviéndola hacia la inducción de la autofagia en lugar de la apoptosis [54,121–123]. Por lo tanto, la modulación específica de la familia FOXO es una nueva vía para promover la supervivencia neuronal mediante la inhibición de la apoptosis [54,124].

Finalmente, la actividad neuronal también es un promotor de la antiapoptosis por la regulación positiva de los genes antiapoptóticos dependientes de NMDA [125,126]. Algunos de estos genes regulados al alza permiten que las mitocondrias se vuelvan más resistentes al estrés [126], lo que ayuda a la célula a sobrevivir a la agresión.

3.4. Reconexión por Anti-Anoikis

La interacción entre la célula y la matriz extracelular (MEC) es fundamental para su correcta integración funcional en el tejido. Cuando se evita esta diafonía, la célula muere a través de un PCD denominado anoikis, que comparte vías con la apoptosis. Curiosamente, la ruptura de los programas intrínsecos de anoikis confiere malignidad a las células tumorales, otorgándoles suficiente resiliencia celular para escapar y volver a adherirse a otros tejidos sin morir [127,128]. Los principales efectores de estas interacciones son las proteínas integrinas, que están formadas por la combinación de las subunidades y. Esta combinación determinará la especificidad del ligando y la señalización intracelular. Las señales de ECM se transmiten a las neuronas a través de las integrinas, siendo esenciales para la forma celular, la supervivencia, la motilidad, la proliferación, el desarrollo, la conectividad neuronal y la plasticidad sináptica [129]. Las integrinas también son importantes para la señalización intracelular de los factores de crecimiento [130], que son moduladores bien conocidos de la supervivencia neuronal al bloquear los mecanismos pro-muerte. La subunidad de integrina 1 es esencial para la interacción célula-ECM, y su bloqueo es suficiente para desencadenar anoikis [36] y apoptosis neuronal [131]. Además, la señalización intracelular de esta subunidad está relacionada con la supervivencia de las células ganglionares de la retina [132], y sus defectos están presentes en los trastornos neurodegenerativos [133].

No obstante, las células han desarrollado subrutinas anti-anoikis para contrarrestar la muerte, que es iniciada por tirosina quinasas, pequeñas GTPasas [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, protooncogén tirosina-proteína quinasa (Src) o ejes ERK , y por autofagia [135,136]. NF-kB modula los antianoikis mediante la activación de proteínas antiapoptóticas como Bcl-2 e IAP- 1 [135], mientras que el papel de PI3K/AKT en la supervivencia celular está ampliamente documentado y contribuye a la supervivencia de células diferenciadas [36,37]. El desprendimiento de ECM también induce autofagia, que es un mecanismo de autoprotección que conduce a la apoptosis de derivación [135]. Estas piezas de evidencia sugieren nuevamente una intrincada red entre mecanismos de autoprotección.

Anoikis también está presente en la muerte neuronal después de un TCE debido al aumento de la metaloproteinasa de matriz (MMP) que destruye las proteínas de la MEC [137]. La expresión y los niveles de MMP se modifican después del neurotrauma y tienen diferentes funciones en la degeneración axonal, la formación de cicatrices gliales y la remodelación sináptica. En cuanto a la supervivencia neuronal, la inhibición de MMP9 ejerce efectos protectores en la isquemia cerebral por la reducción de la degradación de laminina [38]. Las MMP también están implicadas en la neurodegeneración [138]. Estudios recientes describen que la inhibición de MMP9 tiene efectos protectores en la unidad motora de un modelo de ratones con ELA [39,40] y en modelos con EA [41]. Por lo tanto, los tratamientos para inhibir MMP específicas mantendrán indirectamente el programa anti-anoikis dentro de las neuronas facilitando su supervivencia.

3.5. Citoesqueleto y transportadores de motor

El citoesqueleto neuronal está compuesto por tres complejos estructurales diferentes: microtúbulos (MT), filamentos intermedios (IF) y microfilamentos de actina. Tienen diferentes funciones celulares: MT regula la dinámica de las neuritas y las dendritas [139], la actina está a cargo de la morfología celular [140] y la IF impulsa la estabilidad mecánica de la estructura del citoesqueleto [141]. Los defectos en los complejos estructurales se observan en enfermedades neurodegenerativas, en neuropatías periféricas, en disfunción sináptica y conducen a la pérdida de la columna vertebral madura [141-146].

La dinámica de los MT es un proceso altamente controlado, y su desequilibrio puede tener consecuencias devastadoras para la supervivencia de las neuronas o el rendimiento de los axones [142], mientras que su estabilización bloquea la muerte neuronal [147] y acelera el crecimiento axonal en el sistema nervioso central [148]. Más en detalle, las estructuras del citoesqueleto son las vías férreas, mientras que las proteínas motoras kinesina y dineína son los trenes que transfieren la carga por transporte anterógrado o retrógrado, respectivamente. Por lo tanto, los complejos motores también son esenciales para la supervivencia de las neuronas. La familia de las kinesinas está formada por los miembros kinesina-1 (históricamente denominados KIF5c) y kinesina-3 (KIF1A, KIF1B y KIF1B) [149]. KIF5c está enriquecido en MN [150], y su ablación genética está relacionada con enfermedades de MN y parálisis [149,151]. Recientemente se ha implicado en la patogenia de la ELA [152]. El deterioro de su interacción con los MT conduce a la degeneración axonal y la posterior muerte neuronal [153]. La interrupción de KIF5c conduce a trastornos de la dinámica mitocondrial, lo que resulta en la supervivencia o muerte neuronal dependiendo de los estímulos. Además, KIF5c afina la función mitocondrial, convirtiéndola en salud celular (ver más abajo, Sección 3.6.) [42], y su modulación puede promoverneuroproteccion. Los agregados de proteínas, como el amiloide, tienen un efecto perjudicial sobre la estabilidad de KIF5a, lo que conduce a un deterioro del movimiento mitocondrial y al buen funcionamiento [154].

Las proteínas retrógradas también ejercenneuroproteccion. Son las dineínas y son complejos multiproteicos formados por diferentes proteínas, siendo la p150glue (dynactin1/DCNT1) las subunidades más abundantes. Se ha utilizado una subunidad 1 de dinactina disfuncional (DCTN1) como modelo de ratones con ELA, y su mutación provoca un transporte axonal defectuoso que conduce a un fenotipo similar a la ELA en ratones [155,156]. Los ratones KO muestran una muerte por MN dependiente de la edad, que se acompaña de un bloqueo de la autofagia [157]. DCTN1 tiene un papel claro en el transporte de vacuolas autofágicas dentro del cuerpo neuronal, y su alteración provoca la acumulación de anfisomas en los axones distales, lo que conduce a un fenotipo similar a la EA [158]. La proteína lisosomal que interactúa con el adaptador de dineína Rab (RILP) juega un papel crucial en la biogénesis y el transporte del autofagosoma, y ​​su inhibición provoca la acumulación de procesos autofágicos [44]. En conjunto, se ha observado que la disfunción de la MT, junto con la localización aberrante de la kinesina y la dineína, conduce a la disfunción lisosomal, que provoca la acumulación de autofagosomas y la distrofia presináptica en la EA [159]. La sobreexpresión de DCTN1 en los osteoclastos previene la muerte apoptótica, lo que sugiere que las proteínas motoras también desempeñan un papel en la prevención de la muerte celular en otros tipos de células y tejidos [43].

En resumen, una reducción en el transporte axonal está presente en muchas enfermedades neurodegenerativas y después de una lesión del sistema nervioso. Ese defecto dará lugar a alteraciones en la estructura de MT y/o motores moleculares necesarios para el transporte axonal [5]. El transporte axonal adecuado es crítico para el funcionamiento normal de las neuronas, y las deficiencias en este proceso contribuyen a la muerte neuronal. Se ha demostrado que impulsar la maquinaria de transporte de la célula, ya sea estabilizando el citoesqueleto o mejorando los niveles/actividad de la proteína motora, es neuroprotector al restablecer un flujo de autofagia correcto dentro de la neurona [5].

3.6. Buen funcionamiento mitocondrial

La función de las neuronas depende del equilibrio de energía y calcio (Ca2 plus), por lo que el rendimiento de las mitocondrias es crucial para ellas. Las mitocondrias no son orgánulos estáticos. Cambian de forma, tamaño, número o localización dentro de la célula y tienen la capacidad de fusionarse o dividirse por fisión para adaptarse a la demanda celular. Producen energía a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y la fosforilación oxidativa (OXPHOS) a través de la cadena de transporte de electrones (ETC). La activación de OXPHOS conducirá a ROS, que tiene una amplia gama de funciones (diferenciación, autofagia, respuesta inmune) a niveles fisiológicos [160] y regeneración axonal [60]. No obstante, a niveles suprafisiológicos, las ROS son dañinas porque dañan los lípidos, el ADN y las proteínas. Estas alteraciones se han relacionado con enfermedades neurodegenerativas, SCI y TBI. Las mitocondrias también actúan como un regulador central de la supervivencia neuronal a través de su participación en vías que modulan la muerte neuronal.

Las mitocondrias son transportadas alrededor de la célula por el citoesqueleto, las proteínas motoras y los adaptadores apropiados. En las neuronas, son traficadas principalmente en MT por los adaptadores Miro y Milton/traficando proteínas de unión a cinesina 1 (TRAK) [161]. Estos movimientos de las mitocondrias dentro de las neuronas son esenciales para mantener un estado físico óptimo dentro de las sinapsis, produciendo energía, amortiguando Ca2 plus, etc. [162]. Las mitocondrias a menudo se localizan cerca del RE, formando membranas del RE asociadas a mitocondrias o membranas asociadas a mitocondrias (MAM). Estos microdominios de membrana son ataduras reversibles que co-regulan e influyen en una variedad de procesos celulares, es decir, síntesis/transporte de lípidos, Ca2 más dinámica/señalización, autofagia, forma y tamaño mitocondrial, apoptosis y metabolismo energético [163]. Los MAM se alteran en trastornos neurológicos como la EA, la EP y la ELA [164]. Las mitocondrias actúan como un centro de ATG, proporcionando membranas para la formación de autofagosomas y modulando el flujo autofágico [165]. Las mitocondrias también sufren UPR(mt), y dependiendo de la vía activada, se ha relacionado con una vida útil prolongada en gusanos y ratones [166], pero su sobreactivación provoca neurodegeneración [167].

La disfunción mitocondrial surge de un número inadecuado de mitocondrias, la incapacidad de proporcionarles los sustratos necesarios o una disfunción en su maquinaria de transporte de electrones y síntesis de ATP. Los altos niveles de ROS y las especies reactivas relacionadas (RNS) pueden neutralizarse mediante enzimas dismutasa y antioxidantes [168]. Se han observado alteraciones en estas enzimas y ciertos complejos respiratorios mitocondriales en enfermedades neurodegenerativas como la ELA y la EP [169]. Las perturbaciones en el número y la función mitocondrial deterioran gravemente la homeostasis celular y desencadenan la aparición de la enfermedad. Por lo tanto, las células buscan mantener un equilibrio dinámico entre los procesos opuestos de biogénesis y aclaramiento mitocondrial. La acumulación de mitocondrias disfuncionales y/o la pérdida de su biogénesis produce muerte celular. Las vías terapéuticas recientes para prevenir la neurodegeneración apuntan a impulsar la biogénesis mitocondrial mediante la modulación de NAD plus [170], las marcas epigenéticas [171] o la modulación del eje de la serotonina en el cerebro [172]. El aclaramiento mitocondrial disfuncional por mitofagia también produceneuroproteccion. La sobreexpresión de la quinasa 1 inducida por PTEN (PINK1), que es esencial para iniciar el proceso de mitofagia, aumenta la supervivencia neuronal en un modelo de mosca con EH [45]. Además, la suplementación con NAD más reduce la neurotoxicidad en un modelo PINK1-mutante de EP [173].

La función de las mitocondrias está entrecruzada con ROS y la respuesta antioxidante celular. De esa manera, el factor de transcripción Factor nuclear factor derivado de eritroide 2-factor relacionado 2 (Nrf2) regula la expresión de genes citoprotectores y desintoxicantes para combatir el estrés oxidativo y la neuroinflamación, con el objetivo de reducir el daño neural. Por lo tanto, puede ser una manipulación eficaz para retrasar la progresión de la enfermedad en enfermedades neurodegenerativas [174-176]. Bajo la estimulación de ROS, Nrf2 se disocia de la proteína asociada a ECH similar a Kelch (Keap1), regulando así la expresión de enzimas antioxidantes [177]. Se ha descrito que Keap1 media la ubiquitinación de p62 [178]. Cuando Keap1 está regulado a la baja, p62 se acumula en las células y causa citotoxicidad, mientras que su sobreexpresión promueve la degradación de p62 a través de la vía de la autofagia. Por otro lado, p62 activa Nrf2 a través de la vía de autofagia para formar la vía p62-Keap1-Nrf2-antioxidant responsive element (ARE) y contrarresta el daño oxidativo causado por ROS [179 ]. Además, Nrf2 forma bucles reguladores implicados en la regulación de la biogénesis mitocondrial. Nrf2 aumenta la expresión del coactivador gamma activado por el proliferador de peroxisomas 1-alfa (PGC-1) y el factor respiratorio nuclear (NRF1), que están directamente involucrados en la regulación de la transcripción del ADNmt. Por último, Nrf2 regula la expresión de PINK1, que desempeña un papel clave en la inducción de la mitofagia [180], lo que sugiere que la capacidad antioxidante de la célula también influye en el estado de las mitocondrias.

Las enfermedades neurodegenerativas están relacionadas tanto con la inhibición de la vía Nrf2 como con la disfunción de la autofagia, lo que conduce a la acumulación de ROS, orgánulos senescentes y proteínas mal plegadas [181,182]. Las enfermedades neurodegenerativas están relacionadas con muchos agregados de proteínas y ROS, lo que induce el eje de retroalimentación positiva p62-Keap1-Nrf2, que es un mecanismo protector en las neuronas [183,184]. La expresión de Nrf2 es baja en modelos animales con EA y cerebros de pacientes con EA [185]. La unión de Nrf2 al ARE ocurre pronto durante la progresión de la enfermedad, lo que se corresponde con un aumento en la producción de ROS [186]. Nrf2 neuroprotectores al disminuir la generación de ROS y la toxicidad inducida por ROS mediada por A [187,188]. En la EH existe una disfunción del complejo mitocondrial II, provocando un aumento de ROS [48]. En la fase inicial de la EH, el tratamiento con un agonista Nrf2 conduce a un aumento de genes citoprotectores vitales a través de Keap1-Nrf2-ARE en astrocitos y microglía [189]. La activación de la vía Keap1-Nrf2-ARE por pequeñas moléculas en los astrocitos acelera la resistencia de las neuronas a la toxicidad no excitotóxica del glutamato [46-48]. La función mitocondrial alterada, la biogénesis y la mitofagia son características patológicas importantes en la EP, y Nrf2 es un factor de transcripción importante que regula el control de calidad mitocondrial y la homeostasis [190]. En la EP, existe una activación del sistema Nrf2-ARE [191,192] y su activación farmacológica previene la progresión de la EP [49,50]. La activación de Nrf2 juega un papel protector contra las ROS y la muerte celular causada por la proteína mutante superóxido dismutasa 1 (SOD1). Además, la sobreexpresión de astrocitos Nrf2 aumenta la supervivencia de los SC MN y prolonga la vida útil en ratones transgénicos SOD1 [51,52]. Además, la diafonía entre p62 y la vía Keap1-Nrf2 en el contexto de la autofagia puede desempeñar un papel importante en la eliminación de ROS, prevenir el daño oxidativo y modular el estrés del RE durante la lesión por isquemia-reperfusión cerebral [53].

Por último, las mitocondrias impulsan la supervivencia neuronal, porque detectan los iniciadores de muerte internos y externos, desencadenando cascadas de señalización que convergen en las mitocondrias y luego vuelven a divergir en una o más vías de muerte celular que conducen a un tipo diferente de muerte celular (como la apoptosis intrínseca). ) [193].

planta de cistanche en AD

4. Apuntando a la Modulación Sistémica

4.1. Restricción calórica

La restricción calórica (RC) prolonga la vida útil en diferentes organismos y tiene efectos protectores en varios órganos. CR afecta a todo el organismo: desde el medio sistémico hasta las diferentes poblaciones subcelulares. En 2010, Kromer y sus colaboradores sugirieron que los beneficios de RC dependen de la autofagia dependiente de SIRT1- [194]. Por otro lado, se ha señalado que la CR es neuroprotectora en la enfermedad de EP por un eje Ghrelin-AMPK, siendo la AMPK un inductor clave de la autofagia [195]. Dada la evidente imposibilidad de mantener una RC a largo plazo, se planteó el interés terapéutico por descubrir nuevos "miméticos" de la RC (CRM), que imitan los efectos fisiológicos de la RC en el organismo [196]. Tanto CR como CR-miméticos han demostrado su eficacia en modelos de ratas con AD al mejorar la función cognitiva a través de la inducción de autofagia [197], por lo que son vías terapéuticas novedosas para tratar la neurodegeneración.

4.2. Ejercicio

El ejercicio físico está ganando interés debido a su capacidad para reducir condiciones fisiopatológicas como el dolor neuropático o mejorar los resultados funcionales en modelos de accidente cerebrovascular [198]. También ralentiza la progresión de la EP mediante la inhibición de la reacción inflamatoria y la mejora del equilibrio antioxidante [199]. Está descrito que el ejercicio actúa aumentando los niveles endógenos de factores neurotróficos [200,201]. Además, modula la secreción de hormonas musculares, promoviendo efectos protectores en el cerebro, neurogénesis y mejorando el envejecimiento cerebral [202]. De hecho, se ha descrito recientemente que la misma hormona, la irisina, tiene un papel en la formación de hueso [203], lo que indica que el ejercicio afecta a todo el cuerpo.

5. Encontrar neuroprotectores efectivos: qué hay y hacia dónde vamos

Las características comunes de las enfermedades neurodegenerativas son una activación incorrecta de la UPR, la acumulación de procesos autofágicos, una falla en el buen funcionamiento mitocondrial, entre otros. En conjunto, abrumarán a las neuronas, provocando su desaparición. Un neuroprotector eficaz debe corregir estos mecanismos potenciando la resistencia de la célula frente al envejecimiento/las agresiones. Necesitamos modificar completamente la red molecular dentro de la célula, empujándola hacia una restauración completa de funciones. Fármacos aprobados como Riluzole para la ELA [204], o ensayos clínicos en curso, como Rapamicina para la ELA [204], Espermidina y DH para la EA [205,206], solo se dirigen a uno de estos procesos degenerativos, y la neurona se ve abrumada por los otros. Aunque pueden producir efectos benéficos, proponemos encontrar un enfoque genético o farmacológico para respaldar diferentes vías moleculares (terapia de objetivos múltiples) en lugar de un solo objetivo.

La sobreexpresión específica de ciertas proteínas como SIRT1, BIP y/o ATG5 facilita la supervivencia neuronal después de una lesión nerviosa yneuroproteccionen enfermedades neurodegenerativas. Principalmente ajustan las redes UPR o de autofagia. La activación de SIRT1 mediante el uso de ratones transgénicos o vectores virales demostró protección en diferentes enfermedades neurodegenerativas como la ELA, la EA y la EH [207-209] y también después de una lesión nerviosa [55]. La actividad desacetilasa de SIRT1 respalda diferentes mecanismos endógenos de protección: autofagia, modula la UPR al atenuar PERK y aumenta la escisión de ATF6 [23,210], tiene efectos antiapoptóticos y modula la actividad de AKT para inhibir anoikis [211,212]. Por lo tanto, la modulación precisa de la misma puede mejorar la resiliencia celular. De nuestro estudio reciente, concluimos que la modulación de la actividad desacetilasa de SIRT1 es un nodo esencial para que la red molecular logre la resiliencia celular [54,55]. Por último, la sobreexpresión de BIP protege contra agregados e induce autofagia y mitofagia [99], por lo que su modulación también es un enfoque eficaz para agrupar diferentes vías neuroprotectoras.

6. Observaciones finales

Impulsar los mecanismos endógenos deneuroproteccionabre emocionantes vías terapéuticas para tratar enfermedades neurodegenerativas o mantener la homeostasis tisular después de un neurotrauma. Aunque este es un campo inexplorado en la actualidad, puede promover resultados biomédicos más efectivos que bloquear un sello fisiopatológico concreto. Por lo tanto, respaldarlos con terapias genéticas, farmacológicas o de modulación sistémica puede retrasar la progresión de la patología y mejorar la recuperación funcional. La estrategia terapéutica óptima debe implicar una modulación concreta de los mecanismos endógenos de protección para remodelar la red completa y lograr la protección.

Contribuciones de los autores: DR-G. y SM-M.-A. escribió el manuscrito y CC hizo una revisión crítica. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Financiamiento: Esta investigación no recibió financiamiento externo.

Declaración de disponibilidad de datos: No se crearon ni analizaron nuevos datos en este estudio. El intercambio de datos no se aplica a este artículo.

Conflictos de interés: Los autores declaran no tener conflictos de interés.